甘麥大棗湯抗抑郁研究

譚 賽 黃世敬

(中國中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院中藥研發(fā)中心,北京,100053)

甘麥大棗湯抗抑郁研究

譚 賽 黃世敬

(中國中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院中藥研發(fā)中心,北京,100053)

文章旨在從藥理學(xué)、臨床應(yīng)用及作用機(jī)制總結(jié)甘麥大棗湯抗抑郁研究進(jìn)展情況。通過對近十幾年來相關(guān)文獻(xiàn)的檢索研究發(fā)現(xiàn),甘麥大棗湯具有補(bǔ)益心脾,寧心安神的作用,能有效改善抑郁狀態(tài)。其作用機(jī)制主要包括提高腦內(nèi)單胺類遞質(zhì)水平、調(diào)節(jié)下丘腦—垂體—腎上腺軸(Hypothalamus-Pituitary-Adrenal,HPA)、增加腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(Brain Derived Neurotrophic Factor,BDNF)及其mRNA的表達(dá)、改善細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)等。甘麥大棗湯治療抑郁癥療效顯著,但目前基礎(chǔ)研究相對較少,其抗抑郁機(jī)制有待進(jìn)一步深入探索。

甘麥大棗湯;抑郁;藥理;臨床應(yīng)用;作用機(jī)制

甘麥大棗湯出自《金匱要略·婦人雜病脈證治》,由甘草三兩,小麥一升,大棗十枚配制而成,具有補(bǔ)益心脾,寧心安神之功,主治由情志不舒或思慮過度,肝郁化火,耗傷陰液,心神失養(yǎng)所致的臟躁?，F(xiàn)代中醫(yī)將本方廣泛用于抑郁癥的治療。據(jù)統(tǒng)計(jì)[1],以甘麥大棗湯加減治療抑郁癥占所有抑郁癥用方的14.84%,并取得了一定的療效。抑郁癥是以顯著而持久的情緒低落為主要特征的情感精神障礙性疾病。中醫(yī)中并無此病名,但郁證、失眠、臟躁癥狀與其相似,故全部歸于本病范疇。隨著社會發(fā)展、生活節(jié)奏加快,諸多社會環(huán)境及心理因素的增加使抑郁癥發(fā)病率逐年攀升。由于其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜,如何真正有效且不良反應(yīng)少地解除抑郁癥患者的痛苦仍是當(dāng)今醫(yī)學(xué)界面臨的一大難題。我們主要從甘麥大棗湯治療抑郁癥的藥理學(xué)、臨床應(yīng)用及其抗抑郁機(jī)制做一綜述,為進(jìn)一步深入研究其抗抑郁機(jī)制奠定理論基礎(chǔ)。

1 藥理學(xué)研究

趙志宇等[2]通過對甘麥大棗湯進(jìn)行拆方分析和對比試驗(yàn),發(fā)現(xiàn)其抗抑郁活性成分為一種具有較強(qiáng)的抗氧化作用黃酮類化合物——甘草苷。甘草苷可以改善抑郁模型快感缺乏的癥狀和絕望行為,其抗抑郁機(jī)制可能與調(diào)節(jié)腦內(nèi)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)及其受體,改善下丘腦-垂體-腎上腺(HPA)軸功能、抗自由基、抑制脂質(zhì)過氧化、抗炎、減少丙二醛的生成等有關(guān)[3]。印度、日本學(xué)者[4-5]在對甘草及相關(guān)提取物的抗抑郁作用及可能的機(jī)制研究中也得出了類似結(jié)果,發(fā)現(xiàn)甘草成分中通過抑制中樞單胺氧化酶(MAO)的作用與其抗抑郁作用密切相關(guān)。甘草中的另一活性成分——光甘草定(Glabridin)的抗抑郁機(jī)制可能與通過抑制5-HT再攝取轉(zhuǎn)運(yùn)體蛋白(SERT),或抑制靶位突觸后膜5-HT1A受體有關(guān)[6]。另有研究發(fā)現(xiàn),甘草中的甘草總黃酮(Licorice Flavonoids,LF)提取部位改善大鼠慢性應(yīng)激引起的抑郁行為,其抗抑郁機(jī)制可能與海馬神經(jīng)再生保護(hù)作用[7]、神經(jīng)元突觸可塑性的調(diào)制[8]及對海馬腦區(qū)神經(jīng)細(xì)胞凋亡調(diào)控相關(guān)蛋白表達(dá)[9]有關(guān)。LF對急性絕望小鼠模型抗抑郁樣作用機(jī)制可能與其直接增強(qiáng)腦內(nèi)5-HT能神經(jīng)功能有關(guān)[10]。環(huán)磷酸腺苷(cyclic Adenosine Monophos-phate,cAMP)是大棗中重要的活性成分[11],成熟大棗中cAMP含量是一般動植物的數(shù)千倍至數(shù)萬倍[12],大棗提取物中抗抑郁的可能作用機(jī)制是存在具有磷酸二酯酶抑制作用的物質(zhì),能夠抑制磷酸二酯酶的活性,增加血清和海馬組織內(nèi)cAMP的含量[13]。

抑郁癥除表現(xiàn)有情緒低落、心煩悲觀外,睡眠障礙及驚恐也是抑郁癥臨床癥狀,現(xiàn)代藥理研究表明,復(fù)方甘麥大棗湯能延長硫噴妥鈉、戊巴比妥鈉誘導(dǎo)小鼠的睡眠時間,縮短氯丙嗪對小鼠的入睡時間,并增加其睡眠時間,同時還可以延長士的寧誘發(fā)的小鼠驚悸潛伏期,對小鼠具有鎮(zhèn)靜催眠及抗驚作用。此外,研究發(fā)現(xiàn),甘麥大棗湯能增加小鼠子宮重量,說明復(fù)方甘麥大棗湯可能具有雌激素樣作用[14-15]。但也有實(shí)驗(yàn)研究報(bào)道[16],甘麥大棗湯對幼鼠子宮無增重作用,也不能促進(jìn)去卵巢幼鼠的陰道角化細(xì)胞的生長。在長期毒性試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn),甘麥大棗湯對小鼠LD50和大鼠的毒性反應(yīng)極小,長期服用安全性高[17]。

2 臨床研究

實(shí)踐證明,甘麥大棗湯辨證運(yùn)用治療抑郁癥確有療效,且較抗抑郁劑安全性高[18-19]?！端貑枴づK氣法時論》:“肝苦急,急食甘以緩之”,《靈樞·五味篇》:“心病者,宜食麥”,宜甘潤平補(bǔ)之品調(diào)肝養(yǎng)心。甘麥大棗湯主治病機(jī)為臟陰不足,心肝失養(yǎng)。全方配伍,甘潤平補(bǔ),養(yǎng)心緩肝,和中安神。心主血,肝藏血,脾生血,心肝脾之血充,五臟之陰盛,則臟躁愈。多與補(bǔ)虛藥,安神藥及理氣藥等配伍治療抑郁癥。與補(bǔ)血藥配伍,陰血充沛,心肝得養(yǎng),則神魂自安;與補(bǔ)氣藥合用,脾氣健旺,陰血有源,心肝得養(yǎng),亦心神安寧。在配伍補(bǔ)益氣血之品治本的同時配伍安神、理氣等藥物治其標(biāo)。如氣虛加黨參、黃芪等;血虛加當(dāng)歸、熟地黃等;陰虛加百合知母湯、百合地黃湯、阿膠雞子黃湯等;失眠合酸棗仁、柏子仁、龍骨、牡蠣等;肝郁合柴胡、白芍、郁金、合歡皮等;痰濕合陳皮、半夏、茯苓等。

臨床用甘麥大棗湯隨證加減治療更年期抑郁、中風(fēng)后抑郁、產(chǎn)后抑郁等均取得了明顯的療效。馮振宇等研究加味甘麥大冬湯與黛立新治療更年期婦女楊宇星抑郁癥的臨床療效,結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩者均能顯著改善抑郁癥狀,且療效相當(dāng),在改善抑郁癥患者睡眠障礙方面加味甘麥大棗湯優(yōu)于黛力新[20]。另有研究發(fā)現(xiàn),應(yīng)用柴胡疏肝散合甘麥大棗湯加減治療產(chǎn)后抑郁患者80例,對照組用鹽酸氟西汀治療,結(jié)果治療后無論臨床總有效率或者HAMD評分等相對于對照組患者均有明顯優(yōu)越性,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)[21]。周喜燕[22]等進(jìn)行甘麥大棗湯治療中風(fēng)后抑郁癥臨床觀察,發(fā)現(xiàn)甘麥大棗湯能促進(jìn)中風(fēng)后神經(jīng)功能的康復(fù),具有較好的抗抑郁作用,且不良反應(yīng)少;抑郁癥患者多伴有食欲減退、納差、便溏或便秘等胃腸功能紊亂的癥狀。臨床經(jīng)驗(yàn)提示,患有胃腸疾病的人易出現(xiàn)情緒波動,而情志本身又可導(dǎo)致胃腸疾病發(fā)生和加重,兩者相互影響,互相致病。明代張介賓云:“情志之傷,雖五臟各有所屬,然求其所由,則無不從心而發(fā)”。思慮過度或情志不舒,則勞傷心脾,陰血虧耗,心神失養(yǎng),或肝氣橫逆,上犯于心。由此可見,養(yǎng)心在情志所致脾胃疾病中至關(guān)重要。胡建華教授在甘麥大棗湯為底方的基礎(chǔ)上加疏肝行氣、和中止痛、化痰消食之制香附、炒枳殼、紫蘇梗,全方藥性平和、輕靈流通,共湊心肝同治,脾胃共調(diào)之功效[23]。龔雨萍教授運(yùn)用本方合石菖蒲、遠(yuǎn)志、丹參以解郁化痰,活血養(yǎng)血,治療伴有情志方面問題的脾胃病,驗(yàn)之臨床,療效頗佳[24]。

3 抗抑郁機(jī)制

抑郁癥發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜,有關(guān)抑郁癥的發(fā)病機(jī)制至今仍不十分清楚,單胺遞質(zhì)假說目前已被得到證實(shí)和公認(rèn),其中去甲腎上腺素(Noradrenalin Elisa,NE)、5-HT與抑郁癥的發(fā)生關(guān)系最為密切。此外,還與下丘腦—垂體—腎上腺軸(Hypothalamus-Pituitary-Adrenal,HPA軸)、神經(jīng)營養(yǎng)因子(Brain-Derived Neurotrophic Factor,BDNF)等有關(guān)。

3.1 提高腦內(nèi)單胺類遞質(zhì)水平 單胺類遞質(zhì)如NE、5-HT缺乏是抑郁癥發(fā)病的生化病理基礎(chǔ)。由甘草、小麥、大棗3味藥共同組成的甘麥大棗湯至少可以通過以下3條途徑增加腦內(nèi)NE、5-HT濃度:1)增加單胺類物質(zhì)合成,通過供給單胺類前體物質(zhì),提高腦內(nèi)單胺水平;2)減少單胺類遞質(zhì)的降解:方中的甘草可以通過抑制MAO的活性,而使腦內(nèi)NE和5-HT降解減少,濃度增高;3)高碳水化合物、低蛋白質(zhì)成分有助于腦內(nèi)酪氨酸、色氨酸水平的提高以及NE、5-HT合成的增加。

采用敞箱實(shí)驗(yàn)和糖水消耗試驗(yàn)觀察大鼠行為學(xué)變化并檢測腦內(nèi)NE和5-HT含量變化,結(jié)果發(fā)現(xiàn)甘麥大棗湯具有改善慢性不可預(yù)見性溫和刺激(Chronic Unpredictable Mild Stress,CUMS)抑郁癥模型大鼠行為學(xué)的特征,明顯提高CUMS抑郁癥模型大鼠腦內(nèi)NE和5-HT的含量,提示甘麥大棗湯可能通過提高抑郁癥大鼠腦內(nèi)NE和5-HT的含量或活性,從而起到抗抑郁作用。王智等[25]用加味甘麥大棗湯干預(yù)慢性束縛應(yīng)激模型大鼠,發(fā)現(xiàn)模型大鼠在曠場迷宮中的各行為學(xué)參數(shù)明顯改變,杏仁核部位5-HT、5-HIAA的含量顯著升高(P<0.05),并有增加杏仁核部位5-HT能神經(jīng)系統(tǒng)興奮性的趨勢。說明甘麥大棗湯抗抑郁機(jī)制可能與調(diào)節(jié)腦內(nèi)單胺類遞質(zhì)水平有關(guān),其具體調(diào)節(jié)方式有待進(jìn)一步研究。

3.2 調(diào)節(jié)下丘腦—垂體—腎上腺軸(HPA軸) 研究發(fā)現(xiàn)海馬損傷是多數(shù)抑郁癥患者的共同表現(xiàn)。海馬通過糖皮質(zhì)激素受體(Glucocorticoid Receptor,GR)抑制應(yīng)激過程中亢進(jìn)的HPA軸,達(dá)到抗抑郁作用。長期慢性應(yīng)激持續(xù)激活HPA軸,導(dǎo)致腎上腺糖皮質(zhì)激素(Glucocorticoids,GC)水平升高,過量GC則易造成富含GR的海馬損傷,從而降低海馬對HPA軸的抑制作用,進(jìn)一步加重HPA軸的亢進(jìn)。張晟[26]等采用孤養(yǎng)加慢性不可預(yù)見性溫和刺激制成抑郁癥模型,采用放免法檢測促腎上腺皮質(zhì)激素(Adrenocorticotrophic Hormone,ACTH)、GR等指標(biāo),發(fā)現(xiàn)與模型大鼠比較,西藥組與中藥組大鼠ACTH含量有下降趨勢,海馬GR表達(dá)增高,提示加味甘麥大棗湯可能通過對海馬保護(hù),抑制HPA軸過度亢進(jìn),從而糾正模型大鼠行為學(xué)異常,起到抗抑郁作用。

3.3 增加腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)及其mRNA的表達(dá) 腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子屬于神經(jīng)營養(yǎng)因子家族,對神經(jīng)元的存活、生長、分化、突觸形成、突觸連接以及維持神經(jīng)元正常的生理功能起著關(guān)鍵作用。研究發(fā)現(xiàn),抑郁患者血清BDNF水平明顯降低,經(jīng)抗抑郁治療后,血清BDNF明顯升高,同時執(zhí)行功能和抑郁癥狀均有所改善[27]。在抑郁癥患者或抑郁模型大鼠大腦組織內(nèi)也有相關(guān)發(fā)現(xiàn)[28-29]。接受長期束縛應(yīng)激和注射皮質(zhì)酮的大鼠海馬內(nèi)BDNF及其mRNA的表達(dá)水平下降,并出現(xiàn)海馬萎縮,且敲除齒狀回BDNF基因會導(dǎo)致抑郁樣行為的發(fā)生。張晟[26]等研究發(fā)現(xiàn)服用甘麥大棗湯大鼠的海馬功能得到改善,且BDNF mRNA表達(dá)水平提高,說明其抗抑郁機(jī)制可能與BDNFmRNA表達(dá)水平增高有關(guān)。嚴(yán)余明[30]、張學(xué)禮[31]等采用慢性不可預(yù)見性溫和應(yīng)激制備抑郁癥動物模型,并檢測大鼠海馬區(qū)BDNF表達(dá)水平,結(jié)果發(fā)現(xiàn)慢性應(yīng)激可引起B(yǎng)DNF表達(dá)減少,加味甘麥大棗湯組能增加應(yīng)激后的BDNF的表達(dá),說明加味甘麥大棗湯抗抑郁機(jī)制可能與增加BDNF表達(dá)有關(guān)。

3.4 其他 隨著對細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的深入研究,抑郁癥的病理生理研究也逐漸轉(zhuǎn)向細(xì)胞內(nèi)第二信使系統(tǒng)。其中,與抑郁癥相關(guān)的單胺類遞質(zhì)受體通過不同亞型的G蛋白介導(dǎo),激活或抑制細(xì)胞內(nèi)不同的信息轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑,進(jìn)而改變功能蛋白的活性及基因表達(dá)的模式。張學(xué)禮[32]等在甘麥大棗湯加味方對抑郁癥模型大鼠海馬信號轉(zhuǎn)導(dǎo)環(huán)磷酸腺苷—蛋白激酶A(cyclic Adenosine Monophosphate-Protein Kinase A,cAMP-PKA)途徑的影響的研究中發(fā)現(xiàn),cAMP含量顯著下降,PKA mRNA表達(dá)顯著下降(P<0.01)且呈量效關(guān)系,說明甘麥大棗湯加味方下調(diào)抑郁癥大鼠海馬信號轉(zhuǎn)導(dǎo)cAMP—PKA途徑可能是該方發(fā)揮抗抑郁作用的環(huán)節(jié)之一。進(jìn)一步探究發(fā)現(xiàn)[34],加味甘麥大棗湯可能是通過上調(diào)海馬單胺類遞質(zhì)含量,提高神經(jīng)肽類受體亞型的表達(dá)水平,改善細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑功能,增加BDNF表達(dá)水平起到抗抑郁作用,進(jìn)而糾正抑郁癥模型大鼠的行為學(xué)異常。

4 總結(jié)

甘麥大棗湯及加味甘麥大棗湯辨證用于臨床抑郁癥治療療效顯著。方中的甘草、大棗中均提取出抗抑郁的活性成分,其中以甘草總黃酮研究最為深入。甘麥大棗湯抗抑郁作用機(jī)制主要包括以下幾個方面:1)提高腦內(nèi)單胺類遞質(zhì)水平,增加腦內(nèi)NE、5-HT濃度;2)提高海馬GG表達(dá)水平,抑制下丘腦—垂體—腎上腺軸(HPA軸)亢奮;3)增加腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)及其mRNA的表達(dá),保護(hù)神經(jīng)元;4)改善細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo),調(diào)節(jié)神經(jīng)肽類功能紊亂等。目前,對甘麥大棗湯的抗抑郁研究主要集中在臨床療效的觀察,且多與其他復(fù)方合用,如百合地黃湯[33]、酸棗仁湯[34]、歸脾湯[35]、逍遙散[36]、四逆散[37]等,或與西藥合用。

中藥復(fù)方通過多靶點(diǎn)、多環(huán)節(jié)產(chǎn)生協(xié)同效用,既彌補(bǔ)了有效成分含量低的欠缺,又降低了不良反應(yīng)。因此,中藥復(fù)方的抗抑郁作用研究越來越廣泛。甘麥大棗湯僅有3味藥組成,成分相對單一,有助于探尋其抗抑郁機(jī)制,為將來進(jìn)一步研發(fā)抗抑郁新藥奠定基礎(chǔ)。

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[35]韋韓榮.歸脾湯合甘麥大棗湯治療心脾兩虛型抑郁證56例[J].實(shí)用中醫(yī)內(nèi)科雜志,2013,27(6):50-51.

[36]張強(qiáng),方艷琳,張凡鮮.逍遙散合甘麥大棗湯治療失眠癥50例觀察[J].實(shí)用中醫(yī)藥雜志,2015,31(11):1003-1004.

[37]李紅亮.四逆散合甘麥大棗湯治療中風(fēng)后抑郁40例臨床觀察[J].內(nèi)蒙古中醫(yī)藥,2013,32(24):39-40.

(2015-11-10收稿 責(zé)任編輯：王明)

Anti-depressant Research on Ganmai Dazao Decoction

Tan Sai,Huang Shijing

(TraditionalChineseDrugR&DCenter,Guang′anmenHospital,AcademyofChineseMedicalSciences,Beijing100053,China)

This paper aims to summarize progress in anti-depressant study of Ganmai Dazao Decoction in terms of pharmacology,clinical application and mechanism.By exploring literature in last decade,the author concluded that Ganmai Dazao Decoction could improve clinical symptoms due to depression by nourishing heart and spleen and tranquilizing mind.The possible mechanisms included several aspects,namely raising the level of single amine neurotransmitter in the brain,adjusting the hypothalamus-pituitary-adrenal (HPA) axis,increasing the expression of brain derived neurotrophic factor (BDNF) and its mRNA,improving the cell signal transduction,etc.The curative effect of Ganmai Dazao Decoction was significantly effective,but the current basic research is relatively few,and its antidepressant mechanism needs to be further explored.

Ganmai Dazao Decoction; Depression; Pharmacology；Clinical application; Mechanism

國家自然科學(xué)基金項(xiàng)目(編號:81072801);中央級公益性科研院所基本科研業(yè)務(wù)費(fèi)專項(xiàng)資金資助項(xiàng)目(編號:ZZ0708076);北京市中醫(yī)藥科技發(fā)展基金項(xiàng)目(編號:JJ2011-84)

譚賽(1988.03—),女,碩士,研究方向:中醫(yī)內(nèi)科學(xué)中醫(yī)腦病,E-mail:zytansai@163.com

黃世敬(1964.10—),男,博士,研究員,廣安門醫(yī)院中藥研發(fā)中心主任,研究方向:中醫(yī)腦病臨床與基礎(chǔ),E-mail:gamhsj@126.com

R277.7

A

10.3969/j.issn.1673-7202.2017.03.057