• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    多糖作為載體在5-氨基水楊酸口服結(jié)腸定位系統(tǒng)中的研究進(jìn)展

    2017-04-04 04:52:12劉慧敏黃麟杰田先地陳富超
    實(shí)用藥物與臨床 2017年12期
    關(guān)鍵詞:釋藥果膠殼聚糖

    劉慧敏,黃麟杰,鄭 芳,田先地,王 珊,邵 將,陳富超

    多糖作為載體在5-氨基水楊酸口服結(jié)腸定位系統(tǒng)中的研究進(jìn)展

    劉慧敏,黃麟杰*,鄭 芳,田先地,王 珊,邵 將,陳富超

    通過(guò)查閱相關(guān)文獻(xiàn),對(duì)果膠、殼聚糖、海藻酸鈉、淀粉、右旋糖酐、魔芋多糖、乳果糖、瓜爾膠等多糖作為5-氨基水楊酸結(jié)腸定位制劑的載體的研究進(jìn)展進(jìn)行了綜述。這些多糖可通過(guò)疏水性改造、與其他輔料復(fù)配形成聚電解質(zhì)來(lái)降低自身的親水性,同時(shí)利用結(jié)腸菌群酶解作用達(dá)到結(jié)腸定位目的,具有較大的應(yīng)用潛力。

    多糖;口服結(jié)腸定位系統(tǒng);菌群酶觸型

    0 引言

    潰瘍性結(jié)腸炎(UC)是一種慢性腸道疾病,發(fā)病于結(jié)腸黏膜,以腹瀉、腹痛、黏液膿血便為主要癥狀,病程易于反復(fù)、遷延不愈[1]。UC發(fā)病是環(huán)境、遺傳、免疫系統(tǒng)、吸煙、精神等因素綜合作用的結(jié)果,UC患者發(fā)生結(jié)直腸癌的風(fēng)險(xiǎn)高出正常人2~5倍[2]。5-氨基水楊酸(5-ASA)也稱美沙拉嗪,是目前緩解輕、中度UC的一線藥物,應(yīng)用廣泛。5-ASA最常見的給藥途徑為口服,雖然方便,但存在小腸上段吸收迅速、結(jié)腸濃度低、釋藥過(guò)早導(dǎo)致不良反應(yīng)等問(wèn)題。為了解決這些問(wèn)題,近20年來(lái)出現(xiàn)了大量有關(guān)5-ASA的結(jié)腸定位給藥系統(tǒng)(OCDDS)的研究[3]。不難發(fā)現(xiàn),這些研究中很多都利用多糖作為OCDDS載體。多糖是由單糖或低聚糖聚合而成的大分子聚合物,來(lái)源廣泛、穩(wěn)定無(wú)毒、生物相容性好,并在結(jié)腸中被大量微生物產(chǎn)生的酶特異性降解,而在胃和小腸中不降解,這一原理使其作為OCDDS載體成為可能,這種給藥系統(tǒng)稱為菌群酶觸型結(jié)腸靶向給藥系統(tǒng)(Bacteria-triggered OCDDS,BtOCDDS)。然而很多天然多糖疏水性差,水中易溶脹腐蝕,導(dǎo)致藥物提前釋放,故常與其他材料配合使用或通過(guò)化學(xué)修飾降低親水性后再被應(yīng)用,以達(dá)到更好的結(jié)腸定位效果[4]。本文將對(duì)常用做OCDDS載體的多糖材料進(jìn)行綜述。

    1 果膠

    果膠是從植物中提取的一種多糖,由D-半乳糖醛酸和鼠李糖、阿拉伯糖、半乳糖通過(guò)1,4糖苷鍵連接而成,能被結(jié)腸中微生物產(chǎn)生的酶特異性降解[4]。根據(jù)果膠中羧基被甲基酯化程度不同,可將其分為低酯果膠(LM)和高酯果膠(HM),由于溶解度隨酯化程度增加而減少,故HM難溶、LM易溶于水。劉靜等[5]分別用質(zhì)量比為4∶6的高酯果膠-乳糖或9∶1的低脂果糖-羥丙甲纖維素壓制柱塞片,與含5-ASA的速崩片一同密封于非滲透性膠囊體內(nèi)制備膠囊,得到一種將酶觸型和時(shí)滯型原理相結(jié)合的結(jié)腸定位制劑。這種膠囊在體內(nèi)外均可呈明顯的脈沖釋放,并達(dá)到結(jié)腸定位所需的4~5 h釋藥時(shí)滯。利用乳糖的致孔劑作用加速HM的溶蝕,利用HPMC控制LM的溶蝕速度并減小其膨脹性。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示,4∶6的高酯果膠-乳糖壓制的柱塞性膠囊給藥后6 h才能檢測(cè)出血藥濃度,9 h時(shí)迅速達(dá)到血藥濃度高峰,然后持續(xù)緩慢釋放長(zhǎng)達(dá)13 h,說(shuō)明具有良好的體內(nèi)結(jié)腸定位效果[3]。

    果膠親水性強(qiáng),在水中溶脹導(dǎo)致藥物提前釋放,因此,近年來(lái)單用果膠作為結(jié)腸定位系統(tǒng)材料的報(bào)道不多,而果膠鈣的應(yīng)用非常廣泛。這是因?yàn)殁}離子能與果膠分子中的羧基進(jìn)行離子鍵交聯(lián),降低水溶性[6]。楊蕾等[7]采用擠出滾圓法制備5-ASA果膠鈣微丸,發(fā)現(xiàn)當(dāng)果膠鈣含量質(zhì)量分?jǐn)?shù)為20%時(shí),微丸不僅具有較好的成形性,在大鼠盲腸內(nèi)容物存在時(shí),0.5 h即可釋放完全,說(shuō)明果膠鈣具有酶降解性能,適用于制備難溶性藥物結(jié)腸定位制劑。楊志欣等[8]以醋酸纖維素為衣膜材料,以澆膜法制備5-ASA游離膜,比較高酯果膠與果膠鈣作為致孔劑對(duì)于釋藥的影響,發(fā)現(xiàn)含果膠鈣的膜在人工胃液、小腸液中不易膨脹、通透性小,同時(shí)具有較好的結(jié)腸降解性,適合作為結(jié)腸定位制劑的致孔劑;又以2∶3的醋酸纖維素和果膠鈣的混合物作為包衣材料,制備了酶觸型滲透泵結(jié)腸定位微丸,在人工胃液、小腸液中累計(jì)釋放率<8%,而在含大鼠盲腸內(nèi)容物的人工結(jié)腸液累計(jì)釋放率>70%,釋藥機(jī)理為零級(jí)釋放,具有結(jié)腸定位釋放的特性[9]。

    2 殼聚糖與衍生物

    殼聚糖是由甲殼素去乙?;蟮玫降囊环N聚陽(yáng)離子多糖,具有無(wú)毒、生物相容性和黏附性好、易被結(jié)腸菌群降解的優(yōu)點(diǎn)。Tozaki等[10]使用殼聚糖膠囊裝載5-ASA,較含藥的羥甲基纖維素鈉混懸液而言,增加了大腸黏膜中藥物濃度,降低了胃、小腸中濃度,同時(shí)AUC面積有所減少;分別對(duì)經(jīng)2,4,6-三硝酸苯磺酸鈉(TNBS)誘導(dǎo)的UC大鼠給藥后,發(fā)現(xiàn)殼聚糖膠囊能更明顯地減少髓過(guò)氧化酶(MPO)的表達(dá),降低結(jié)腸損傷評(píng)分,對(duì)結(jié)腸炎具有較好的療效。

    殼聚糖易溶于酸,會(huì)降低劑型在胃內(nèi)的完整性,制約了其在OCDDS中的應(yīng)用,因此需要通過(guò)物理或化學(xué)方法進(jìn)行修飾。Wu等[11]發(fā)現(xiàn),聚陰離子化合物纖維素鈉硫酸鹽(NaCS)能與殼聚糖(CS)通過(guò)多聚磷酸鈉(PPS)進(jìn)行交聯(lián),形成不溶于酸的聚電解質(zhì)復(fù)合物NaCS-CS-PPS,再以銳孔/聚合法制備粒徑1.90 mm、包封率60.77%的含5-ASA的雙層微囊。這種微囊將5-ASA以晶體的形式包載,體外釋放試驗(yàn)顯示該微囊在含葡聚糖水解酶的人工結(jié)腸液中能完全釋放。陳宇洲等[12]根據(jù)果膠含有羧基、殼聚糖含有氨基,二者聯(lián)合可形成聚電解質(zhì)的原理,制備了5-ASA果膠-殼聚糖聚電解質(zhì)復(fù)合物微丸,彌補(bǔ)了單一多糖在上消化道釋藥快的缺陷,并用尤特奇對(duì)微丸進(jìn)行包衣,根據(jù)菌群酶觸和pH敏感雙重原理增強(qiáng)結(jié)腸定位釋藥效果;體外釋藥顯示,該微丸能有效阻滯藥物在小腸中釋放,而在結(jié)腸中釋藥較快,具有雙模式的釋藥特征。

    3 海藻酸鹽

    海藻酸鹽分子結(jié)構(gòu)中包含β-D-甘露糖酸和α-L-古羅糖醛酸,按一定比例通過(guò)1,4糖苷鍵連接而成,自身不能形成凝膠,但分子骨架上的古羅糖醛酸可與鈣離子反應(yīng),形成網(wǎng)狀結(jié)構(gòu),作為載體遞送材料[4]。Mladenovska等[13]使用離子膠凝法得到殼聚糖-鈣-海藻酸聚電解質(zhì)復(fù)合物,采用噴霧干燥法制成粒徑小于9 μm的載5-ASA微粒,通過(guò)動(dòng)物體內(nèi)降解試驗(yàn),發(fā)現(xiàn)這種微粒能在經(jīng)TNBS誘導(dǎo)的結(jié)腸病變大鼠結(jié)腸內(nèi)存在2 d,具有較低的生物利用度,提示可能是一種很好的結(jié)腸定位制劑,不易被吸收,有利于降低全身不良反應(yīng)。

    Duan等[14]將殼聚糖硫醇化,然后與海藻酸鈉通過(guò)離子膠凝法組成聚電解質(zhì)微粒,以尤特奇S-100包衣。這種包衣微粒同時(shí)具有pH敏感性、黏膜黏附性、控釋3種優(yōu)勢(shì),對(duì)經(jīng)TNBS誘導(dǎo)的結(jié)腸炎模型大鼠具有較好的療效。

    4 淀粉及其衍生物

    淀粉含聚1,4-D-吡喃葡萄糖,水溶性高,在胃和小腸中不能被消化代謝,但在結(jié)腸中可被微生物產(chǎn)生的α-淀粉酶特異性降解[4],因此也可作為結(jié)腸定位給藥的載體。劉曉桓等[15]以可溶性淀粉為原料,與環(huán)己烷和水構(gòu)成反相懸浮體系,以N,N′-亞甲基雙丙烯酰胺為交聯(lián)劑,采用反相懸浮聚合法制備平均粒徑為14.7 μm的淀粉微球,體外含酶的人工腸液降解過(guò)程顯示,3~4 h后微球骨架崩解導(dǎo)致迅速降解,時(shí)間上恰好可滿足結(jié)腸定位釋藥,同時(shí)利用了酶觸型和時(shí)滯型定位釋藥原理,且在干燥的環(huán)境下具有較好的穩(wěn)定性,有望成為OCDDS的理想載體。Saboktakin等[16]采用復(fù)凝聚法制備了殼聚糖-羥甲基淀粉納米粒,該納米粒對(duì)5-ASA包封率可達(dá)80%以上,平均粒徑約1.90 mm,體外釋放顯示, 前6 h累計(jì)釋放率不超過(guò)20%,而6~8 h累計(jì)釋放率高達(dá)90%以上;該納米粒的釋藥基于離子交換的機(jī)理。Karrout等[17]采用擠出滾圓法制備5-ASA小丸,又以1∶2的豌豆淀粉-乙基纖維素混合物對(duì)其進(jìn)行包衣。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)表明,該包衣小丸能有效降低TNBS誘導(dǎo)的潰瘍結(jié)腸段的組織損傷的程度,降低MPO、IL-1β mRNA、TNF mRNA這些炎癥標(biāo)志物的表達(dá);與市售普通制劑相比,能提高過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體(PPAR-γ)的活性,同時(shí)增強(qiáng)HMGCS2基因的表達(dá);與美沙拉嗪腸溶片(Pentasa?)相比,5-ASA 代謝產(chǎn)物N-乙酰-5-ASA的血藥濃度更低,減少了全身吸收,這層含有殼聚糖-羧甲基淀粉的包衣能使小丸具有更好的體內(nèi)結(jié)腸靶向效果。類似地將淀粉作為包衣材料的還有徐彥等[18],后者以乙基纖維素水分散體(Surlease)和直鏈淀粉(Amylose)作為5-ASA丸芯的控釋包衣材料,克服了Amylose在胃腸道中膨脹的缺點(diǎn),得到了在上部胃腸道環(huán)境不釋藥、而在含結(jié)腸內(nèi)容物的模擬結(jié)腸介質(zhì)中3 h釋藥80%以上、10 h內(nèi)釋藥完全的制劑。

    5 右旋糖酐

    右旋糖酐是一種人工合成的多糖,是由葡萄糖經(jīng)1,6α-D吡喃葡萄糖苷連接而成的大分子聚合物??杀荒c道內(nèi)革蘭陰性厭氧菌產(chǎn)生的右旋糖酐酶降解[19]。因此,右旋糖酐也可作為OCDDS的載體。Saboktakin等[20]采用復(fù)凝聚法制備了5-ASA 的殼聚糖-右旋糖酐硫酸鹽親水性凝膠納米粒,并以含鐵氧化物包衣,使其具有超順磁性,體外釋放試驗(yàn)表明,該納米粒前6 h累計(jì)釋放率僅為12%,后4 h累計(jì)釋放率可達(dá)90%以上,具有結(jié)腸定位釋放的可能,包衣層使得這種載體釋藥可用磁共振成像的手段進(jìn)行監(jiān)測(cè)。

    6 魔芋多糖

    魔芋多糖來(lái)源于天南星科草本植物魔芋,主要成分為葡甘露聚糖(Konjac glucomannan,KGM),由β-D-葡萄糖與β-D-甘露糖以β-1,4糖苷鍵結(jié)合而成,在甘露糖的C3位上存在以β-1,3鍵結(jié)合的支鏈結(jié)構(gòu),可被小腸末端和結(jié)腸中微生物產(chǎn)生的β-甘露聚糖酶特異性分解[4]。但KGM含大量羥基、羰基等親水性基團(tuán),與其他的天然多糖類似,吸水性很強(qiáng)、膨脹系數(shù)大[21],需進(jìn)行疏水改性或與其他材料復(fù)配使用,才能在藥物緩釋材料領(lǐng)域得到應(yīng)用。

    為了克服單一KGM膜存在抗拉伸能力弱、吸濕性強(qiáng)的缺點(diǎn),袁毅等[22]將魔芋葡甘露聚糖與聚乙烯醇復(fù)配,在交聯(lián)劑戊二醛的存在下,采用靜電紡絲設(shè)備制備含5-ASA的納米纖維膜。該纖維膜中2種成膜材料通過(guò)相互作用,形成了無(wú)數(shù)納米腔空間,以較大的比表面積吸附藥物,在pH 7.4的磷酸緩沖液中25 h累積釋放率約45%,具有較好的緩釋效果,緩釋行為符合Higuchi模型。

    而劉靜等[23]將魔芋膠、乳糖、羥丙甲纖維素混合作為控釋材料壓制柱塞片,將含5-ASA的速釋片用柱塞片密封于非滲透性膠囊內(nèi)制備脈沖膠囊,當(dāng)3種控釋材料之比為5∶4∶1時(shí),形成具有一定強(qiáng)度的凝膠,6 h左右開始體外釋藥,且再過(guò)1 h后釋藥率達(dá)90%以上,達(dá)到了在預(yù)定時(shí)間釋藥并迅速起效的目的,能滿足結(jié)腸定位釋藥的要求。

    7 乳果糖

    乳果糖是一種人工合成的二糖,口服后在上消化道不被吸收,在小腸末端、結(jié)腸可被細(xì)菌產(chǎn)生的有機(jī)酸降解,利用這一原理,乳果糖也可以作為OCDDS載體。Katsuma等[24]將5-ASA和乳果糖制成片芯,然后分別以酸溶材料和腸溶材料進(jìn)行兩層包衣,以保證藥物主要在結(jié)腸釋放。其分別對(duì)禁食和未禁食的比格犬給藥,比較藥動(dòng)學(xué)差異,發(fā)現(xiàn)兩組犬血漿中的藥物分別于3 h和9 h后被檢測(cè)到,但Cmax和AUC類似,說(shuō)明這種制劑藥物濃度主要受腸道菌群的影響,而胃排空僅影響起效時(shí)間,與受胃排空影響較大的時(shí)間依賴型的OCDDS相比,更能消除進(jìn)食帶來(lái)的個(gè)體差異。

    8 瓜爾膠

    瓜爾膠為半乳糖和甘露糖通過(guò)糖苷鍵連接而成的親水膠質(zhì)聚多糖,在冷水和熱水中可迅速分散并立刻溶脹形成高黏度觸變性凝膠,阻止藥物從制劑中釋放,可在結(jié)腸部位糖苷酶作用下降解[25]。Kaur等[26]以質(zhì)量比2∶1的瓜爾膠-黃原膠制備了載藥率11.83%的微球,與2種市售美沙拉嗪片劑相比,在含盲腸內(nèi)容物的釋放介質(zhì)中,該微球能夠延緩藥物釋放,解決了市售片劑2 h后開始快速釋藥的問(wèn)題。這種微球在5 h時(shí)釋放率僅為10%,6 h時(shí)釋放率接近40%,24 h釋放率可達(dá)80%。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)顯示,醋酸導(dǎo)致結(jié)腸損傷的動(dòng)物體重會(huì)在18 d內(nèi)持續(xù)減輕,給予這種微球能夠改善這一結(jié)局;對(duì)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物結(jié)腸組織的病理切片進(jìn)行觀察,結(jié)果顯示,微球可明顯促進(jìn)病變組織恢復(fù),治療后組織隱窩缺損只有5%。此外,將益生菌與含藥微球一同給藥后,對(duì)增加結(jié)腸受損動(dòng)物體重、促進(jìn)潰瘍組織康復(fù)的效果更加明顯。

    9 小結(jié)

    治療結(jié)腸病變的5-ASA制劑應(yīng)具備病變局部濃度高、口服吸收少、不良反應(yīng)少的特點(diǎn)。為達(dá)到這一目標(biāo),出現(xiàn)了多種結(jié)腸定位載體。眾多的劑型研究按照釋藥原理可分為pH依賴型、時(shí)間依賴型、壓力控制型和酶觸型4大類。其中時(shí)間依賴型受食物和胃腸蠕動(dòng)的影響大,導(dǎo)致個(gè)體差異明顯。壓力控制型受生理因素、節(jié)律性影響,也存在差異大的問(wèn)題,且制備復(fù)雜,對(duì)工藝要求高。pH依賴型制劑在上市劑型中應(yīng)用最廣泛,但也存在因小腸、結(jié)腸pH接近,結(jié)腸定位精確性欠佳的問(wèn)題。菌群酶觸型載體理論上能夠克服以上缺點(diǎn),利用結(jié)腸特異性酶解原理實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)定位,而且多糖作為菌群酶觸型載體的主要材料,具有生物相容性好、來(lái)源廣泛、無(wú)毒相容性好的優(yōu)勢(shì),開發(fā)前景廣闊。

    然而,多糖作為OCDDS具有一定的局限性:多糖親水性強(qiáng),易膨脹,易致劑型提前崩解。另外,體內(nèi)環(huán)境的復(fù)雜性也造成了體內(nèi)外釋放的不一致,而研究中對(duì)于體內(nèi)釋放的考察不多,不利于劑型的評(píng)價(jià)和推廣。因此,如何對(duì)多糖進(jìn)行疏水性改造的同時(shí)保持其可降解性和安全性,如何巧妙地聯(lián)合菌群酶觸型和其他機(jī)制,共同實(shí)現(xiàn)結(jié)腸定位目的的同時(shí)降低工藝的復(fù)雜性,如何提高體外釋放與體內(nèi)過(guò)程的相關(guān)性,如何提高載體的載藥量以保證治療所需劑量,都是需要深入研究的問(wèn)題。憑借多糖的資源優(yōu)勢(shì),隨著制劑領(lǐng)域、輔料開發(fā)領(lǐng)域、藥物代謝與動(dòng)力學(xué)領(lǐng)域、微生物藥學(xué)等領(lǐng)域的進(jìn)一步發(fā)展和多學(xué)科交叉,期待這些問(wèn)題會(huì)逐漸得到解決,以開發(fā)更多高效的多糖結(jié)腸定位制劑。

    [1] Harris MS,Lichtenstein GR.Review article:delivery and efficacy of topical 5-aminosalicylic acid (mesalazine) therapy in the treatment of ulcerative colitis[J].Aliment Pharmacol Ther,2011,33(9):996-1009.

    [2] 趙亞繪,張赫然,王彥竹,等.美沙拉嗪結(jié)腸靶向制劑研究進(jìn)展[J].中國(guó)新藥雜志,2015,24(12):1387-1392.

    [3] Liu J,Zhang L,Jia Y,et al.Preparation and evaluation of pectin-based colon-specific pulsatile capsule in vitro and in vivo[J].Arch Pharm Res,2012,35(11):1927-1934.

    [4] 江濤,李衛(wèi)平,雷健,等.天然多糖作為結(jié)腸定位給藥系統(tǒng)材料的研究進(jìn)展[J].中國(guó)藥房,2013,24(23):2199-2202.

    [5] 劉靜,張良珂,汪程遠(yuǎn),等.5-氨基水楊酸結(jié)腸定位柱塞型脈沖膠囊的制備與體外釋放[J].中國(guó)醫(yī)院藥學(xué)雜志,2011,31(2):99-102.

    [6] Tiwari A,Ramteke S,Dahima R,et al.Preparation and characterization of satranidazole loaded calcium pectinate microbeads for colon specific delivery,application of response surface methodology[J].Curr Nanosci,2011,7(4):608-615.

    [7] 楊蕾,王永圣,支雯,等.5-氨基水楊酸果膠鈣微丸的制備及粉體學(xué)性質(zhì)與釋藥特征的考察[J].沈陽(yáng)藥科大學(xué)學(xué)報(bào),2007,24(11):659-665.

    [8] 楊志欣,王靜,陳忠新,等.5-氨基水楊酸結(jié)腸定位包衣液3種致孔劑的比較研究[J].中國(guó)藥科大學(xué)學(xué)報(bào),2012,43(4):325-328.

    [9] 楊志欣,常爽,謝麗,等.酶控滲透泵型結(jié)腸定位微丸的制備及體外釋放度考察[J].中國(guó)現(xiàn)代應(yīng)用藥學(xué),2011,28(5):451-455.

    [10] Tozaki H,Odoriba T,Okada N,et al.Chitosan capsules for colon-specific drug delivery:enhanced localization of 5-aminosalicylic acid in the large intestine accelerates healing of TNBS-induced colitis in rats[J].J Control Release,2002,82(1):51-61.

    [11] Wu QX,Yao SJ.Novel NaCS-CS-PPS microcapsules as a potential enzyme-triggered release carrier for highly-loading 5-ASA[J].Colloids Surf B Biointerfaces,2013,109:147-153.

    [12] 陳宇洲,王東凱,田丁霞,等.5-氨基水楊酸結(jié)腸定位雙層包衣微丸的制備[J].中國(guó)藥學(xué)雜志,2010,45(15):1154-1158.

    [13] Mladenovska K,Raicki RS,Janevik EI,et al.Colon-specific delivery of 5-aminosalicylic acid from chitosan-Ca-alginate microparticles[J].Int J Pharm,2007,342(1-2):124-136.

    [14] Duan H,Lü S,Gao C,et al.Mucoadhesive microparticulates based on polysaccharide for target dual drug delivery of 5-aminosalicylic acid and curcumin to inflamed colon[J].Colloids Surf B Biointerfaces,2016,145:510-519.

    [15] 劉曉桓,楊建洲,田穎.腸用載藥淀粉微球的合成及性能研究[J].陜西科技大學(xué)學(xué)報(bào):自然科學(xué)版,2008,26(6):20-24.

    [16] Saboktakin MR,Tabatabaie RM,Maharramov A,et al.Synthesis and in vitro evaluation of carboxymethyl starch-chitosan nanoparticles as drug delivery system to the colon[J].Int J Biol Macromol,2011,48(3):381-385.

    [17] Karrout Y,Dubuquoy L,Piveteau C,et al.In vivo efficacy of microbiota-sensitive coatings for colon targeting:a promising tool for IBD therapy[J].J Control Release,2015,197:121-130.

    [18] 徐彥,齊憲榮,魏樹禮.5-氨基水楊酸結(jié)腸定位給藥酶控釋小丸的制備與體外釋放[J].中國(guó)新藥雜志,2003,12(6):441-445.

    [19] Pitarresi G,Casadei MA,Mandracchia D,et al.Photocrosslinking of dextran and polyaspartamide derivatives:a combination suitable for colon-specific drug delivery[J].J Control Release,2007,119(3):328-338.

    [20] Saboktakin MR,Tabatabaie R,Maharramov A,et al.Synthesis and characterization of superparamagnetic chitosan-dextran sulfate hydrogels as nano carriers for colon-specific drug delivery[J].Carbohydrate Polymers,2010,81(2):372-376.

    [21] 張瑜,侯世祥,盧懿,等.結(jié)腸定位魔芋膠-羥丙甲纖維素包衣片的制備及體外釋藥研究[J].中國(guó)中藥雜志,2006,31(8):642-645.

    [22] 袁毅,穆若郡,楊丹,等.魔芋葡甘聚糖/聚乙烯醇納米纖維膜及其釋藥行為研究[J].高分子學(xué)報(bào),2017,(3):498-505.

    [23] 劉靜,張良珂,汪程遠(yuǎn),等.新型酶解型結(jié)腸定位脈沖膠囊的制備與體外評(píng)價(jià)[J].中國(guó)中藥雜志,2010,35(23):3127-3130.

    [24] Katsuma M,Watanabe S,Kawai H,et al.Studies on lactulose formulations for colon-specific drug delivery[J].Int J Pharm,2002,249(1-2):33-43.

    [25] 張建偉,劉力,徐德生.多糖作為載體在結(jié)腸靶向制劑中的研究和應(yīng)用[J].山東醫(yī)藥,2013,53(22):82-84.

    [26] Kaur R,Gulati M,Singh SK.Role of synbiotics in polysaccharide assisted colon targeted microspheres of mesalamine for the treatment of ulcerative colitis[J].Int J Biol Macromol,2017,95:438-450.

    Researchprogressonpolysaccharidesasthecarrierof5-aminosalicylicacidintheoralcolon-specificdrugdeliverysystem

    LIU Hui-min,HUANG Lin-jie*,ZHENG Fang,TIAN Xian-di,WANG Shan,SHAO Jiang,CHEN Fu-chao

    (Dongfeng Hospital Affiliated to Hubei University of Medicine,Shiyan 442008,China)

    The research progresses on pectin,chitosan,alginate,starch,dextran,konjac glucomannan,lactulose and guar gum as the carrier of 5-aminosalicylic acid in the oral colon-specific drug delivery system were reviewed.The polysaccharides can be modified or combined with other materials to form polyelectrolytes in order to reduce their own hydrophobicity,and they can be hydrolyzed in the colon by specific enzyme,and therefore have great potential for application.

    Polysaccharide;Oral colon-specific drug delivery system;Bacteria-triggered

    2017-07-31

    湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬東風(fēng)醫(yī)院,湖北 十堰 442008

    十堰市科學(xué)技術(shù)研究與開發(fā)項(xiàng)目(14Y49,14Y47)

    *

    10.14053/j.cnki.ppcr.201712025

    猜你喜歡
    釋藥果膠殼聚糖
    從五種天然色素提取廢渣中分離果膠的初步研究
    蛇床子素滲透泵控釋片制備工藝的優(yōu)化及其體外釋藥行為
    中成藥(2018年9期)2018-10-09 07:18:38
    卵磷脂/果膠鋅凝膠球在3種緩沖液中的釋放行為
    中成藥(2018年6期)2018-07-11 03:01:12
    大川芎方多組分制劑釋藥特性的評(píng)價(jià)
    中成藥(2017年5期)2017-06-13 13:01:12
    酮洛芬薄膜包衣脈沖控釋片的制備
    殼聚糖的應(yīng)用
    食品界(2016年4期)2016-02-27 07:36:46
    提取劑對(duì)大豆果膠類多糖的提取率及性質(zhì)影響
    殼聚糖對(duì)尿路感染主要病原菌的體外抑制作用
    北五味子果實(shí)中果膠的超聲提取工藝研究
    堿浸處理對(duì)殼聚糖膜性質(zhì)的影響
    少妇人妻一区二区三区视频| 亚洲人成网站在线播| 久久久久久国产a免费观看| 黄片无遮挡物在线观看| 色5月婷婷丁香| 乱码一卡2卡4卡精品| 国语对白做爰xxxⅹ性视频网站| a级毛片免费高清观看在线播放| 免费av毛片视频| av在线观看视频网站免费| 免费无遮挡裸体视频| 国产在线男女| 建设人人有责人人尽责人人享有的 | 十八禁国产超污无遮挡网站| 午夜福利在线观看吧| 最近视频中文字幕2019在线8| 国产成人91sexporn| 日韩欧美精品v在线| 三级国产精品欧美在线观看| 成年版毛片免费区| 中文字幕av在线有码专区| 丝瓜视频免费看黄片| 国产黄色视频一区二区在线观看| 久久久色成人| 69人妻影院| 国产成年人精品一区二区| 汤姆久久久久久久影院中文字幕 | 欧美日韩在线观看h| 纵有疾风起免费观看全集完整版 | 国产爱豆传媒在线观看| 国产精品.久久久| 欧美变态另类bdsm刘玥| 高清毛片免费看| a级毛色黄片| av女优亚洲男人天堂| 国产高清有码在线观看视频| 丰满乱子伦码专区| 亚洲熟女精品中文字幕| 亚洲精品自拍成人| 身体一侧抽搐| 欧美最新免费一区二区三区| 精品久久久久久久人妻蜜臀av| 国产在线一区二区三区精| 秋霞在线观看毛片| 99久久精品国产国产毛片| 午夜老司机福利剧场| 国产黄色小视频在线观看| 成人特级av手机在线观看| 国产黄频视频在线观看| 免费av不卡在线播放| 色5月婷婷丁香| 亚洲人成网站在线观看播放| 免费黄频网站在线观看国产| 直男gayav资源| 久久精品国产鲁丝片午夜精品| 赤兔流量卡办理| 如何舔出高潮| 亚洲一级一片aⅴ在线观看| 91午夜精品亚洲一区二区三区| 精品国产露脸久久av麻豆 | 久久久久免费精品人妻一区二区| 久久热精品热| 在线天堂最新版资源| 看十八女毛片水多多多| 精品少妇黑人巨大在线播放| 80岁老熟妇乱子伦牲交| 国产淫语在线视频| av在线老鸭窝| av在线老鸭窝| 国产综合懂色| 欧美丝袜亚洲另类| 免费在线观看成人毛片| 国产精品美女特级片免费视频播放器| 国产成人aa在线观看| 水蜜桃什么品种好| 99热这里只有是精品在线观看| 久久人人爽人人片av| 最近2019中文字幕mv第一页| 国产片特级美女逼逼视频| 人妻少妇偷人精品九色| 日本欧美国产在线视频| 午夜爱爱视频在线播放| 亚洲精品久久午夜乱码| 色综合站精品国产| 97在线视频观看| 久久久精品欧美日韩精品| 日韩成人av中文字幕在线观看| 一级毛片电影观看| 日韩强制内射视频| or卡值多少钱| 亚洲最大成人中文| 精品少妇黑人巨大在线播放| 亚洲精品一二三| 成人亚洲精品av一区二区| 亚洲欧美一区二区三区国产| 婷婷色综合www| 久久久久九九精品影院| 亚洲精品国产av成人精品| 毛片女人毛片| 午夜免费激情av| 精品欧美国产一区二区三| 久久国内精品自在自线图片| 人妻少妇偷人精品九色| 国产精品美女特级片免费视频播放器| 国产老妇伦熟女老妇高清| 毛片女人毛片| 男人爽女人下面视频在线观看| 亚洲综合精品二区| 午夜免费激情av| 国语对白做爰xxxⅹ性视频网站| 国语对白做爰xxxⅹ性视频网站| 国产在视频线精品| 高清欧美精品videossex| 亚洲最大成人手机在线| 男插女下体视频免费在线播放| 日本一二三区视频观看| 人妻少妇偷人精品九色| 色视频www国产| 欧美 日韩 精品 国产| 国产亚洲一区二区精品| 91精品国产九色| 国产精品伦人一区二区| 欧美 日韩 精品 国产| 女的被弄到高潮叫床怎么办| 免费黄网站久久成人精品| 中文字幕制服av| av线在线观看网站| 中文字幕人妻熟人妻熟丝袜美| 国产成人精品一,二区| 亚洲在线观看片| 欧美97在线视频| 中文资源天堂在线| 99re6热这里在线精品视频| 免费无遮挡裸体视频| 精品人妻偷拍中文字幕| 2021天堂中文幕一二区在线观| 只有这里有精品99| 国产精品福利在线免费观看| 亚洲国产精品sss在线观看| 亚洲欧美成人综合另类久久久| 精品国产三级普通话版| 搡女人真爽免费视频火全软件| 久久这里只有精品中国| 七月丁香在线播放| 亚洲av成人av| 国产精品三级大全| 亚洲av电影在线观看一区二区三区 | 中文字幕av在线有码专区| 国产激情偷乱视频一区二区| 国产亚洲精品av在线| 亚洲丝袜综合中文字幕| 欧美日本视频| 免费看光身美女| 成年版毛片免费区| 你懂的网址亚洲精品在线观看| 三级国产精品欧美在线观看| 亚洲精品成人久久久久久| 男女下面进入的视频免费午夜| 一级毛片 在线播放| 床上黄色一级片| 久久综合国产亚洲精品| av在线播放精品| 毛片女人毛片| 久久久久性生活片| 国产单亲对白刺激| 中文乱码字字幕精品一区二区三区 | 日本黄色片子视频| 亚洲美女搞黄在线观看| 高清在线视频一区二区三区| 可以在线观看毛片的网站| 人妻制服诱惑在线中文字幕| 精品国产露脸久久av麻豆 | 免费不卡的大黄色大毛片视频在线观看 | 搡女人真爽免费视频火全软件| 亚洲熟女精品中文字幕| 亚洲av.av天堂| 国产精品日韩av在线免费观看| 亚洲av一区综合| 国产亚洲av嫩草精品影院| 水蜜桃什么品种好| 国产色爽女视频免费观看| 在线播放无遮挡| 日韩,欧美,国产一区二区三区| 成年版毛片免费区| 国产精品久久久久久久电影| 男女啪啪激烈高潮av片| 日韩精品有码人妻一区| 久久久国产一区二区| 欧美日韩亚洲高清精品| 超碰97精品在线观看| 亚洲人成网站在线播| 国产成人a区在线观看| 久久亚洲国产成人精品v| 国产高清不卡午夜福利| 自拍偷自拍亚洲精品老妇| 亚洲国产精品专区欧美| 亚洲熟妇中文字幕五十中出| 精品午夜福利在线看| 一级毛片久久久久久久久女| 十八禁网站网址无遮挡 | 精品久久久久久久久久久久久| 国产成人aa在线观看| 中文字幕免费在线视频6| 欧美潮喷喷水| 日韩国内少妇激情av| 日韩人妻高清精品专区| 男人舔女人下体高潮全视频| 天堂√8在线中文| 亚洲精品久久午夜乱码| 熟女人妻精品中文字幕| 午夜精品国产一区二区电影 | 国产精品美女特级片免费视频播放器| 特大巨黑吊av在线直播| 日韩欧美一区视频在线观看 | 精品熟女少妇av免费看| 日本与韩国留学比较| 国产 亚洲一区二区三区 | 亚洲最大成人av| 欧美xxxx黑人xx丫x性爽| 最近2019中文字幕mv第一页| 免费黄网站久久成人精品| 国产午夜精品一二区理论片| 色综合色国产| 神马国产精品三级电影在线观看| 国产男人的电影天堂91| 成人无遮挡网站| 男人狂女人下面高潮的视频| 大又大粗又爽又黄少妇毛片口| 天天一区二区日本电影三级| 国产精品综合久久久久久久免费| 国内揄拍国产精品人妻在线| 成人漫画全彩无遮挡| 毛片女人毛片| 国产在线一区二区三区精| 色5月婷婷丁香| 成人毛片a级毛片在线播放| 亚洲国产精品专区欧美| 两个人视频免费观看高清| 日韩 亚洲 欧美在线| 国产在视频线在精品| 中文资源天堂在线| 纵有疾风起免费观看全集完整版 | 综合色av麻豆| 男插女下体视频免费在线播放| 欧美日韩亚洲高清精品| 中文字幕av在线有码专区| 国产午夜福利久久久久久| 国产不卡一卡二| 日韩强制内射视频| 亚洲国产精品成人久久小说| 国产高清三级在线| 日本熟妇午夜| 久久精品人妻少妇| 亚洲自拍偷在线| 舔av片在线| 在线免费观看不下载黄p国产| 日韩欧美国产在线观看| 麻豆成人av视频| 国产爱豆传媒在线观看| 国产精品久久久久久精品电影| 午夜亚洲福利在线播放| a级毛色黄片| 久久久欧美国产精品| 人体艺术视频欧美日本| 精品久久久久久久久亚洲| 国产亚洲最大av| 能在线免费观看的黄片| 国产亚洲av片在线观看秒播厂 | 久久精品人妻少妇| 丰满人妻一区二区三区视频av| 搡老妇女老女人老熟妇| 一级黄片播放器| 亚洲丝袜综合中文字幕| 一级毛片黄色毛片免费观看视频| eeuss影院久久| 男女视频在线观看网站免费| 欧美丝袜亚洲另类| 久久久欧美国产精品| 国内精品美女久久久久久| 日日撸夜夜添| 国产免费视频播放在线视频 | 国产精品国产三级专区第一集| 亚洲国产欧美人成| 2021少妇久久久久久久久久久| 天堂影院成人在线观看| 国产精品一区二区在线观看99 | 中国国产av一级| 国产片特级美女逼逼视频| 日本一本二区三区精品| 一个人看的www免费观看视频| 深夜a级毛片| 日日摸夜夜添夜夜添av毛片| 看免费成人av毛片| 亚洲av国产av综合av卡| 国产国拍精品亚洲av在线观看| 亚洲高清免费不卡视频| 极品教师在线视频| 久久久久国产网址| 久久国产乱子免费精品| 91久久精品国产一区二区三区| 男人爽女人下面视频在线观看| 中文在线观看免费www的网站| 色综合色国产| 亚洲精品成人久久久久久| 深爱激情五月婷婷| 99久国产av精品| 国产精品一区二区三区四区免费观看| 美女大奶头视频| 美女xxoo啪啪120秒动态图| 国产黄色视频一区二区在线观看| 亚洲在线观看片| 亚洲国产高清在线一区二区三| 丰满人妻一区二区三区视频av| 18禁裸乳无遮挡免费网站照片| 亚洲av电影不卡..在线观看| 亚洲av二区三区四区| 免费av毛片视频| 高清欧美精品videossex| 亚洲在线观看片| 永久免费av网站大全| 高清av免费在线| 精品人妻熟女av久视频| 午夜精品一区二区三区免费看| 国内精品美女久久久久久| 国产欧美另类精品又又久久亚洲欧美| 国产亚洲精品久久久com| 国产精品麻豆人妻色哟哟久久 | 乱人视频在线观看| 人妻系列 视频| 免费av观看视频| 少妇人妻一区二区三区视频| 国产黄片视频在线免费观看| 蜜桃亚洲精品一区二区三区| 亚洲精品一二三| 神马国产精品三级电影在线观看| 天堂√8在线中文| 国产美女午夜福利| 日韩在线高清观看一区二区三区| 亚洲精品亚洲一区二区| 日韩强制内射视频| 日本黄色片子视频| 国产精品99久久久久久久久| 少妇被粗大猛烈的视频| 日韩av在线大香蕉| 直男gayav资源| 亚洲欧美精品自产自拍| 舔av片在线| 亚洲国产精品国产精品| 蜜臀久久99精品久久宅男| 91久久精品国产一区二区三区| 人妻系列 视频| 国产精品不卡视频一区二区| 国产黄色免费在线视频| or卡值多少钱| 秋霞在线观看毛片| 亚洲精品一二三| 精品人妻视频免费看| 欧美激情在线99| 欧美日韩亚洲高清精品| 亚洲成人av在线免费| 色吧在线观看| 国产精品熟女久久久久浪| 看黄色毛片网站| 国产精品国产三级专区第一集| a级毛片免费高清观看在线播放| 午夜激情欧美在线| 小蜜桃在线观看免费完整版高清| 亚洲精品日韩在线中文字幕| 国产亚洲最大av| 韩国高清视频一区二区三区| 伊人久久精品亚洲午夜| 精品国产三级普通话版| 午夜老司机福利剧场| av在线老鸭窝| 国内精品美女久久久久久| 国产亚洲午夜精品一区二区久久 | 男女视频在线观看网站免费| 日本三级黄在线观看| 日本-黄色视频高清免费观看| 亚洲自偷自拍三级| 国产亚洲av嫩草精品影院| 可以在线观看毛片的网站| av播播在线观看一区| 卡戴珊不雅视频在线播放| 丝袜喷水一区| 在线观看av片永久免费下载| 一级毛片电影观看| 亚洲精品成人av观看孕妇| 91狼人影院| 草草在线视频免费看| 亚洲最大成人手机在线| 国产在视频线在精品| 人妻夜夜爽99麻豆av| 激情五月婷婷亚洲| 亚洲av电影不卡..在线观看| 成年女人看的毛片在线观看| 精品一区在线观看国产| 国产乱来视频区| 国产精品一区二区在线观看99 | 六月丁香七月| 国产色爽女视频免费观看| 亚洲精品视频女| 女人十人毛片免费观看3o分钟| 尤物成人国产欧美一区二区三区| 亚洲精品aⅴ在线观看| 一级毛片电影观看| 国产精品久久久久久久久免| 国产精品一区二区在线观看99 | 亚洲va在线va天堂va国产| 午夜视频国产福利| 久久精品夜夜夜夜夜久久蜜豆| 在线免费十八禁| 少妇高潮的动态图| 一边亲一边摸免费视频| 干丝袜人妻中文字幕| 精品国产一区二区三区久久久樱花 | 日本wwww免费看| 久久久色成人| 国产伦一二天堂av在线观看| 久久久久精品久久久久真实原创| 国产老妇伦熟女老妇高清| 国产成人91sexporn| 99久国产av精品国产电影| 欧美+日韩+精品| 亚洲18禁久久av| 欧美3d第一页| 精品熟女少妇av免费看| 舔av片在线| 亚洲精品一区蜜桃| 欧美精品一区二区大全| 综合色丁香网| 久热久热在线精品观看| 高清午夜精品一区二区三区| 中国国产av一级| 中文字幕人妻熟人妻熟丝袜美| 22中文网久久字幕| 男女视频在线观看网站免费| 免费人成在线观看视频色| 97人妻精品一区二区三区麻豆| 美女cb高潮喷水在线观看| 日韩在线高清观看一区二区三区| 在线观看一区二区三区| 简卡轻食公司| 国产精品一区二区三区四区免费观看| 欧美精品国产亚洲| 亚洲av在线观看美女高潮| 国产亚洲5aaaaa淫片| 99久久精品国产国产毛片| 99re6热这里在线精品视频| 国产一区亚洲一区在线观看| 国产一级毛片在线| 国产爱豆传媒在线观看| 亚洲精品影视一区二区三区av| 免费av观看视频| 亚洲一级一片aⅴ在线观看| 国产精品国产三级国产专区5o| 黄片wwwwww| 丰满少妇做爰视频| 免费av观看视频| 99热网站在线观看| 免费在线观看成人毛片| 大陆偷拍与自拍| 91在线精品国自产拍蜜月| 免费观看精品视频网站| 男女下面进入的视频免费午夜| 简卡轻食公司| 欧美区成人在线视频| 偷拍熟女少妇极品色| av在线老鸭窝| www.色视频.com| 欧美3d第一页| 1000部很黄的大片| av国产久精品久网站免费入址| 久久亚洲国产成人精品v| 日韩三级伦理在线观看| 成人亚洲精品av一区二区| 国产亚洲5aaaaa淫片| 午夜福利视频1000在线观看| 欧美+日韩+精品| 国产成人福利小说| 国产在视频线在精品| 国产午夜精品久久久久久一区二区三区| 最近手机中文字幕大全| 伊人久久精品亚洲午夜| 中国国产av一级| 秋霞伦理黄片| 久久精品夜夜夜夜夜久久蜜豆| 亚洲精品第二区| 永久网站在线| av国产久精品久网站免费入址| 国产伦一二天堂av在线观看| 九色成人免费人妻av| 尤物成人国产欧美一区二区三区| 黄片无遮挡物在线观看| 水蜜桃什么品种好| 三级国产精品欧美在线观看| 好男人视频免费观看在线| 看免费成人av毛片| 69av精品久久久久久| 麻豆成人av视频| 免费观看性生交大片5| 亚洲最大成人中文| 国产欧美另类精品又又久久亚洲欧美| 丝瓜视频免费看黄片| 日本与韩国留学比较| 熟女人妻精品中文字幕| 日本黄大片高清| 丰满少妇做爰视频| 99久久九九国产精品国产免费| 偷拍熟女少妇极品色| 联通29元200g的流量卡| 亚洲怡红院男人天堂| 久热久热在线精品观看| 黄片无遮挡物在线观看| a级毛色黄片| 久久热精品热| 男人和女人高潮做爰伦理| 在线天堂最新版资源| 毛片一级片免费看久久久久| 久久鲁丝午夜福利片| 男女国产视频网站| 久久精品熟女亚洲av麻豆精品 | 国产精品久久视频播放| 免费大片黄手机在线观看| 69人妻影院| av在线亚洲专区| 国产精品三级大全| 大又大粗又爽又黄少妇毛片口| 国产成人91sexporn| 中文字幕免费在线视频6| 亚洲欧美日韩无卡精品| 成年免费大片在线观看| 亚洲真实伦在线观看| 能在线免费观看的黄片| 亚洲电影在线观看av| 亚洲婷婷狠狠爱综合网| 欧美+日韩+精品| 激情 狠狠 欧美| 国产伦精品一区二区三区四那| 亚州av有码| av在线老鸭窝| 日韩三级伦理在线观看| 亚洲图色成人| 久久精品国产自在天天线| 婷婷色综合www| 国产又色又爽无遮挡免| 男女边吃奶边做爰视频| 久久久久久久国产电影| 欧美三级亚洲精品| videossex国产| 国产精品一区二区在线观看99 | 麻豆av噜噜一区二区三区| 男女边摸边吃奶| 少妇人妻精品综合一区二区| 1000部很黄的大片| 久久国内精品自在自线图片| av.在线天堂| 午夜福利视频1000在线观看| 免费观看在线日韩| 高清欧美精品videossex| 九九在线视频观看精品| 美女内射精品一级片tv| 人妻制服诱惑在线中文字幕| 69人妻影院| 国产一区二区三区综合在线观看 | 日本一二三区视频观看| 国产熟女欧美一区二区| 一级毛片我不卡| 亚洲综合精品二区| 九草在线视频观看| 日日摸夜夜添夜夜爱| 免费大片黄手机在线观看| 69人妻影院| 国产精品.久久久| 美女内射精品一级片tv| 在线a可以看的网站| 精品久久久精品久久久| 国产精品久久久久久久电影| 国产精品熟女久久久久浪| 日本黄大片高清| 亚洲国产精品成人久久小说| 日韩一本色道免费dvd| 韩国av在线不卡| 国产午夜精品久久久久久一区二区三区| 人妻系列 视频| 黄片无遮挡物在线观看| 蜜桃亚洲精品一区二区三区| 久久久久精品久久久久真实原创| 亚洲图色成人| 99久久中文字幕三级久久日本| 国产一级毛片在线| 哪个播放器可以免费观看大片| 精品久久久久久成人av| 亚洲伊人久久精品综合| 老师上课跳d突然被开到最大视频| 亚洲自偷自拍三级| 国产亚洲av片在线观看秒播厂 | 免费看美女性在线毛片视频| 国产成人freesex在线| 69av精品久久久久久| 大陆偷拍与自拍| 亚洲最大成人手机在线| 一区二区三区高清视频在线| 少妇人妻精品综合一区二区| 只有这里有精品99| 如何舔出高潮| 亚洲国产av新网站| 国产一区有黄有色的免费视频 | 丰满少妇做爰视频| 成年女人看的毛片在线观看| 精品一区二区三区视频在线| 午夜福利在线在线| 国产一级毛片在线| 七月丁香在线播放| 成人综合一区亚洲|