中醫(yī)藥干預多發(fā)性硬化的作用機制與治療研究展望

吳彥青 郭玉紅,2,3 劉清泉,2,3

(1 首都醫(yī)科大學附屬北京中醫(yī)醫(yī)院,北京,100010; 2 北京中醫(yī)醫(yī)院順義醫(yī)院,北京,101300;3 中醫(yī)感染性疾病基礎研究北京市重點實驗室,北京,100010)

中醫(yī)藥干預多發(fā)性硬化的作用機制與治療研究展望

吳彥青1郭玉紅1,2,3劉清泉1,2,3

(1 首都醫(yī)科大學附屬北京中醫(yī)醫(yī)院,北京,100010; 2 北京中醫(yī)醫(yī)院順義醫(yī)院,北京,101300;3 中醫(yī)感染性疾病基礎研究北京市重點實驗室,北京,100010)

多發(fā)性硬化(Multiple Sclerosis,MS)具有高復發(fā)率、高致殘率的特點,是僅次于創(chuàng)傷的中青年人致殘原因。近幾年中醫(yī)藥對MS的研究逐漸成為熱點,中醫(yī)藥對MS從臨床實踐出發(fā)的研究顯示出中醫(yī)藥在神經(jīng)免疫性疾病防治方面帶來新的思路,在調(diào)節(jié)機體的免疫功能延緩、抑制并逆轉(zhuǎn)MS復發(fā)和進展,改善MS患者抑郁情緒,減輕MS患者的認知功能障礙和神經(jīng)功能缺損程度,提高其對生活質(zhì)量的滿意度等諸多方面,中醫(yī)藥具有獨特的作用。

多發(fā)性硬化;中醫(yī)藥;作用機制;展望

多發(fā)性硬化(Multiple Sclerosis,MS)是一種以中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘為主要病理特點的自身免疫性疾病,主要臨床表現(xiàn)為肢體無力、麻木、癱瘓、痛性痙攣、共濟失調(diào)等[1]。MS發(fā)病年齡多在20～40歲,男女比例大約為1∶2,遺傳易感個體在病毒感染等環(huán)境因素作用下發(fā)生免疫調(diào)節(jié)功能紊亂所致[2],按照臨床病程分為復發(fā)-緩解型、繼發(fā)進展型、原發(fā)進展型及進展復發(fā)型,尚無治愈方法,具有高復發(fā)率、高致殘率的特點,是僅次于創(chuàng)傷的中青年人致殘原因,嚴重影響患者的家庭及社會生活[3-4]。因此,開發(fā)有效藥物提高對MS的治療效果是亟待解決的重要課題。中醫(yī)藥在該領域的介入在改善患者臨床癥狀、延緩進展、減緩復發(fā)、減少激素不良反應等方面具有一定的潛在優(yōu)勢,進一步提高中醫(yī)藥干預MS療效具有重要的現(xiàn)實意義。

1 多發(fā)性硬化復發(fā)因素和進展機制

MS是由細胞免疫和體液免疫共同參與以中樞神經(jīng)系統(tǒng)(腦和脊髓)白質(zhì)損傷為主的疾病,MS的主要病理特點為脫髓鞘、部分再髓鞘化、軸索損傷和膠質(zhì)瘢痕的形成[5]。MS的主要臨床特點是神經(jīng)癥狀的復發(fā)和進展,其中MS神經(jīng)癥狀復發(fā)主要病理特點為中樞神經(jīng)系統(tǒng)的急性炎性脫髓鞘,而MS疾病進展的主要病理特點則為慢性脫髓鞘、少突膠質(zhì)細胞和軸索破壞形成形成硬化斑和病損灶[6]。

MS病情復發(fā)的影響因素包括感染因素、精神心理因素、高脂肪飲食等多個方面,導致了病情復發(fā)的多樣性和不可預測性。MS患者激素治療后機體免疫力明顯下降,容易發(fā)生消化道、上呼吸道等的感染機會增加,或體內(nèi)非活化的病毒被激活導致MS復發(fā),研究結果提示持續(xù)感染時間大于3周復發(fā)風險增高2.7倍,大于3個月則增高3.8倍[7]。系統(tǒng)化、定量匯總14項實驗研究分析發(fā)現(xiàn)應激性生活事件和MS復發(fā)有關[8],應激事件后的4周內(nèi)MS的復發(fā)率增加了一倍,應用COX回歸分析相對危險度為2.2,95%可信區(qū)間是1.2～4.0,P=0.014[9],MS的復發(fā)與應激事件的發(fā)生次數(shù)、嚴重程度和形式、發(fā)生快慢及個人的心理素質(zhì)均有關系[10]。MS復發(fā)期可見膽固醇與低密度脂蛋白升高以及高密度脂蛋白降低,富含ω-3脂肪酸的低脂飲食則可以降低MS復發(fā)率[11]。細胞因子TNF-α、LT、IL-2、IL-12、IL-15、IL-18、ET水平升高,IL-10、TGF-β降低以及Th1細胞表面受體CXCR3、CCR5表達增加均參與MS的發(fā)病和復發(fā)且復發(fā)前即發(fā)生改變;作為軸索和髓鞘損害的標志物Tau、GD1α、S100、MMP-9在MS復發(fā)后增加[12]。

MS病情進展的影響因素包括自身免疫異常、炎性反應、線粒體能量代謝失調(diào)、氨基酸釋放過度、興奮性星型膠質(zhì)細胞受損以及神經(jīng)營養(yǎng)因子供應不足等多個方面導致神經(jīng)元逐漸慢性凋亡,引起疾病進展。在腦脊液或血中的CD8+T細胞可以存在5年以上,而T2病灶與CD4+T細胞產(chǎn)生的TNF-α之間具有相關性,二者與MS進展的關系不但具有炎性特征,其神經(jīng)功能缺損與髓鞘多肽應答的增強具有相關性[13-14]。B細胞間接產(chǎn)生抗體引起對中樞神經(jīng)系統(tǒng)自身抗原的交叉反應促進MS進展,B細胞/單核細胞比值增加[15-16]。與Th1應答相關的細胞因子IL-12和TNF-α均與與MS進展[17]。此外,細胞外谷氨酸堆積引起的興奮性毒性損傷是造成軸索損傷的潛在病機[18],MS發(fā)病過程中抗原表位的擴展、血腦屏障通透性改變以及CNS內(nèi)的細胞(小膠質(zhì)細胞、星形膠質(zhì)細胞、浸潤的巨噬細胞和B細胞等)作用等諸多因素均與MS進展有關[19]。

2 中醫(yī)藥延緩、抑制或逆轉(zhuǎn)多發(fā)性硬化進展的作用特點及其部分作用機制

中醫(yī)文獻中無“多發(fā)性硬化”的病名,文獻研究表明痹證、痿證與MS在病因病機、癥狀表現(xiàn)以及臨床治法上均有交叉重疊,MS當歸屬于中醫(yī)“痿病”“痹病”范疇[20],以臟腑虛弱為致病之本,邪實為標。近年來,開展了一些中醫(yī)藥治療MS的隨機對照試驗臨床試驗,地黃合劑(熟地黃、山茱萸、石菖蒲、白僵蠶等)[21-22]可以抑制膠質(zhì)細胞的活化,具有抗炎性反應作用,同時可下調(diào)免疫輔助性CD4+細胞,并上調(diào)免疫抑制性CD8+細胞的數(shù)目,發(fā)揮免疫平衡作用預防MS復發(fā),還可改善MS患者使用激素后的陰虛火旺癥狀。二黃方(熟地黃12 g、生地黃12 g、制首烏12 g、水蛭5 g、浙貝母9 g、全蝎3 g、連翹12 g、天麻3 g、益母草15 g)[23-24]可以調(diào)節(jié)腦脊液中細胞因子MCP-1和TGF-β1含量,減少激素不良反應,改善患者的肢體麻木、疼痛等神經(jīng)癥狀,促進患者康復。龜鹿益髓膠囊(人參、鹿茸、龜甲、菟絲子、何首烏、枸杞子、全蝎、雞血藤)可以不同程度的改善和恢復誘發(fā)電位、腦脊液IgG和寡克隆區(qū)帶以及MRI檢查,有效地改善臨床癥狀和體征,降低復發(fā)率[25]。肌萎靈膠囊(人參、鹿茸、菟絲子、何首烏、枸杞子、全蝎、水蛭、雞血藤等)[26-27]能減輕臨床癥狀和體征,降低MS復發(fā)率。硫辛酸膠囊可以改善患者的EDSS評分,且尤以病程短的MS患者治療效果更佳[28]。益氣解郁方加減(黃芪30 g、白術15 g、防風10 g、柴胡12 g、白芍15 g、枳殼12 g、甘草6 g)[29]能夠降低Thl水平,調(diào)節(jié)異常的免疫功能,減少MS復發(fā)次數(shù)。益腎達絡飲(熟地黃、鹿角膠、石菖蒲、萆薢、梔子等)[30]可以改善MS患者抑郁情緒,降低MS患者的年復發(fā)率,減輕MS患者的認知功能障礙和神經(jīng)功能缺損程度,提高其對生活質(zhì)量的滿意度?？v觀以上研究,中醫(yī)藥對MS從臨床實踐出發(fā)的研究顯示出中醫(yī)藥在神經(jīng)免疫性疾病防治方面的潛在優(yōu)勢,彌補了西醫(yī)的相對不足,加強中西醫(yī)優(yōu)勢整合,對于防治MS具有十分重要的現(xiàn)實意義。

3 中醫(yī)藥干預多發(fā)性硬化的優(yōu)勢與展望

在既往的臨床工作中發(fā)現(xiàn),正如《黃帝內(nèi)經(jīng)》有“正氣存內(nèi),邪不可干”記載,MS復發(fā)和進展往往是在機體正氣虛弱的條件下發(fā)生的。腎乃先天之本,主藏精,腎中精氣為機體正氣之本,對機體的免疫功能具有重要的調(diào)節(jié)作用。“腎虛為本,濕熱濁毒為標”正逐漸成為當代各位醫(yī)家的主流觀點,中醫(yī)辨證施治加味補腎中藥從臨床實踐出發(fā),在防治MS方面具有一定的潛在優(yōu)勢,主要體現(xiàn)在:1)中醫(yī)藥注重在整體觀念指導下辨證論治MS,通過對機體的多層次、多靶點的整體調(diào)節(jié)有效減緩疾病進程;2)中醫(yī)藥防治MS可降低MS的復發(fā)率,使MS患者擺脫了肢體脹、麻等感覺異常,減輕肢體運動功能的障礙,改善患者的生活質(zhì)量;3)中醫(yī)藥防治MS可以在一定程度上替代激素并且無激素樣不良反應;4)中醫(yī)藥可以增強與改善MS患者的體質(zhì),改善患者的自覺不適,提高其對外界環(huán)境的適應能力。

MS復發(fā)與進展的難治性是國內(nèi)外醫(yī)學界普遍關注的問題,不僅為中醫(yī)藥的發(fā)展帶來了新的機遇,也提出了更高的要求,在中醫(yī)藥理論的指導下充分發(fā)揮自身優(yōu)勢,深入研究中醫(yī)藥延緩、抑制甚至逆轉(zhuǎn)MS的作用機制以提高臨床實踐的成效性,并探討中醫(yī)藥改善MS機體內(nèi)環(huán)境和機體免疫功能的作用機制。筆者認為,未來中醫(yī)藥治療MS欲取得實質(zhì)性突破,MS中醫(yī)基礎理論性研究要繼續(xù),關于MS的中醫(yī)病名、病機、病機、理論問題亟待理清,從根本上由中醫(yī)理論指導臨床遣方用藥;從經(jīng)典古方中篩選,吸收國內(nèi)外同類研究的最新成果,研制高效速效的藥物以縮短療程,提高臨床療效;加強臨床治療機制研究,建立MS符合中醫(yī)藥特點的多層次、多水平、多靶點的整體療效評價標準。

綜合分析,中醫(yī)藥治療MS在未來主要體現(xiàn)在在中醫(yī)理論引導下,研究新的治療方法,研制出成分明確的具有特殊療效的藥物,開發(fā)并探索防治的中藥有效成分,開展中藥研究,延緩、抑制甚至逆轉(zhuǎn)MS復發(fā)和進展,控制疾病的進程,消除或減少患者運動、感覺等神經(jīng)功能的缺損,預防焦慮、抑郁甚至智能減退等發(fā)生,在MS防治中讓中醫(yī)藥發(fā)揮更大的積極作用。

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(2017-03-17收稿 責任編輯：王明)

Mechanism and Prospects of Traditional Chinese Medicine in Treating Multiple Sclerosis

Wu Yanqing1, Guo Yuhong1,2,3，Liu Qingquan1,2,3

(1BeijingHospitalofTraditionalChineseMedicine,affiliatedwithCapitalMedicalUniversity,Beijing100010,China; 2BeijingHospitalofTraditionalChineseMedicineshunyibranch,Beijing101300,China; 3BeijingKeyLaboratoryofbasicresearchwithTraditionalChineseMedicineoninfectiousdiseases,Beijing100010,China)

Multiple sclerosis (MS) is characterized by high relapse rate and high disability rate, and it is one of the causes for the young and middle-aged with disability, second only to trauma. In recent years, more researches has been focused on traditional Chinese medicine (TCM) in treating MS, and the researches of clinical practice on TCM in treating MS revealed that some new ideas had been brought by TCM to the prevention and treatment of neuroimmune diseases. Therefore, this article analyzes the unique role of TCM in treating MS, such as delaying, inhibiting and even terminating the relapse and progress of MS, relieving depression, cognitive dysfunction and neurological deficits, and finally enhancing the patients′ quality of life and satisfaction with life.

Multiple sclerosis; Traditional Chinese medicine; Mechanism; Prospects

國家自然科學基金項目(編號:81403221)

吳彥青(1980.02—),男,醫(yī)學博士,博士后,副主任醫(yī)師,研究方向:中醫(yī)藥防治急危重癥的臨床與基礎研究,E-mail:wyqbs120@163.com

劉清泉(1965.11—)，男，大學本科，主任醫(yī)師/教授，首都醫(yī)科大學附屬北京中醫(yī)醫(yī)院院長，研究方向：中西醫(yī)結合診治危重病，E-mail:liuqingquan2003@126.com

R278

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10.3969/j.issn.1673-7202.2017.04.005