胰腺癌的免疫治療研究進(jìn)展

吳行，王小明

(1皖南醫(yī)學(xué)院，安徽蕪湖241000；2皖南醫(yī)學(xué)院弋磯山醫(yī)院)

胰腺癌的免疫治療研究進(jìn)展

吳行1，王小明2

(1皖南醫(yī)學(xué)院，安徽蕪湖241000；2皖南醫(yī)學(xué)院弋磯山醫(yī)院)

近年來胰腺癌的發(fā)病率呈明顯上升趨勢。胰腺癌的治療主要以手術(shù)為主，術(shù)后輔以化療，但總體療效有限，患者術(shù)后生存率不高。免疫治療是通過激活人體自身免疫系統(tǒng)來對(duì)抗腫瘤的一種治療手段。目前已出現(xiàn)多種免疫治療策略，包括非特異性免疫治療、腫瘤疫苗、過繼性免疫細(xì)胞療法以及單克隆抗體治療，已成為繼手術(shù)和化療之后又一重要的抗腫瘤手段，在胰腺癌的治療中越來越受到關(guān)注。

胰腺癌；免疫治療；免疫機(jī)制

胰腺癌惡性程度較高，近年來其發(fā)病率呈逐年上升趨勢，病死率居所有惡性腫瘤的第7位[1]。據(jù)WHO公布的統(tǒng)計(jì)資料，2008年全世界新發(fā)胰腺癌患者278 684例，占全部新發(fā)惡性腫瘤的2.2%，居第13位[2]。目前，外科手術(shù)切除仍是胰腺癌治療的主要手段之一，也是胰腺癌患者獲得長期生存的惟一希望；化療及放療亦是胰腺癌有效的輔助治療手段。免疫治療是近年來興起的一種新治療手段，可激活人體自身免疫系統(tǒng)，其治療策略包括非特異性免疫治療、腫瘤疫苗、過繼性免疫細(xì)胞療法以及單克隆抗體治療，已成為繼手術(shù)和化療之后又一重要的抗腫瘤手段，在胰腺癌的治療中越來越受到關(guān)注。本文結(jié)合文獻(xiàn)就胰腺癌的免疫治療進(jìn)展綜述如下。

1 胰腺癌的治療現(xiàn)狀

胰腺癌的治療方法主要包括外科根治性手術(shù)、放療、化療等，外科根治性手術(shù)仍是目前最主要的治療措施。胰腺癌早期缺乏典型的臨床癥狀，待明確診斷時(shí)已屬晚期，多出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，失去根治性手術(shù)機(jī)會(huì)，僅20%的胰腺癌患者確診后有手術(shù)機(jī)會(huì)，但術(shù)后5年生存率為10%～25%[3]，且復(fù)發(fā)率較高。對(duì)于部分患者某些化療方案有效，是晚期胰腺癌的主要治療手段。晚期胰腺癌患者多采用以吉西他濱或氟尿嘧啶類藥物為主的化療方案，但患者預(yù)后不容樂觀。近年來，在CT及MRI精確定位下進(jìn)行放療已成為胰腺癌治療的主要手段之一。但放療屬于姑息性治療，且有關(guān)放射劑量和技術(shù)尚需進(jìn)一步研究。雖然近年來胰腺癌的診斷和治療技術(shù)已有了較大進(jìn)步，但患者5年生存率并未顯著提高。因此，迫切需要尋找新的治療方法或技術(shù)，改善患者預(yù)后。

2 胰腺癌的免疫治療

腫瘤免疫治療大約始于19世紀(jì)90年代[4]，主要是通過激發(fā)和增強(qiáng)腫瘤患者的免疫能力，達(dá)到殺滅腫瘤細(xì)胞進(jìn)而控制腫瘤進(jìn)展的目的。目前樹突狀細(xì)胞(DC)免疫治療已用于治療乳腺癌、肺癌、 胃癌等。近年研究發(fā)現(xiàn)，免疫治療亦可用于胰腺癌的治療，已有多種胰腺癌的抗體和疫苗被批準(zhǔn)用于臨床試驗(yàn)，如CD40抗體[5]。胰腺癌的免疫治療包括被動(dòng)免疫治療和主動(dòng)免疫治療。

2.1 被動(dòng)免疫治療 被動(dòng)免疫治療是指體外制備具有抗腫瘤作用的抗體或效應(yīng)細(xì)胞，體內(nèi)注射治療。目前用于被動(dòng)免疫治療的主要有靶向黏蛋白1(MUC-1)、血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)、抗人表皮生長因子受體2(抗HER2)、抗胰島素樣生長因子1受體(Anti-IGF-1R)、抗受體酪氨酸激酶(Anti-c-Met)等。

2.1.1 MUC-1 MUC-1是胰腺、乳腺、肺以及消化道腺體分泌的、細(xì)胞表面的一種糖基化蛋白，在90%的胰腺癌組織中過表達(dá)[6]；具有促進(jìn)胰腺癌上皮向間質(zhì)轉(zhuǎn)化的作用。在腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移過程中，MUC-1是抑制細(xì)胞間及細(xì)胞與基質(zhì)間相互作用的信號(hào)傳感器。在小鼠模型中，應(yīng)用90釔標(biāo)記的PAM4識(shí)別MUC-1聯(lián)合吉西他濱，可增強(qiáng)吉西他濱對(duì)腫瘤細(xì)胞增殖的抑制作用，并延長小鼠生存期[7]。目前，正在對(duì)Ⅲ期或Ⅳ期胰腺癌患者進(jìn)行第一階段的臨床試驗(yàn)。隨著對(duì)MUC-1與胰腺癌相關(guān)機(jī)制的進(jìn)一步研究，MUC-1用于治療胰腺癌將有更廣闊的應(yīng)用前景。

2.1.2 VEGF 研究發(fā)現(xiàn)，VEGF在胰腺癌組織中過表達(dá)；在控制腫瘤生長和轉(zhuǎn)移中具有重要作用。抗VEGF的單克隆抗體治療，包括西妥昔單抗(一種嵌合IgG 1型的抗體)和帕尼單抗(人源化IgG 2型的抗體)。貝伐珠單抗是一種重組人抗VEGF單克隆抗體，Ⅲ期臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，貝伐珠單抗聯(lián)合吉西他濱并未提高中晚期胰腺癌患者的生存率[8]；而聯(lián)合兩種化療藥物(吉西他濱、卡培他濱)和兩種生物療法(厄洛替尼、貝伐珠單抗)治療胰腺癌和胰腺癌轉(zhuǎn)移患者生存期分別為12.6、7.6個(gè)月，表明其在胰腺癌轉(zhuǎn)移患者中的療效亦較好[9]。貝伐珠單抗可抑制腫瘤細(xì)胞的生長；吉西他濱和卡培他濱聯(lián)合可增強(qiáng)貝伐珠單抗抑制表皮生長因子酪氨酸激酶區(qū)域的三磷酸腺苷，導(dǎo)致補(bǔ)體介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用和細(xì)胞分裂的停止，繼而達(dá)到抑制腫瘤的生長。故VEGF抑制劑與其他抗癌藥物聯(lián)合應(yīng)用可增強(qiáng)對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷作用。

2.1.3 抗HER2 在胰腺癌組織標(biāo)本中，抗HER2的表達(dá)量相對(duì)較低[10]。胰腺癌細(xì)胞裸鼠移植瘤注射表皮生長因子受體(EGFR)和抗HER2比單獨(dú)注射單克隆抗體療效更好，表明抗HER2與EGFR結(jié)合可產(chǎn)生協(xié)同作用，但這種作用可能與EGFR密度無關(guān)[11]。其作用機(jī)制是基于降低Akt的磷酸化或?qū)GFR和HER2異源二聚體的干擾[12]。維生素E亞型(如酚類化合物)亦具有相似作用，可抑制胰腺癌細(xì)胞的增殖及凋亡[13]。雖然抗HER2在胰腺癌組織中低表達(dá)，但其與EGFR結(jié)合可產(chǎn)生協(xié)同作用，這為胰腺癌治療提供了一個(gè)方向。

2.1.4 Anti-IGF-1R 在動(dòng)物模型中，Anti-IGF-1R可延緩胰腺異種移植瘤的生長，并可增強(qiáng)吉西他濱的治療效果。一項(xiàng)隨機(jī)Ⅱ期臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，初始治療的轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者應(yīng)用Anti-IGF-1R單克隆抗體抑制劑聯(lián)合吉西他濱能明顯延長患者的生存期[14]。Anti-IGF-1R單克隆抗體可抑制IGF-1R結(jié)合其兩個(gè)配體(IGF-1、IGF-2)，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路的激活障礙，包括Ras/MAP激酶和PI3K/Akt信號(hào)途徑的活化。但Ⅲ期臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，Anti-IGF-1R單克隆抗體聯(lián)合吉西他濱并不能提高患者的生存率[15]，其原因目前尚不清楚。有研究發(fā)現(xiàn)，Anti-IGF-1R單克隆抗體聯(lián)合EGFR治療胰腺癌效果較好[16]，其作用機(jī)制尚不清楚，需進(jìn)一步研究。但在增加cixutumumab的厄洛替尼與吉西他濱中并未增加胰腺癌轉(zhuǎn)移患者的生存率[17]，其原因可能是胰腺癌細(xì)胞下游K-ras基因突變率高，這種突變導(dǎo)致增加的K-ras基因產(chǎn)物無應(yīng)答，繼而阻斷上游EGFR和IGF-1R的信號(hào)。

2.1.5 Anti-c-Met 在胰腺癌組織中c-Met及其配體過表達(dá)。c-Met在腫瘤細(xì)胞增殖和腫瘤侵襲、轉(zhuǎn)移過程中扮演重要角色，是抗腫瘤治療的重要靶點(diǎn)。克唑替尼是Anti-c-Met的一種，可抑制腫瘤進(jìn)展和轉(zhuǎn)移，聯(lián)合吉西他濱可刺激腫瘤細(xì)胞凋亡[18]。Cabozantinib(c-Met的小分子抑制劑)亦是Anti-c-Met的一種，與Anti-IGF-1R聯(lián)合應(yīng)用可能是未來胰腺癌免疫治療的方向[19]。其作用機(jī)制可能與局部黏著斑激酶(FAK)有關(guān)，其在胰腺癌組織中過表達(dá)，并與腫瘤細(xì)胞增殖和凋亡有關(guān)，而Anti-c-Met或Anti-IGF-1R通過破壞FAK與cMet和IGF-1R相互作用，降低Akt磷酸化，改變其信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，繼而阻斷腫瘤生長。作為一種新的治療方法，其作用機(jī)制和臨床療效有待于進(jìn)一步探索。

2.2 主動(dòng)免疫治療 主動(dòng)免疫治療是通過接種疫苗使腫瘤相關(guān)抗原激發(fā)腫瘤特異性免疫?？乖梢允悄[瘤細(xì)胞，也可以是樹突狀抗原提呈細(xì)胞。理想的腫瘤疫苗抗原表達(dá)必須局限于腫瘤或僅微表達(dá)其他組織。目前可用于主動(dòng)免疫治療的主要有GVAX瘤苗、異體腫瘤疫苗(如algenpantucel-L)、K-ras疫苗、樹突狀細(xì)胞疫苗(如DCS)、CRS-207等。

2.2.1 GVAX瘤苗 GVAX瘤苗是一種全細(xì)胞改良疫苗，由兩個(gè)放射性胰腺癌細(xì)胞株(Panc 6.03、Panc 10.05)工程表達(dá)粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子(GM-CSF)組成，通過誘導(dǎo)DC分化在刺激免疫系統(tǒng)反應(yīng)中起關(guān)鍵作用。在一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，胰腺癌切除術(shù)后以GVAX瘤苗和5-FU為基礎(chǔ)的輔助療法治療，患者中位無病生存期為17.3個(gè)月、中位生存期為24.8個(gè)月[20]。表明GVAX瘤苗和5-FU為基礎(chǔ)的胰腺癌輔助治療可延長疾病進(jìn)展時(shí)間和總體生存期。其相關(guān)機(jī)制為GVAX瘤苗體內(nèi)局部注射后可分泌GM-CSF，吸引大量多核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和DC等浸潤，DC等抗原遞呈細(xì)胞可吞噬腫瘤細(xì)胞。GVAX瘤苗在胰腺腫瘤患者中具有一定的抗腫瘤活性，而且不良反應(yīng)小，患者完全可耐受。此外，PD-L1在未經(jīng)處理的胰腺癌小鼠中低表達(dá)，經(jīng)GVAX瘤苗處理后的小鼠PD-L1表達(dá)上調(diào)；GVAX瘤苗聯(lián)合PD-L1抗體較PD-L1抗體或GVAX瘤苗單一療法能明顯提高胰腺癌小鼠的生存率[21]；其機(jī)制可能與PD-L1可選擇性地增加CD8+T細(xì)胞，繼而提高GVAX瘤苗的抗腫瘤活性有關(guān)。

2.2.2 algenpantucel-L algenpantucel-L是一種全細(xì)胞疫苗，由照射的人胰腺癌細(xì)胞株(hapa-1和hapa-2)通過基因工程改造，以表達(dá)鼠α(1，3)半乳糖基轉(zhuǎn)移酶(αGT)，導(dǎo)致在腫瘤細(xì)胞中出現(xiàn)超急性排斥反應(yīng)和抗體依賴性細(xì)胞毒性。一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，胰腺癌患者術(shù)后接受吉西他濱、5-FU和algenpantucel-L為基礎(chǔ)的輔助治療，1年生存率為86%，中位無病生存期為14.1個(gè)月[22]。表明algenpantucel-L輔助治療可提高胰腺癌患者的術(shù)后生存期。其相關(guān)機(jī)制是抗半乳糖抗體結(jié)合到αGT的表位上，從而激活補(bǔ)體介導(dǎo)的裂解和抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性，最終誘導(dǎo)人體超急性移植排斥反應(yīng)來破壞αGT表達(dá)的細(xì)胞；注射algenpantucel-L引起超急性排斥反應(yīng)發(fā)生，從而增強(qiáng)腫瘤相關(guān)抗原提呈細(xì)胞來激活CD4+和CD8+細(xì)胞[23]。

2.2.3 K-ras疫苗 K-ras基因在胰腺癌中突變頻率很高，這種突變可引起特異性免疫應(yīng)答。有研究發(fā)現(xiàn)，胰腺癌術(shù)后接受K-ras疫苗治療后85%的患者有效，中位生存期為28個(gè)月、5年生存率為29%；而15% K-ras疫苗治療無效患者中位生存期為27.5個(gè)月、5年生存率為22%[24]；K-ras疫苗主要引起輔助性T細(xì)胞反應(yīng)而達(dá)到治療效果。

2.2.4 DCS DC是最有效的抗原提呈細(xì)胞，可通過T、B細(xì)胞的刺激引起高抗原反應(yīng)。DC能攝取和加工抗原，高水平表達(dá)主要組織相容性復(fù)合體(MHC)分子、共刺激分子、黏附分子，具有極強(qiáng)的抗原提呈能力，可有效激發(fā)初始T細(xì)胞應(yīng)答。啟動(dòng)MHC-I類限制性CD8+細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞(CTL)反應(yīng)和MHC-Ⅱ類限制性CD4+Th1反應(yīng)。有研究發(fā)現(xiàn)，接受DCS疫苗治療的胰腺癌患者中位生存期為16.5個(gè)月，表明DCS疫苗治療可延長患者生存期；其機(jī)制可能為DC分泌某些生長因子使T細(xì)胞生長，誘導(dǎo)T細(xì)胞活化，DC與T細(xì)胞結(jié)合后分泌大量IL-12，產(chǎn)生CD4+Th1型免疫應(yīng)答，使腫瘤病灶得以清除。有研究還發(fā)現(xiàn)，接種DCS疫苗出現(xiàn)紅斑反應(yīng)者預(yù)后更好，其原因有待進(jìn)一步研究[25]。DCS疫苗和MUC-1組合對(duì)部分胰腺癌術(shù)后患者有一定療效，但對(duì)已經(jīng)轉(zhuǎn)移或失去手術(shù)機(jī)會(huì)的患者無明顯效果[26]。

2.2.5 CRS-207 CRS-207是一種李斯特菌疫苗，通過基因修飾可表達(dá)間皮素，可誘導(dǎo)固有免疫和適應(yīng)性免疫。間皮素是是一種分子量為40 kDa的細(xì)胞表面糖蛋白，是早期胰腺癌的生物標(biāo)識(shí)；Arqani等[27]研究發(fā)現(xiàn)，間皮素在胰腺癌組織中高表達(dá)，而癌旁正常胰腺組織中未見表達(dá)，表明間皮素可能參與胰腺癌的發(fā)生、發(fā)展。CRS-207通過一種替代性免疫策略應(yīng)用于胰腺癌臨床治療，最近一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，難治性轉(zhuǎn)移胰腺癌患者先用GVAX瘤苗序貫CRS-207治療較GVAX瘤苗單獨(dú)治療中位生存期明顯延長(分別為6.1、3.9個(gè)月)[28]。此外，CRS-207輔助治療胰腺癌不僅可延長患者的生存期，而且其毒性較小，故其臨床應(yīng)用前景較好。因間皮素特異性CD8+T細(xì)胞的誘導(dǎo)與較長的生存期相關(guān)[29]，而前者治療可更好地誘導(dǎo)間皮素特異性CD8+T細(xì)胞表達(dá)。這種新的免疫治療策略為其他相關(guān)的疫苗應(yīng)用提供了一種途徑。

免疫治療是當(dāng)前胰腺癌基礎(chǔ)與臨床研究的新方向，對(duì)提高患者預(yù)后、改善生活質(zhì)量及防治腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移具有重要意義。近年來關(guān)于胰腺癌免疫治療的研究取得了一些進(jìn)展，并且許多方法都已轉(zhuǎn)入應(yīng)用基礎(chǔ)研究或Ⅰ、Ⅱ期臨床試驗(yàn)，有些方法甚至進(jìn)入或完成了Ⅲ期臨床試驗(yàn)。隨著研究深入和更多臨床試驗(yàn)進(jìn)行，免疫治療將成為胰腺癌治療的重要組成部分。

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