姜黃素治療原發(fā)性肝癌作用機(jī)制研究進(jìn)展

張麗君，吳 清，張 超

（南華大學(xué)附屬南華醫(yī)院消化內(nèi)科，湖南 衡陽 421000）

姜黃素治療原發(fā)性肝癌作用機(jī)制研究進(jìn)展

張麗君，吳 清，張 超

（南華大學(xué)附屬南華醫(yī)院消化內(nèi)科，湖南 衡陽 421000）

全球每年有50多萬人患肝癌，我國(guó)占50%以上，并且每年呈顯著的上升趨向［1］。當(dāng)前肝癌的主要治療手段包括肝部分切除或肝移植，但只有極少數(shù)人能順利進(jìn)行手術(shù)治療。姜黃素（curcumin）是從姜科姜黃屬植物姜黃、郁金的干燥根莖中提取的一種天然有效成分，現(xiàn)將近些年來國(guó)內(nèi)外姜黃素治療原發(fā)性肝癌的研究進(jìn)展綜述如下。

1 姜黃素的特性

姜黃為姜科姜黃屬植物，主產(chǎn)于印度、中國(guó)等國(guó)家。據(jù)李時(shí)珍《本草綱目》記錄，唐朝藥學(xué)名著《唐本草》就已經(jīng)有姜黃入藥的記載［2］。姜黃素為橙黃色結(jié)晶粉末，水溶性差，可溶于甲醇、丙酮、氯仿、DMSO等有機(jī)溶劑［3］。具備抗氧化、抗炎、抗動(dòng)脈粥樣硬化、護(hù)肝、抗腫瘤、抑制肥胖、抗老年癡呆、神經(jīng)保護(hù)和延遲衰老等作用。1985年，印度學(xué)者Kuttan等最先報(bào)道姜黃素具備抗腫瘤的生物活性，隨后姜黃素的抗癌效應(yīng)日漸成為國(guó)內(nèi)外的研究熱門。大量的體外試驗(yàn)及臨床前研究均已證實(shí)，姜黃素對(duì)包括肝癌在內(nèi)的多種惡性腫瘤具有抑制作用，如乳腺癌、肺癌、胃癌、黑色素瘤等［4-7］。當(dāng)前，美國(guó)國(guó)家癌癥研究所將姜黃素列為第3代癌癥治療藥物。因?yàn)榻S素的溶解性及穩(wěn)定性較差，生物利用度較低。為此，現(xiàn)通過劑型改造、使用佐劑、利用姜黃素結(jié)構(gòu)類似物等方法來提高其生物利用度。

2 姜黃素治療原發(fā)性肝癌的作用機(jī)制

抑制肝癌細(xì)胞生長(zhǎng)及增殖。研究表明，姜黃素可通過抑制肝癌細(xì)胞生長(zhǎng)及增殖，從而達(dá)到抗肝癌作用。姜黃素作用于人肝癌 HL-7702 細(xì)胞株時(shí)，細(xì)胞中AMPK 與 p-AMPK 的表達(dá)均上調(diào)，說明姜黃素可能通過激活A(yù)MPK 從而抑制 HL-7702 細(xì)胞增殖［8］。除此之外，姜黃素可通過下調(diào) NF-κB p65 mRNA的表達(dá)，降低 NF-κB 活性并進(jìn)一步抑制Hep G2細(xì)胞內(nèi)端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶（hTERT）的mRNA 及蛋白質(zhì)表達(dá)，從而導(dǎo)致細(xì)胞增殖受阻。且在此基礎(chǔ)上進(jìn)一步證實(shí)了姜黃素不僅能夠抑制NF-κB 表達(dá)，還能進(jìn)一步影響NF-κB 信號(hào)通路下游基因hTERT表達(dá)［9］。肝癌細(xì)胞增殖、調(diào)控的關(guān)鍵在于hTERT的激活［10］。并且在癌變過程hTERT蛋白的表達(dá)變化與端粒酶活性升高呈正相關(guān)［11］。從而猜測(cè)姜黃素是通過對(duì)端粒酶調(diào)控來介導(dǎo)抑制 Hep G-2細(xì)胞的增殖。也有研究報(bào)道，姜黃素可降低 Hep G-2 細(xì)胞侵襲有關(guān)分子 MMP-2 及MMP-9 的表達(dá)，繼而對(duì)肝癌 Hep G-2 細(xì)胞的增殖生長(zhǎng)具有明顯的抑制效應(yīng)，并且能減弱肝癌細(xì)胞的侵襲能力［12］。另外，姜黃素可誘導(dǎo)Egr-1基因的表達(dá)來抑制HepG-2 細(xì)胞增殖，Egr-1蛋白作為一種轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合到下游p21的表達(dá)，增進(jìn) p21 的表達(dá)，從而參與到姜黃素抑制 Hep G-2 細(xì)胞增殖的調(diào)控［13］。姜黃素可通過上調(diào)細(xì)胞間連接蛋白CX43的表達(dá)，從而使肝癌細(xì)胞出現(xiàn)非凋亡性的細(xì)胞死亡，并且使線粒體功能下降從而來有效抑制腫瘤生長(zhǎng)［14］。Zamani M等［15］研究者表明，姜黃素可增加長(zhǎng)鏈非編碼RNA基因MEG3（腫瘤抑制因子）表達(dá)來抑制肝癌細(xì)胞的生長(zhǎng)。并且，姜黃素還可通過p38信號(hào)通路來抑制MHCC97-H細(xì)胞增殖和侵襲［16］。

誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞凋亡。姜黃素可通過多種途徑誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞凋亡，從而達(dá)到抗肝癌的作用。ABT-737已被證明是一種抗凋亡蛋白抑制劑，姜黃素通過將肝癌細(xì)胞中的ros-ask1-jnk通路的激活，進(jìn)而增強(qiáng)ABT-737誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞凋亡作用［17］。在肝癌細(xì)胞SNU475中，姜黃素組通過下調(diào) Akt 表達(dá)水平，進(jìn)而使p21WAF1 /CIP1 磷酸化水平降低，上調(diào) p21WAF1 /CIP1 水平，這意味著腫瘤細(xì)胞SNU475細(xì)胞核內(nèi)周期蛋白依賴性激酶（ CDK） 的活性受到抑制，對(duì)肝癌細(xì)胞SNU475生長(zhǎng)產(chǎn)生阻滯作用，進(jìn)而誘導(dǎo)了腫瘤細(xì)胞的凋亡［18］。lnc RNA實(shí)際具備復(fù)雜多樣的生物學(xué)功能的潛力，參與抑癌/抗腫瘤基因表達(dá)及相關(guān)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的調(diào)節(jié)，與多種藥物的抗癌機(jī)制有密切聯(lián)系［19］。研究證實(shí)，姜黃素可通過介導(dǎo)lnc RNA AK125910 的表達(dá)，進(jìn)而來誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞凋亡［20］。姜黃素作用于人肝癌細(xì)胞株SMMC-7721 后，細(xì)胞呈現(xiàn)明顯的凋亡趨勢(shì)，Bax、Caspase 3 的表達(dá)顯著增加而 Bcl-2和Survivin 的表達(dá)顯著減少。并且發(fā)現(xiàn)，姜黃素可以抑制ERK和p38 MAPK 信號(hào)通路、激活人肝癌細(xì)胞株 SMMC-7721的 JNK 信號(hào)通路，抑制這些信號(hào)通路后 Bax、Caspase 3、Bcl-2 和 Survivin 的表達(dá)發(fā)生變化。這表明通過下調(diào) Survivin、Bcl-2 的表達(dá)和通過MAPK信號(hào)通路上調(diào) Bax、Caspase 3的表達(dá)是姜黃素誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞凋亡的重要機(jī)制之一［21］。Abouzied MM等［22］研究發(fā)現(xiàn)，在二乙基亞硝胺（DENA）誘導(dǎo)的小鼠肝癌模型中，姜黃素可減少腫瘤血管生成和下調(diào)抗凋亡因子TGF-β和Akt的表達(dá)，提高Caspase-3的表達(dá)，從而促使肝癌細(xì)胞凋亡。研究表明，姜黃素還可以通過濃度依賴的方式誘導(dǎo)MHCC97H 細(xì)胞內(nèi)活性氧（ROS）生成，增加細(xì)胞內(nèi)ROS的生成可激活TLR-4 / MyD-88信號(hào)通路，導(dǎo)致caspase-8和caspase-3的激活，最終致使肝癌細(xì)胞凋亡。表明作為一種強(qiáng)氧化劑，姜黃素的抗癌作用是通過TLR-4/ MyD-88信號(hào)通路誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞凋亡［23］。

抑制腫瘤血管生成和轉(zhuǎn)移生長(zhǎng)。血管生成是腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移的重要基礎(chǔ)，通過抑制肝癌細(xì)胞的血管生成和轉(zhuǎn)移生長(zhǎng)是治療肝癌的一種機(jī)制之一，其主要通過下調(diào)血管生成相關(guān)基因的表達(dá)有關(guān)。PI3K/AKT/mTOR信號(hào)傳導(dǎo)通路參與介導(dǎo)人肝癌細(xì)胞BEL-7402中Cox-2的表達(dá)，姜黃素能夠通過PI3K/AKT/mTOR信號(hào)傳導(dǎo)通路抑制Cox-2的表達(dá)，進(jìn)而抑制腫瘤血管的生成［24］。在腫瘤血管的生成過程中環(huán)氧合酶2，一種前列腺素（PG）E2合成限速酶，在肝癌中呈現(xiàn)高表達(dá)狀態(tài)［25］，能夠輔助產(chǎn)生PGE2，從而刺激血管新生和腫瘤的生長(zhǎng)，COX-2是血管生成的啟動(dòng)子，如果能阻滯其啟動(dòng)，就能有效控制腫瘤的生長(zhǎng)及轉(zhuǎn)移。眾多的研究顯示，COX -2在肝癌中存在異常高表達(dá)狀態(tài)，并與肝癌的侵襲轉(zhuǎn)移及患者預(yù)后相關(guān)。COX-2/PGE2可以調(diào)控缺氧誘導(dǎo)因子1α（HIF-1α）的表達(dá)，在腫瘤生長(zhǎng)的微環(huán)境中，缺氧誘導(dǎo)因子HIF-1α作為血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）的調(diào)控因子而存在［26-27］。此外，姜黃素可能通過抑制人肝癌細(xì)胞BEL-7402中COX-2 mRNA和蛋白的表達(dá)進(jìn)來抑制肝細(xì)胞腫瘤的生長(zhǎng)、血管生成和轉(zhuǎn)移［28］。同時(shí)，在肝細(xì)胞腫瘤中，特異性地抑制COX-2的表達(dá)，VEGF和HIF-1α的表達(dá)也隨之降低，表現(xiàn)出明顯的協(xié)同作用，這提示姜黃素可能通過COX-2/PGE2/HIF-1α/VEGF途徑抑制腫瘤的血管新生。

逆轉(zhuǎn)肝癌細(xì)胞多藥耐藥機(jī)制。腫瘤多藥耐藥（MDR）是導(dǎo)致腫瘤化療失敗的關(guān)鍵因素之一，也是多種腫瘤對(duì)化療藥物不敏感的重要因素之一，當(dāng)前已成為腫瘤化療的瓶頸，于是，逆轉(zhuǎn)多藥耐藥和探求新的安全有效藥物成為當(dāng)前腫瘤醫(yī)治的焦點(diǎn)。研究表明，姜黃素能夠通過逆轉(zhuǎn)P糖蛋白（P-gp）、逆轉(zhuǎn)FA/BRCA途徑介導(dǎo)、逆轉(zhuǎn)核因子κB介導(dǎo)、逆轉(zhuǎn)細(xì)胞凋亡介導(dǎo)腫瘤多藥耐藥機(jī)制。曹仕瓊等［29］研究發(fā)現(xiàn)，姜黃素能夠逆轉(zhuǎn)人肝癌Bel-7402耐藥細(xì)胞株對(duì)5-氟尿嘧啶的多藥耐藥性，其機(jī)制可能與下調(diào)MDR1、P-糖蛋白的表達(dá)有關(guān)。

3 小 結(jié)

姜黃素是一種潛在的治療肝癌的化療藥物，其價(jià)格低廉、藥效廣泛、毒性作用小，并具備抗氧化、抗腫瘤、抗炎及其調(diào)控眾多信號(hào)通路機(jī)制等多種生物特性。姜黃素對(duì)多種惡性腫瘤具備抑制作用，其較為受學(xué)者認(rèn)可的治療肝癌的機(jī)制主要是抑制腫瘤的生長(zhǎng)和增殖、誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞凋亡、抑制肝癌轉(zhuǎn)移和血管生長(zhǎng)、逆轉(zhuǎn)多藥耐藥機(jī)制。但是，姜黃素治療肝癌的機(jī)制研究目前尚處于臨床前研究，今后仍需大量的臨床試驗(yàn)來進(jìn)一步證實(shí)其抗腫瘤作用。

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