他達那非治療肺動脈高壓的研究概況

湖南食品藥品職業(yè)學(xué)院（410208）潘偉男 鄧水秀 呂毅

1 他達那非概況

他達那非（他達拉非，Tadalafil）分子式為C22H19N3O4，分子量為389.4，自2003年起廣泛用于治療男性勃起功能障礙，商品名為Cialis（希愛力）。2008年美國禮來公司將本品用于PAH治療的商業(yè)拓展權(quán)出售給聯(lián)合治療公司。2009年6月FDA批準他達那非在美國用于治療PAH患者，商品名Adcirca。

他達那非是一種具有肺血管選擇性的強大、長效、可逆的PDE-5抑制劑，可以顯著增加NO水平并擴張肺血管[1]。本品口服吸收迅速，健康成年人每次服用10mg和20mg均是安全、耐受的，無嚴重的負性事件，空腹使用最好，服用前切勿飲酒、飲濃茶，忌食辛辣。他達那非與時間和劑量似乎成線性關(guān)系，其血漿濃度基本上與劑量成正比，平均起效時間是16～30min，服用后2～8h血漿濃度達峰值，半衰期長達17.5h，用于PAH治療時一天只需口服1次[2]。本品主要經(jīng)肝藥酶CYP3A4途徑代謝為無活性形式。表觀分布容積為中度（63L），血漿蛋白結(jié)合率約94%。

2 他達那非治療治療PAH藥理試驗

PHIRST-1是Galie等完成的第一個大規(guī)模研究他達那非的臨床試驗，是一項為期16周的多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照研究，包括特發(fā)性、家族性、減肥藥相關(guān)性、結(jié)締組織病相關(guān)性、HIV感染和先天性心臟病（包括房間隔缺失、靜息動脈血氧飽和度＞88%或室間隔缺損/動脈導(dǎo)管未閉手術(shù)修補術(shù)后至少1年）相關(guān)性PAH的患者，入選年齡在12歲以上。該試驗中405例未服用靶向治療或服用波生坦基礎(chǔ)治療（約占53%）的PAH患者隨機接受口服他達那非（每日2.5mg、10mg、20mg或40mg）或安慰劑治療16周。結(jié)果表明，他達那非每天1次口服40mg可提高6min步行距離，延遲臨床惡化時間，降低臨床惡化發(fā)生率，改善患者的運動能力和生活質(zhì)量，但WHO心功能分級并無顯著改善。然而在未治療組，服用他達那非40mg每天1次，37.8%心功能改善，10.8%心功能惡化；在服用波生坦基礎(chǔ)治療組，心功能改變無統(tǒng)計學(xué)意義。上述試驗是在WHO心功能Ⅱ級和Ⅲ級病變的PAH患者中對他達那非的使用進行了研究，目前尚未明確這些藥物是否對有Ⅰ級和Ⅳ級病變的PAH患者有益。歐洲藥品評價局僅批準他達那非用于有Ⅲ級病變的PAH患者，而FDA并沒有按照WHO心功能分級來限制批準使用的范圍。隨后，在PHIRST-1基礎(chǔ)上進行了PHIRST-2試驗，該研究顯示接受他達那非20mg或40mg治療16周可增加6min步行距離，如治療時間增加52周，之前增加的6min步行距離仍維持不變，進一步證實了他達那非長期治療的有效性和安全性。

3 他達那非用藥禁忌及不良反應(yīng)

研究發(fā)現(xiàn)，同時服用波生坦和他達那非會降低后者的血藥濃度達40%，表明兩者存在一定的藥物間相互作用。他達那非的不良反應(yīng)與西地那非類似，一定注意不能與硝酸酯類藥物合用，以免發(fā)生嚴重低血壓。本品主要不良反應(yīng)包括頭痛、頭暈、顏面潮紅、惡心、嘔吐、消化不良、鼻塞、鼻出血等，減量或停藥后癥狀可自行消退。

4 他達那非治療PAH的意義

PAH是一種發(fā)病機制復(fù)雜、預(yù)后較差的疾病，早期診斷和選取合理的藥物對治療PAH非常關(guān)鍵。近年來，在PAH病理生理學(xué)和分子生物學(xué)等方面的研究取得了諸多成果，也使其藥物治療有了很大發(fā)展。治療已從過去的非特異性血管擴張藥物到現(xiàn)在的靶向治療藥物，從單一藥物治療到不同機制多種藥物聯(lián)合以及綜合治療，極大改善了患者的病情和預(yù)后。隨著對PAH疾病研究和對藥物作用機制及特點的深入了解，對藥物聯(lián)合治療的研究及新藥物的不斷開發(fā)，他達那非等新型PDE-5抑制劑對PAH的靶向治療必將會取得突破性進展，PAH也能夠成為一種可控甚至可治愈的疾病。