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    多糖作為載體在5-氨基水楊酸口服結(jié)腸定位系統(tǒng)中的研究進(jìn)展

    2017-04-04 04:52:12劉慧敏黃麟杰田先地陳富超
    實(shí)用藥物與臨床 2017年12期
    關(guān)鍵詞:釋藥果膠殼聚糖

    劉慧敏,黃麟杰,鄭 芳,田先地,王 珊,邵 將,陳富超

    多糖作為載體在5-氨基水楊酸口服結(jié)腸定位系統(tǒng)中的研究進(jìn)展

    劉慧敏,黃麟杰*,鄭 芳,田先地,王 珊,邵 將,陳富超

    通過(guò)查閱相關(guān)文獻(xiàn),對(duì)果膠、殼聚糖、海藻酸鈉、淀粉、右旋糖酐、魔芋多糖、乳果糖、瓜爾膠等多糖作為5-氨基水楊酸結(jié)腸定位制劑的載體的研究進(jìn)展進(jìn)行了綜述。這些多糖可通過(guò)疏水性改造、與其他輔料復(fù)配形成聚電解質(zhì)來(lái)降低自身的親水性,同時(shí)利用結(jié)腸菌群酶解作用達(dá)到結(jié)腸定位目的,具有較大的應(yīng)用潛力。

    多糖;口服結(jié)腸定位系統(tǒng);菌群酶觸型

    0 引言

    潰瘍性結(jié)腸炎(UC)是一種慢性腸道疾病,發(fā)病于結(jié)腸黏膜,以腹瀉、腹痛、黏液膿血便為主要癥狀,病程易于反復(fù)、遷延不愈[1]。UC發(fā)病是環(huán)境、遺傳、免疫系統(tǒng)、吸煙、精神等因素綜合作用的結(jié)果,UC患者發(fā)生結(jié)直腸癌的風(fēng)險(xiǎn)高出正常人2~5倍[2]。5-氨基水楊酸(5-ASA)也稱美沙拉嗪,是目前緩解輕、中度UC的一線藥物,應(yīng)用廣泛。5-ASA最常見的給藥途徑為口服,雖然方便,但存在小腸上段吸收迅速、結(jié)腸濃度低、釋藥過(guò)早導(dǎo)致不良反應(yīng)等問(wèn)題。為了解決這些問(wèn)題,近20年來(lái)出現(xiàn)了大量有關(guān)5-ASA的結(jié)腸定位給藥系統(tǒng)(OCDDS)的研究[3]。不難發(fā)現(xiàn),這些研究中很多都利用多糖作為OCDDS載體。多糖是由單糖或低聚糖聚合而成的大分子聚合物,來(lái)源廣泛、穩(wěn)定無(wú)毒、生物相容性好,并在結(jié)腸中被大量微生物產(chǎn)生的酶特異性降解,而在胃和小腸中不降解,這一原理使其作為OCDDS載體成為可能,這種給藥系統(tǒng)稱為菌群酶觸型結(jié)腸靶向給藥系統(tǒng)(Bacteria-triggered OCDDS,BtOCDDS)。然而很多天然多糖疏水性差,水中易溶脹腐蝕,導(dǎo)致藥物提前釋放,故常與其他材料配合使用或通過(guò)化學(xué)修飾降低親水性后再被應(yīng)用,以達(dá)到更好的結(jié)腸定位效果[4]。本文將對(duì)常用做OCDDS載體的多糖材料進(jìn)行綜述。

    1 果膠

    果膠是從植物中提取的一種多糖,由D-半乳糖醛酸和鼠李糖、阿拉伯糖、半乳糖通過(guò)1,4糖苷鍵連接而成,能被結(jié)腸中微生物產(chǎn)生的酶特異性降解[4]。根據(jù)果膠中羧基被甲基酯化程度不同,可將其分為低酯果膠(LM)和高酯果膠(HM),由于溶解度隨酯化程度增加而減少,故HM難溶、LM易溶于水。劉靜等[5]分別用質(zhì)量比為4∶6的高酯果膠-乳糖或9∶1的低脂果糖-羥丙甲纖維素壓制柱塞片,與含5-ASA的速崩片一同密封于非滲透性膠囊體內(nèi)制備膠囊,得到一種將酶觸型和時(shí)滯型原理相結(jié)合的結(jié)腸定位制劑。這種膠囊在體內(nèi)外均可呈明顯的脈沖釋放,并達(dá)到結(jié)腸定位所需的4~5 h釋藥時(shí)滯。利用乳糖的致孔劑作用加速HM的溶蝕,利用HPMC控制LM的溶蝕速度并減小其膨脹性。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示,4∶6的高酯果膠-乳糖壓制的柱塞性膠囊給藥后6 h才能檢測(cè)出血藥濃度,9 h時(shí)迅速達(dá)到血藥濃度高峰,然后持續(xù)緩慢釋放長(zhǎng)達(dá)13 h,說(shuō)明具有良好的體內(nèi)結(jié)腸定位效果[3]。

    果膠親水性強(qiáng),在水中溶脹導(dǎo)致藥物提前釋放,因此,近年來(lái)單用果膠作為結(jié)腸定位系統(tǒng)材料的報(bào)道不多,而果膠鈣的應(yīng)用非常廣泛。這是因?yàn)殁}離子能與果膠分子中的羧基進(jìn)行離子鍵交聯(lián),降低水溶性[6]。楊蕾等[7]采用擠出滾圓法制備5-ASA果膠鈣微丸,發(fā)現(xiàn)當(dāng)果膠鈣含量質(zhì)量分?jǐn)?shù)為20%時(shí),微丸不僅具有較好的成形性,在大鼠盲腸內(nèi)容物存在時(shí),0.5 h即可釋放完全,說(shuō)明果膠鈣具有酶降解性能,適用于制備難溶性藥物結(jié)腸定位制劑。楊志欣等[8]以醋酸纖維素為衣膜材料,以澆膜法制備5-ASA游離膜,比較高酯果膠與果膠鈣作為致孔劑對(duì)于釋藥的影響,發(fā)現(xiàn)含果膠鈣的膜在人工胃液、小腸液中不易膨脹、通透性小,同時(shí)具有較好的結(jié)腸降解性,適合作為結(jié)腸定位制劑的致孔劑;又以2∶3的醋酸纖維素和果膠鈣的混合物作為包衣材料,制備了酶觸型滲透泵結(jié)腸定位微丸,在人工胃液、小腸液中累計(jì)釋放率<8%,而在含大鼠盲腸內(nèi)容物的人工結(jié)腸液累計(jì)釋放率>70%,釋藥機(jī)理為零級(jí)釋放,具有結(jié)腸定位釋放的特性[9]。

    2 殼聚糖與衍生物

    殼聚糖是由甲殼素去乙?;蟮玫降囊环N聚陽(yáng)離子多糖,具有無(wú)毒、生物相容性和黏附性好、易被結(jié)腸菌群降解的優(yōu)點(diǎn)。Tozaki等[10]使用殼聚糖膠囊裝載5-ASA,較含藥的羥甲基纖維素鈉混懸液而言,增加了大腸黏膜中藥物濃度,降低了胃、小腸中濃度,同時(shí)AUC面積有所減少;分別對(duì)經(jīng)2,4,6-三硝酸苯磺酸鈉(TNBS)誘導(dǎo)的UC大鼠給藥后,發(fā)現(xiàn)殼聚糖膠囊能更明顯地減少髓過(guò)氧化酶(MPO)的表達(dá),降低結(jié)腸損傷評(píng)分,對(duì)結(jié)腸炎具有較好的療效。

    殼聚糖易溶于酸,會(huì)降低劑型在胃內(nèi)的完整性,制約了其在OCDDS中的應(yīng)用,因此需要通過(guò)物理或化學(xué)方法進(jìn)行修飾。Wu等[11]發(fā)現(xiàn),聚陰離子化合物纖維素鈉硫酸鹽(NaCS)能與殼聚糖(CS)通過(guò)多聚磷酸鈉(PPS)進(jìn)行交聯(lián),形成不溶于酸的聚電解質(zhì)復(fù)合物NaCS-CS-PPS,再以銳孔/聚合法制備粒徑1.90 mm、包封率60.77%的含5-ASA的雙層微囊。這種微囊將5-ASA以晶體的形式包載,體外釋放試驗(yàn)顯示該微囊在含葡聚糖水解酶的人工結(jié)腸液中能完全釋放。陳宇洲等[12]根據(jù)果膠含有羧基、殼聚糖含有氨基,二者聯(lián)合可形成聚電解質(zhì)的原理,制備了5-ASA果膠-殼聚糖聚電解質(zhì)復(fù)合物微丸,彌補(bǔ)了單一多糖在上消化道釋藥快的缺陷,并用尤特奇對(duì)微丸進(jìn)行包衣,根據(jù)菌群酶觸和pH敏感雙重原理增強(qiáng)結(jié)腸定位釋藥效果;體外釋藥顯示,該微丸能有效阻滯藥物在小腸中釋放,而在結(jié)腸中釋藥較快,具有雙模式的釋藥特征。

    3 海藻酸鹽

    海藻酸鹽分子結(jié)構(gòu)中包含β-D-甘露糖酸和α-L-古羅糖醛酸,按一定比例通過(guò)1,4糖苷鍵連接而成,自身不能形成凝膠,但分子骨架上的古羅糖醛酸可與鈣離子反應(yīng),形成網(wǎng)狀結(jié)構(gòu),作為載體遞送材料[4]。Mladenovska等[13]使用離子膠凝法得到殼聚糖-鈣-海藻酸聚電解質(zhì)復(fù)合物,采用噴霧干燥法制成粒徑小于9 μm的載5-ASA微粒,通過(guò)動(dòng)物體內(nèi)降解試驗(yàn),發(fā)現(xiàn)這種微粒能在經(jīng)TNBS誘導(dǎo)的結(jié)腸病變大鼠結(jié)腸內(nèi)存在2 d,具有較低的生物利用度,提示可能是一種很好的結(jié)腸定位制劑,不易被吸收,有利于降低全身不良反應(yīng)。

    Duan等[14]將殼聚糖硫醇化,然后與海藻酸鈉通過(guò)離子膠凝法組成聚電解質(zhì)微粒,以尤特奇S-100包衣。這種包衣微粒同時(shí)具有pH敏感性、黏膜黏附性、控釋3種優(yōu)勢(shì),對(duì)經(jīng)TNBS誘導(dǎo)的結(jié)腸炎模型大鼠具有較好的療效。

    4 淀粉及其衍生物

    淀粉含聚1,4-D-吡喃葡萄糖,水溶性高,在胃和小腸中不能被消化代謝,但在結(jié)腸中可被微生物產(chǎn)生的α-淀粉酶特異性降解[4],因此也可作為結(jié)腸定位給藥的載體。劉曉桓等[15]以可溶性淀粉為原料,與環(huán)己烷和水構(gòu)成反相懸浮體系,以N,N′-亞甲基雙丙烯酰胺為交聯(lián)劑,采用反相懸浮聚合法制備平均粒徑為14.7 μm的淀粉微球,體外含酶的人工腸液降解過(guò)程顯示,3~4 h后微球骨架崩解導(dǎo)致迅速降解,時(shí)間上恰好可滿足結(jié)腸定位釋藥,同時(shí)利用了酶觸型和時(shí)滯型定位釋藥原理,且在干燥的環(huán)境下具有較好的穩(wěn)定性,有望成為OCDDS的理想載體。Saboktakin等[16]采用復(fù)凝聚法制備了殼聚糖-羥甲基淀粉納米粒,該納米粒對(duì)5-ASA包封率可達(dá)80%以上,平均粒徑約1.90 mm,體外釋放顯示, 前6 h累計(jì)釋放率不超過(guò)20%,而6~8 h累計(jì)釋放率高達(dá)90%以上;該納米粒的釋藥基于離子交換的機(jī)理。Karrout等[17]采用擠出滾圓法制備5-ASA小丸,又以1∶2的豌豆淀粉-乙基纖維素混合物對(duì)其進(jìn)行包衣。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)表明,該包衣小丸能有效降低TNBS誘導(dǎo)的潰瘍結(jié)腸段的組織損傷的程度,降低MPO、IL-1β mRNA、TNF mRNA這些炎癥標(biāo)志物的表達(dá);與市售普通制劑相比,能提高過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體(PPAR-γ)的活性,同時(shí)增強(qiáng)HMGCS2基因的表達(dá);與美沙拉嗪腸溶片(Pentasa?)相比,5-ASA 代謝產(chǎn)物N-乙酰-5-ASA的血藥濃度更低,減少了全身吸收,這層含有殼聚糖-羧甲基淀粉的包衣能使小丸具有更好的體內(nèi)結(jié)腸靶向效果。類似地將淀粉作為包衣材料的還有徐彥等[18],后者以乙基纖維素水分散體(Surlease)和直鏈淀粉(Amylose)作為5-ASA丸芯的控釋包衣材料,克服了Amylose在胃腸道中膨脹的缺點(diǎn),得到了在上部胃腸道環(huán)境不釋藥、而在含結(jié)腸內(nèi)容物的模擬結(jié)腸介質(zhì)中3 h釋藥80%以上、10 h內(nèi)釋藥完全的制劑。

    5 右旋糖酐

    右旋糖酐是一種人工合成的多糖,是由葡萄糖經(jīng)1,6α-D吡喃葡萄糖苷連接而成的大分子聚合物??杀荒c道內(nèi)革蘭陰性厭氧菌產(chǎn)生的右旋糖酐酶降解[19]。因此,右旋糖酐也可作為OCDDS的載體。Saboktakin等[20]采用復(fù)凝聚法制備了5-ASA 的殼聚糖-右旋糖酐硫酸鹽親水性凝膠納米粒,并以含鐵氧化物包衣,使其具有超順磁性,體外釋放試驗(yàn)表明,該納米粒前6 h累計(jì)釋放率僅為12%,后4 h累計(jì)釋放率可達(dá)90%以上,具有結(jié)腸定位釋放的可能,包衣層使得這種載體釋藥可用磁共振成像的手段進(jìn)行監(jiān)測(cè)。

    6 魔芋多糖

    魔芋多糖來(lái)源于天南星科草本植物魔芋,主要成分為葡甘露聚糖(Konjac glucomannan,KGM),由β-D-葡萄糖與β-D-甘露糖以β-1,4糖苷鍵結(jié)合而成,在甘露糖的C3位上存在以β-1,3鍵結(jié)合的支鏈結(jié)構(gòu),可被小腸末端和結(jié)腸中微生物產(chǎn)生的β-甘露聚糖酶特異性分解[4]。但KGM含大量羥基、羰基等親水性基團(tuán),與其他的天然多糖類似,吸水性很強(qiáng)、膨脹系數(shù)大[21],需進(jìn)行疏水改性或與其他材料復(fù)配使用,才能在藥物緩釋材料領(lǐng)域得到應(yīng)用。

    為了克服單一KGM膜存在抗拉伸能力弱、吸濕性強(qiáng)的缺點(diǎn),袁毅等[22]將魔芋葡甘露聚糖與聚乙烯醇復(fù)配,在交聯(lián)劑戊二醛的存在下,采用靜電紡絲設(shè)備制備含5-ASA的納米纖維膜。該纖維膜中2種成膜材料通過(guò)相互作用,形成了無(wú)數(shù)納米腔空間,以較大的比表面積吸附藥物,在pH 7.4的磷酸緩沖液中25 h累積釋放率約45%,具有較好的緩釋效果,緩釋行為符合Higuchi模型。

    而劉靜等[23]將魔芋膠、乳糖、羥丙甲纖維素混合作為控釋材料壓制柱塞片,將含5-ASA的速釋片用柱塞片密封于非滲透性膠囊內(nèi)制備脈沖膠囊,當(dāng)3種控釋材料之比為5∶4∶1時(shí),形成具有一定強(qiáng)度的凝膠,6 h左右開始體外釋藥,且再過(guò)1 h后釋藥率達(dá)90%以上,達(dá)到了在預(yù)定時(shí)間釋藥并迅速起效的目的,能滿足結(jié)腸定位釋藥的要求。

    7 乳果糖

    乳果糖是一種人工合成的二糖,口服后在上消化道不被吸收,在小腸末端、結(jié)腸可被細(xì)菌產(chǎn)生的有機(jī)酸降解,利用這一原理,乳果糖也可以作為OCDDS載體。Katsuma等[24]將5-ASA和乳果糖制成片芯,然后分別以酸溶材料和腸溶材料進(jìn)行兩層包衣,以保證藥物主要在結(jié)腸釋放。其分別對(duì)禁食和未禁食的比格犬給藥,比較藥動(dòng)學(xué)差異,發(fā)現(xiàn)兩組犬血漿中的藥物分別于3 h和9 h后被檢測(cè)到,但Cmax和AUC類似,說(shuō)明這種制劑藥物濃度主要受腸道菌群的影響,而胃排空僅影響起效時(shí)間,與受胃排空影響較大的時(shí)間依賴型的OCDDS相比,更能消除進(jìn)食帶來(lái)的個(gè)體差異。

    8 瓜爾膠

    瓜爾膠為半乳糖和甘露糖通過(guò)糖苷鍵連接而成的親水膠質(zhì)聚多糖,在冷水和熱水中可迅速分散并立刻溶脹形成高黏度觸變性凝膠,阻止藥物從制劑中釋放,可在結(jié)腸部位糖苷酶作用下降解[25]。Kaur等[26]以質(zhì)量比2∶1的瓜爾膠-黃原膠制備了載藥率11.83%的微球,與2種市售美沙拉嗪片劑相比,在含盲腸內(nèi)容物的釋放介質(zhì)中,該微球能夠延緩藥物釋放,解決了市售片劑2 h后開始快速釋藥的問(wèn)題。這種微球在5 h時(shí)釋放率僅為10%,6 h時(shí)釋放率接近40%,24 h釋放率可達(dá)80%。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)顯示,醋酸導(dǎo)致結(jié)腸損傷的動(dòng)物體重會(huì)在18 d內(nèi)持續(xù)減輕,給予這種微球能夠改善這一結(jié)局;對(duì)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物結(jié)腸組織的病理切片進(jìn)行觀察,結(jié)果顯示,微球可明顯促進(jìn)病變組織恢復(fù),治療后組織隱窩缺損只有5%。此外,將益生菌與含藥微球一同給藥后,對(duì)增加結(jié)腸受損動(dòng)物體重、促進(jìn)潰瘍組織康復(fù)的效果更加明顯。

    9 小結(jié)

    治療結(jié)腸病變的5-ASA制劑應(yīng)具備病變局部濃度高、口服吸收少、不良反應(yīng)少的特點(diǎn)。為達(dá)到這一目標(biāo),出現(xiàn)了多種結(jié)腸定位載體。眾多的劑型研究按照釋藥原理可分為pH依賴型、時(shí)間依賴型、壓力控制型和酶觸型4大類。其中時(shí)間依賴型受食物和胃腸蠕動(dòng)的影響大,導(dǎo)致個(gè)體差異明顯。壓力控制型受生理因素、節(jié)律性影響,也存在差異大的問(wèn)題,且制備復(fù)雜,對(duì)工藝要求高。pH依賴型制劑在上市劑型中應(yīng)用最廣泛,但也存在因小腸、結(jié)腸pH接近,結(jié)腸定位精確性欠佳的問(wèn)題。菌群酶觸型載體理論上能夠克服以上缺點(diǎn),利用結(jié)腸特異性酶解原理實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)定位,而且多糖作為菌群酶觸型載體的主要材料,具有生物相容性好、來(lái)源廣泛、無(wú)毒相容性好的優(yōu)勢(shì),開發(fā)前景廣闊。

    然而,多糖作為OCDDS具有一定的局限性:多糖親水性強(qiáng),易膨脹,易致劑型提前崩解。另外,體內(nèi)環(huán)境的復(fù)雜性也造成了體內(nèi)外釋放的不一致,而研究中對(duì)于體內(nèi)釋放的考察不多,不利于劑型的評(píng)價(jià)和推廣。因此,如何對(duì)多糖進(jìn)行疏水性改造的同時(shí)保持其可降解性和安全性,如何巧妙地聯(lián)合菌群酶觸型和其他機(jī)制,共同實(shí)現(xiàn)結(jié)腸定位目的的同時(shí)降低工藝的復(fù)雜性,如何提高體外釋放與體內(nèi)過(guò)程的相關(guān)性,如何提高載體的載藥量以保證治療所需劑量,都是需要深入研究的問(wèn)題。憑借多糖的資源優(yōu)勢(shì),隨著制劑領(lǐng)域、輔料開發(fā)領(lǐng)域、藥物代謝與動(dòng)力學(xué)領(lǐng)域、微生物藥學(xué)等領(lǐng)域的進(jìn)一步發(fā)展和多學(xué)科交叉,期待這些問(wèn)題會(huì)逐漸得到解決,以開發(fā)更多高效的多糖結(jié)腸定位制劑。

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    [24] Katsuma M,Watanabe S,Kawai H,et al.Studies on lactulose formulations for colon-specific drug delivery[J].Int J Pharm,2002,249(1-2):33-43.

    [25] 張建偉,劉力,徐德生.多糖作為載體在結(jié)腸靶向制劑中的研究和應(yīng)用[J].山東醫(yī)藥,2013,53(22):82-84.

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    Researchprogressonpolysaccharidesasthecarrierof5-aminosalicylicacidintheoralcolon-specificdrugdeliverysystem

    LIU Hui-min,HUANG Lin-jie*,ZHENG Fang,TIAN Xian-di,WANG Shan,SHAO Jiang,CHEN Fu-chao

    (Dongfeng Hospital Affiliated to Hubei University of Medicine,Shiyan 442008,China)

    The research progresses on pectin,chitosan,alginate,starch,dextran,konjac glucomannan,lactulose and guar gum as the carrier of 5-aminosalicylic acid in the oral colon-specific drug delivery system were reviewed.The polysaccharides can be modified or combined with other materials to form polyelectrolytes in order to reduce their own hydrophobicity,and they can be hydrolyzed in the colon by specific enzyme,and therefore have great potential for application.

    Polysaccharide;Oral colon-specific drug delivery system;Bacteria-triggered

    2017-07-31

    湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬東風(fēng)醫(yī)院,湖北 十堰 442008

    十堰市科學(xué)技術(shù)研究與開發(fā)項(xiàng)目(14Y49,14Y47)

    *

    10.14053/j.cnki.ppcr.201712025

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