肥胖對男性生殖細(xì)胞功能的影響及其機(jī)制研究進(jìn)展

文海燕，方今女，王舒然

(1延邊大學(xué)醫(yī)學(xué)院，吉林延吉 133000；2吉林醫(yī)藥學(xué)院公共衛(wèi)生學(xué)院)

肥胖對男性生殖細(xì)胞功能的影響及其機(jī)制研究進(jìn)展

文海燕1,2，方今女1，王舒然2

(1延邊大學(xué)醫(yī)學(xué)院，吉林延吉133000；2吉林醫(yī)藥學(xué)院公共衛(wèi)生學(xué)院)

肥胖可導(dǎo)致男性生殖功能下降，表現(xiàn)為精子數(shù)量和精液質(zhì)量下降、附睪中精子運(yùn)動(dòng)功能下降。其發(fā)生機(jī)制包括肥胖影響性激素分泌、促進(jìn)生精細(xì)胞凋亡、促進(jìn)氧化應(yīng)激和導(dǎo)致生殖細(xì)胞表觀遺傳學(xué)改變。

肥胖；男性；生殖細(xì)胞；生精細(xì)胞；性激素；細(xì)胞凋亡；氧化應(yīng)激；表觀遺傳學(xué)

世界衛(wèi)生組織發(fā)現(xiàn)，2014年全世界超重的成年人已超過19億，在這些人群中約有6億為肥胖患者。肥胖已經(jīng)成為了一個(gè)世界性公共健康問題。由肥胖引發(fā)的疾病包括冠心病、高血壓、糖尿病等。最近研究發(fā)現(xiàn)肥胖也可導(dǎo)致男性生殖功能下降，其發(fā)生機(jī)制包括肥胖影響性激素分泌、促進(jìn)生精細(xì)胞凋亡、促進(jìn)氧化應(yīng)激和導(dǎo)致生殖細(xì)胞表觀遺傳學(xué)改變?，F(xiàn)綜述如下。

1 肥胖對男性生殖功能的影響

睪丸被鞘膜臟層包覆，實(shí)質(zhì)由睪丸小葉和間質(zhì)構(gòu)成。一個(gè)睪丸大約200～300個(gè)睪丸小葉，每個(gè)小葉有1～4條曲細(xì)精管。曲細(xì)精管是精子發(fā)生的場所，內(nèi)含生精細(xì)胞和支持細(xì)胞；睪丸間質(zhì)由結(jié)締組織包繞曲細(xì)精管管腔構(gòu)成，含間質(zhì)細(xì)胞，具有分泌雄激素功能。間質(zhì)細(xì)胞、生精細(xì)胞和支持細(xì)胞相互協(xié)同維持精子生成和雄激素正常分泌[1]。睪丸細(xì)胞分化和發(fā)育從原始生殖細(xì)胞開始，經(jīng)過精原細(xì)胞，初級精母細(xì)胞(包括細(xì)線期、偶線期、粗線期、雙線期、終變期)，次級精母細(xì)胞，精子細(xì)胞(包括長形精子細(xì)胞和圓形精子細(xì)胞)，最后分化為精子。 在睪丸細(xì)胞生長發(fā)育的過程中無論哪個(gè)環(huán)節(jié)出現(xiàn)異常都會影響生殖功能。肥胖可以對精子數(shù)量和精液質(zhì)量、附睪中精子運(yùn)動(dòng)功能產(chǎn)生影響，其中前者研究較多。

1.1 肥胖對精子數(shù)量和精液質(zhì)量的影響 Sermondade等[2]的研究顯示，肥胖組男性少精子或無精子癥與正常體重組男性相比呈較高水平，差異顯著。同時(shí)，腰圍與射精量、精子總數(shù)呈負(fù)相關(guān)[3]，腰圍和臀圍還與活動(dòng)精子總數(shù)呈負(fù)相關(guān)[4]。

精液分析中，評估精液質(zhì)量的重要參數(shù)為精子活力、形態(tài)、密度等。研究顯示，形態(tài)異常精子(如大頭精子、頭不對稱精子、短尾多尾或斷尾精子等)在運(yùn)動(dòng)的過程中出現(xiàn)失衡、活動(dòng)力減弱，不能成功到達(dá)輸卵管與卵子結(jié)合，導(dǎo)致受精率降低[5]。對10 665名男性的調(diào)查發(fā)現(xiàn)，體質(zhì)量指數(shù)(BMI)影響精液濃度和精子活力[6]，降低精液質(zhì)量。隨著BMI增加，少精、精子形態(tài)異常的發(fā)病率上升[7]。肥胖影響精液質(zhì)量，導(dǎo)致男性生殖功能障礙[8]。

1.2 肥胖對附睪精子運(yùn)動(dòng)功能的影響 附睪是精子儲存的場所，多種因素作用于精子，促使精子成熟。Martini等[9]研究發(fā)現(xiàn)，BMI不僅與精液的果糖水平呈正相關(guān)，還對男性附睪功能有影響，BMI與附睪液中的α-葡萄糖苷酶(NAG)呈負(fù)相關(guān)，NAG是附睪中精子成熟的調(diào)制器，影響精子運(yùn)動(dòng)的過程，表現(xiàn)為精液中總活動(dòng)精子數(shù)或快速運(yùn)動(dòng)(A)級別的改變。

2 肥胖對男性生殖功能影響的機(jī)制

2.1 肥胖影響性激素分泌 下丘腦-垂體-性腺(HPT)軸具有調(diào)節(jié)雄性激素生物活性的功能。HPT軸包括下丘腦分泌促性腺激素釋放激素(GnRH)、促性腺激素抑制激素(GnIH)、垂體分泌卵泡刺激激素(FSH)、黃體生成素(LH)以及睪丸分泌的睪酮、雌二醇(E2)；這些激素相輔相成構(gòu)成負(fù)反饋調(diào)節(jié)軸系。維持HPT軸的生理平衡是精子發(fā)生的必備條件。由下丘腦神經(jīng)元釋放的GnRH可刺激腦垂體分泌促性腺激素、LH、FSH，分別調(diào)節(jié)睪丸類固醇的生成和精子的發(fā)生[10]。肥胖發(fā)生時(shí)，GnRH脈沖分泌改變，長期影響男性生殖功能。LH是由垂體前葉嗜堿性細(xì)胞分泌而來的激素，可刺激睪丸間質(zhì)細(xì)胞的發(fā)育并且促進(jìn)其分泌睪酮。GnRH轉(zhuǎn)基因鼠的LH低于陽性對照組，且LH的缺陷導(dǎo)致Sertoil細(xì)胞數(shù)目下降，影響睪丸大小和各類生殖細(xì)胞的數(shù)量。在哺乳動(dòng)物和人體內(nèi)，Sertoil細(xì)胞是惟一具有FSH受體的體細(xì)胞，F(xiàn)SH通過Sertoli細(xì)胞調(diào)節(jié)精子的發(fā)生，因此FSH是預(yù)測睪丸生精功能的可靠標(biāo)志。在肥胖男性體內(nèi)，F(xiàn)SH和LH與體質(zhì)量指數(shù)呈負(fù)相關(guān)[11]，睪丸生精功能受到這兩種激素的共同影響。

睪丸間質(zhì)細(xì)胞分泌的睪酮擴(kuò)散到曲細(xì)精管后促進(jìn)精子發(fā)生。睪酮濃度與精子數(shù)量和濃度相關(guān)密切。脂肪增多降低睪酮分泌，影響精子數(shù)量和濃度。一項(xiàng)前瞻性的研究發(fā)現(xiàn)，肥胖可降低游離血清睪酮、睪酮水平[12]。

瘦素由脂肪細(xì)胞分泌而來，調(diào)節(jié)生殖功能和維持機(jī)體能量平衡。研究發(fā)現(xiàn)，高脂飼料喂養(yǎng)的雄性肥胖大鼠，瘦素水平升高，睪酮、LH水平降低[13]。睪丸間質(zhì)細(xì)胞的17羥基孕酮可合成睪酮，瘦素抑制該過程直接影響睪酮分泌。此外，在下丘腦弓狀核(ARC)中，盡管瘦素不能直接影響GnRH神經(jīng)元活動(dòng)，但是，瘦素受體(LRB)受到高水平的瘦素長期作用后發(fā)生瘦素抵抗，加強(qiáng)GnRH神經(jīng)元活性的降低，導(dǎo)致LH和FSH的釋放減少最終導(dǎo)致性腺功能下降[14]。

2.2 肥胖促進(jìn)生精細(xì)胞凋亡 研究表示，F(xiàn)SH通過睪丸支持細(xì)胞上惟一的FSH受體對生精細(xì)胞進(jìn)行凋亡的調(diào)控。斑點(diǎn)雜交試驗(yàn)證實(shí)，粗線期精母細(xì)胞會因?yàn)镕SH的缺失而發(fā)生凋亡[15]。向體外共培養(yǎng)的支持細(xì)胞和粗線期精母細(xì)胞中加入睪酮或FSH，凋亡的生精細(xì)胞數(shù)量明顯減少[16]；睪酮水平隨LH下降而下降，且凋亡的生精細(xì)胞數(shù)量隨之增加[17]；粗線期及細(xì)線期精母細(xì)胞的凋亡數(shù)量隨著睪酮水平降低而增加[18]。還有研究表明，在肥胖男性E2水平增加，這可降低FSH和 LH的分泌，導(dǎo)致睪丸功能下降，睪酮和循環(huán)睪酮水平下降[19]。因此，肥胖引起FSH、睪酮、LH水平的降低可能會促進(jìn)生精細(xì)胞凋亡。但具體機(jī)制尚不清楚，有待今后的探究。

2.3 肥胖誘導(dǎo)氧化應(yīng)激 成熟的雄性哺乳動(dòng)物每個(gè)精子尾部中段大約有70～80個(gè)線粒體[20]。精子的有節(jié)律運(yùn)動(dòng)依賴于尾部鞭毛的擺動(dòng)，三磷酸腺苷( ATP)為該運(yùn)動(dòng)供應(yīng)能量。線粒體內(nèi)膜的基質(zhì)側(cè)質(zhì)子被泵至內(nèi)膜外形成跨膜差。線粒體呼吸鏈的電子傳遞需要載體，細(xì)胞色素C(Cyt C)發(fā)揮重要的載體作用。電子的傳遞從還原底物開始，如還原型輔酶Ⅰ(NADH)和琥珀酸鹽分別將NADH脫氫酶(復(fù)合物Ⅰ)或琥珀酸脫氫酶(復(fù)合物 Ⅱ)轉(zhuǎn)運(yùn)到Cyt C、Cyt C還原酶(復(fù)合物Ⅲ)、Cyt C氧化酶(復(fù)合物Ⅳ)、泛醌，將電子傳遞至氧，與氧化磷酸化偶聯(lián)產(chǎn)生ATP?；钚匝醮?ROS)在機(jī)體內(nèi)產(chǎn)生過量或分解速度降低促使所有抗氧化防御措施超過機(jī)體的承受能力稱為氧化應(yīng)激。高脂飲食引發(fā)的肥胖機(jī)體內(nèi)，ROS大量產(chǎn)生發(fā)生氧化應(yīng)激[21]。氧化應(yīng)激可促進(jìn)肥胖及其相關(guān)疾病的發(fā)生發(fā)展[22]。

線粒體是氧化應(yīng)激首要靶目標(biāo)。在男性機(jī)體中，線粒體是生精細(xì)胞成熟、分化為精子活動(dòng)過程中主要的能量工廠，同時(shí)也為射精后的精子順利進(jìn)入產(chǎn)道與卵子結(jié)合提供能量。因此，當(dāng)肥胖男性體內(nèi)發(fā)生氧化應(yīng)激時(shí)，精子中的線粒體會遭受巨大的損害。同時(shí)精子對氧化應(yīng)激有易感性，并且缺乏自我修復(fù)損害的能力[23]。高脂飲食誘導(dǎo)肥胖小鼠體內(nèi)發(fā)生氧化應(yīng)激，抗氧化劑超氧化物歧化酶(SOD)活性由于ROS過量產(chǎn)生而下降，出現(xiàn)超氧陰離子(O2-)和過氧化氫(H2O2)積累[24]，H2O2和O2-誘發(fā)精子線粒體膜受損，影響線粒體功能[25]。線粒體受到氧化損傷后，各種與呼吸作用相關(guān)的酶受到影響，呼吸鏈的電子傳遞發(fā)生障礙，最終影響ATP的合成[26,27]，氧化應(yīng)激使精子內(nèi)迅速喪失ATP，精子軸絲受損，誘導(dǎo)精子形態(tài)缺陷，精子活力下降[28,29]。此外，大量的ROS攻擊精子核中的DNA，破壞其完整性，導(dǎo)致核苷酸修飾、DNA鏈斷裂和染色質(zhì)交聯(lián)[30]，降低受精后胚胎質(zhì)量[31]。

氧化應(yīng)激產(chǎn)物除了O2-、 OH-、H2O2、亞硝酸鹽外，還有一氧化氮(NO)等其他過氧化物[32]。NO具有廣泛的生物學(xué)活性，比活性氧更活潑，具有第二信使和神經(jīng)遞質(zhì)的作用。NO對男性生殖系統(tǒng)的調(diào)節(jié)功能被人們廣泛關(guān)注，如睪丸的血供和激素分泌的調(diào)節(jié)、介導(dǎo)陰莖勃起功能、參與精子的發(fā)生和獲能等。但是，在高濃度的NO環(huán)境中，精子以及睪丸生精功能受損，引起精子質(zhì)量下降、少精甚至死精，導(dǎo)致男性不育[33]。NO還對細(xì)胞凋亡產(chǎn)生雙重影響，NO濃度處于一定水平時(shí)，對精子的產(chǎn)生具有一定的促進(jìn)作用；相反，NO濃度很高時(shí)，端粒酶活性受抑制，生精細(xì)胞凋亡增多，降低精子數(shù)量和質(zhì)量，最終使男性生殖功能發(fā)生障礙[34]。

2.4 肥胖引起生殖細(xì)胞表觀遺傳改變 肥胖可能通過DNA甲基化、組蛋白修飾、單鏈非編碼RNA三種機(jī)制影響男性生殖細(xì)胞的表觀遺傳。DNA甲基化與轉(zhuǎn)錄抑制相關(guān)，啟動(dòng)子區(qū)域5′-胞嘧啶鳥嘌呤-3′(CpG)的甲基化增強(qiáng)促進(jìn)基因轉(zhuǎn)錄抑制。研究發(fā)現(xiàn)，肥胖者體內(nèi)生殖細(xì)胞多呈現(xiàn)甲基化和乙?；臓顟B(tài)[35,36]，抑制轉(zhuǎn)錄影響后代表型[37]。組蛋白可被甲基化、乙?；?、磷酸化和泛素化修飾，其中最常見的是甲基化、乙?；＝M蛋白賴氨酸去甲基酶在肥胖的發(fā)生中發(fā)揮作用[38]。Palmer等[39]研究發(fā)現(xiàn)，高脂飲食喂養(yǎng)雄性小鼠的精子組蛋白乙?；c精子DNA損傷呈正相關(guān)。肥胖者機(jī)體內(nèi)組蛋白乙?；鹁尤旧|(zhì)緊束狀態(tài)下降[40]，導(dǎo)致不育。單鏈非編碼RNA分為許多亞群，如微小RNAs(miRNA)、小分子RNA(piRNA)、長鏈非編碼RNAs(lncRNA)。Barbosa等[41]研究發(fā)現(xiàn)，高脂飲食誘導(dǎo)了原代大鼠及其第一子代大鼠精子中miRNA let-7c的表達(dá)，以及第一子代大鼠脂肪組織中miRNA let-7c預(yù)測靶基因的表達(dá)。另有研究發(fā)現(xiàn)，肥胖男性精子piRNA的表達(dá)水平發(fā)生改變[42]，在精原細(xì)胞減數(shù)分裂I期piRNA含量豐富，而在精子成熟的前期出現(xiàn)一定程度的消失[43]。piRNA基因突變會引起反轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)座子的過度表達(dá)，導(dǎo)致生殖細(xì)胞DNA損傷[44]。

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10.3969/j.issn.1002-266X.2017.35.036

723.14

A

1002-266X(2017)35-0109-04

2017-03-25)

國家自然科學(xué)基金項(xiàng)目(81472964)；吉林省自然科基金項(xiàng)目(201501012065C)。

方今女(E-mail:jnfang@ybu.edu.cn)