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    水溶氟苯尼考的研究

    2017-04-04 09:34:20劉紅亮河南省安陽市內(nèi)黃縣畜牧局
    獸醫(yī)導(dǎo)刊 2017年19期
    關(guān)鍵詞:單酯氟苯尼琥珀酸

    劉紅亮/河南省安陽市內(nèi)黃縣畜牧局

    水溶氟苯尼考的研究

    劉紅亮/河南省安陽市內(nèi)黃縣畜牧局

    氟甲砜霉素(Florfenicol)又名氟苯尼考,是新一代氯霉素類動物專用廣譜抗生素,具有抗菌譜廣、吸收快、體內(nèi)分布廣、半衰期長,能維持較長時間上的有效血藥濃度等特點。對敏感菌所致的動物疾病療效顯著,是治療傷寒桿菌、副傷寒桿菌、沙門桿菌引起的各種感染的首選藥,該藥目前已在20多個國家上市。

    我國于1999年批準上市,主要用于敏感細菌所致的豬、雞及魚的細菌性疾病的防治。市場銷售的主要氟苯尼考制劑有注射劑、可溶性粉劑、溶液劑和預(yù)混劑等4種劑型。不同制劑的應(yīng)用目的各異,療效也有一定差異。氟苯尼考預(yù)混劑、可溶性粉劑和注射劑對雞大腸桿菌病的有效率分別為70%、90%和93.3%,氟苯尼考飲水劑和注射劑可有效控制重癥大腸桿菌病,預(yù)混劑可作為預(yù)防用藥或早期輕度感染的治療??梢姡侥峥嫉乃苄詴绊懫渖锢枚???蒲腥藛T從溶劑入手,研制很多氟苯尼考注射劑及口服溶劑。這雖在一定程度上改善了其水溶性,但在使用中仍存在一些問題。如溶解過程中若有水存在, 氟苯尼考將會析出, 溶液變混濁;低溫下溶解速度較慢或已配好的溶液有氟苯尼考沉淀;用有機溶劑助溶的氟苯尼考溶液對肌肉、胃腸道有刺激性;使用時因析出造成飲水器阻塞等這些問題,都會限制氟苯尼考的應(yīng)用和推廣。目前常用有機溶劑配制注射液或溶液,常引起局部刺激及毒性反應(yīng);有機溶劑的添加還提高制劑成本,給養(yǎng)殖戶增加了經(jīng)濟負擔(dān)。

    鑒于上述原因,開發(fā)性能優(yōu)良的水溶性氟苯尼考一直是獸藥領(lǐng)域研究的熱點。下面就目前國內(nèi)外水溶性氟苯尼考制備方法進行綜述。

    一、物理方法

    1.包合法。包合法系指一種藥物分子被包藏于另一分子的空穴結(jié)構(gòu)內(nèi)形成包合物,提高藥物的溶解性和穩(wěn)定性。魏小藏等采用飽和溶液法制備了氟苯尼考-β-環(huán)糊精包合物,使氟苯尼考在水中的溶解度由 1.41 mg/ml增加到 9.32 mg/ml,氟苯尼考在水中的溶解度大幅提高。鄧利斌等將其制備成氟苯尼考-2-羥丙基-β-環(huán)糊精包合物,使氟苯尼考的溶解度增加了35.6倍(由1.3 mg/ml增加到 46.3 mg/ml)。

    2.分散法。分散法是將難溶性藥物高度分散在另一種固體載體中的新技術(shù),可以提高難容藥物的溶出速率和溶解度。洪濤等采用固體分散技術(shù)溶劑法以PVPK為載體成功制備氟苯尼考固體分散體,使氟苯尼考溶解度提高13.0倍,并且溶出速率明顯提高。王篤學(xué)以聚乙二醇6 000為載體,采用熔融法制得固體分散體,此固體分散體在20 min時的藥物累積溶出率達76.80%,說明聚乙二醇6 000對氟苯尼考有明顯的助溶作用。劉洋等采用無溶劑熔融法,以聚乙二醇6 000為載體制備氟苯尼考固體分散體,固體分散體的溶出速率高于氟苯尼考原粉和物理混合物,固體分散體的溶解度達到3.441 mg/ml。

    3.微粉化。劉永瓊等選擇低聚糖類輔料利用噴霧干燥法制備氟苯尼考可溶性粉。噴霧干燥得到的可溶性粉的溶出速率和溶出百分率明顯高于物理混合物,其溶出率為99.05%,是氟苯尼考原料(溶出率2.35%)的42.15倍,使氟苯尼考的水溶性大大提高。

    王安國等將PVPK30、SDS、氟苯尼考混合均勻,粉碎,過150目篩,然后再加入無水葡萄糖,混合均勻,配制成水溶性復(fù)方氟苯尼考微粉。經(jīng)微粉后的氟苯尼考其粒度更加細微、均勻,因此表面積增加,孔隙率增大,吸附性和溶解性增強,藥物能較好地分散、溶解于胃液中,增大與胃黏膜的接觸面積,從而更易被胃腸道吸收,大大提高了生物利用度。

    二、化學(xué)方法

    對氟苯尼考結(jié)構(gòu)進行修飾和改造,制成了氟苯尼考的前藥,可極大改善了其水溶性。

    1.氟苯尼考磷酸酯。先靈-葆雅公司開發(fā)的氟苯尼考磷酸酯,其鈉鹽溶解度高達700 mg/ml,且藥代性能優(yōu)良,生物利用度高,可方便地制成水性注射劑。但該產(chǎn)品合成反應(yīng)條件苛刻,所需試劑昂貴且不易得,不適合工業(yè)化生產(chǎn)。

    2.氟苯尼考琥珀酸酯。秦光成報道了氟苯尼考琥珀酸單酯及其制備方法,氟苯尼考琥珀酸單酯可由氟苯尼考與琥珀酸酐進行酯化反應(yīng)得到;氟苯尼考琥珀酸單酯藥學(xué)上可接受的鹽如鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽和鎂鹽等,以及與堿性氨基酸形成的鹽包括賴氨酸鹽和精氨酸鹽,水溶性大于500 mg/ml。這類水溶性衍生物在體內(nèi)水解后迅速釋放出氟苯尼考,可作為氟苯尼考的高水溶性前藥。劉哲林等通過酯化反應(yīng)合成了琥珀氟苯尼考,即氟苯尼考丁二酸單酯為氟苯尼考的前藥,它在動物體內(nèi)可以代謝為氟苯尼考,其鈉鹽的水溶性100 mg/ml。

    3.氟苯尼考與硝酸復(fù)合物。

    彭游等用氟苯尼考13 g,加入適當濃度的稀硝酸15 ml,加熱到40℃~50℃攪拌溶解后,靜置約12 h。加入適量丙二醇攪拌約2 h,過濾,濾餅用適量乙醇清洗,烘干得白色水溶性氟苯尼考13.6 g,溶解度為1.7 g??捎米魉槃┑脑希杀敬蠓冉档?,水溶性更好。

    四、結(jié)語

    通過對國內(nèi)外關(guān)于水溶性氟苯尼考的制備方法進行綜述。可見,采用分散法得到的水溶性氟苯尼考的溶解度有一定的提高,但溶出速度不能滿足制備可溶性粉的要求,僅能一定程度上改善氟苯尼考的生物利用度。用包合法得到的水溶性氟苯尼考溶解度可滿足可溶性粉制劑的要求,但羥丙基-β-環(huán)糊精價格昂貴,很難應(yīng)用于獸藥制劑。相比之下,經(jīng)化學(xué)修飾法得到的氟苯尼考磷酸酯溶解性能最佳,能滿足各種水溶性劑型的需求,但制備成本較高;氟苯尼考丁二酸酯和氟苯尼考硝酸復(fù)合物的生產(chǎn)工藝加以改進,必將具有廣闊的應(yīng)用前景。相信化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾法必將成為水溶性氟苯尼考的主要研究方向。

    (略)

    中,必須強調(diào)綜合防治的重要性。根據(jù)患病動物的種屬、年齡、病理狀況,在治療過程中應(yīng)加強動物的飼養(yǎng)管理,通過改善動物舍內(nèi)溫度、濕度和衛(wèi)生條件,并糾正機體酸堿平衡失調(diào),輔以全價營養(yǎng),補充能量,提高機體抗病能力,促進動物疾病的康復(fù)。因此,只有認真做好綜合防疫措施,才能提高機體的抗病能力,充分發(fā)揮藥效,減輕疾病的癥狀,從而更有效地控制疾病的發(fā)生。

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