非感染性骨不連的發(fā)生及治療

馬志堅，吳子征，李洋，廖鵬，王秋根*

(1.云南省第二人民醫(yī)院骨與創(chuàng)傷科，云南 昆明 650021；2.南京醫(yī)科大學附屬上海一院臨床醫(yī)學院創(chuàng)傷中心，上海 201620)

非感染性骨不連的發(fā)生及治療

馬志堅1，2，吳子征2，李洋2，廖鵬1，王秋根2*

(1.云南省第二人民醫(yī)院骨與創(chuàng)傷科，云南 昆明 650021；2.南京醫(yī)科大學附屬上海一院臨床醫(yī)學院創(chuàng)傷中心，上海 201620)

骨不連是骨折治療過程中較常見的并發(fā)癥，發(fā)生率為5%～10%[1-2]，盡管醫(yī)學不斷進步，但治療效果仍然差強人意。骨不連可以分為感染性和非感染性兩大類，治療方法雖有所不同，但基本策略是先把感染性骨不連變?yōu)榉歉腥拘怨遣贿B，再按非感染性骨不連的方法來治療。因此，對非感染性骨不連的認識成為了治療這類疾病的基礎(chǔ)。隨著科技進步，新的針對骨不連的發(fā)生機制和診療方法被不斷提出來，如“鉆石學說”、“生物刺激”和“基因治療”等，給治療這類疾病提供了新的途徑。

1 骨不連的產(chǎn)生原因和發(fā)生機制

對于骨不連的認識，經(jīng)歷了一個從單一到綜合、從宏觀到微觀的過程。

1.1 內(nèi)外因?qū)W說和三元論 內(nèi)外因?qū)W說將骨不連發(fā)生的原因歸為內(nèi)因和外因兩大類，內(nèi)因指遺傳、性別、年齡、合并癥等患者自身因素，外因包括環(huán)境因素、創(chuàng)傷因素和治療因素。三元論將骨不連的原因歸納為全身因素、局部因素和技術(shù)因素。這兩個學說淺顯易懂，容易被患者理解，但均停留在現(xiàn)象的表面，沒有對骨不連的發(fā)生機制進行深層次說明。

1.2 基本多細胞單位理論 基本多細胞單位(basic multicellular units，BMU)又叫骨重建單位，主要由多功能干細胞、骨祖細胞、成骨細胞、骨細胞和破骨細胞等組成。這些細胞按時間順序相互之間發(fā)生作用，引起數(shù)量和功能上的變化，形成了靜止期、激活期、吸收期、反轉(zhuǎn)期和形成期等5個階段，構(gòu)成了骨折愈合的過程。Frost發(fā)展了這個理論，提出了技術(shù)性愈合失敗與生物性愈合失敗的概念，并進一步提出了開關(guān)理論和骨塑型成骨機制理論[3]。雖然這一學說存在很多缺陷，但卻做了從細胞水平解釋骨不連機制的嘗試，為后期研究打下了基礎(chǔ)。

1.3 一元論 McKibbin提出了“原始骨痂反應(yīng)”(primary callus response，PCR)的概念。在此基礎(chǔ)上，劉振東結(jié)合BMU概念，推論了有關(guān)骨折愈合與骨不連的發(fā)生機制，大膽假設(shè)骨折的愈合過程就是原始骨痂反應(yīng)不斷重復和繼續(xù)的過程。他把這一思想稱為“一元論”[4]。一元論為我們認識骨愈合提供了一個新視野，似乎能解釋骨折愈合領(lǐng)域的所有問題，在骨搬運領(lǐng)域里更得到了大量應(yīng)用。但這一學說是建立在一些科學猜想的基礎(chǔ)之上，尚缺乏堅實的理論和實驗支持。

1.4 細胞因子理論 細胞因子理論著眼于骨折愈合過程中的信號通路和各種細胞因子。常見的信號通路有OPG/RANKL/RANK通路，轉(zhuǎn)化生長因子(transforming growth factor，TGF)β1-Smad2通路和骨形態(tài)發(fā)生蛋白(bone morphogenetic protein，BMP)-Smad通路等，其中涉及的細胞因子有BMP、血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial groxth factor，VEGF)和胰島素樣生長因子(insulin-like growth factors，IGF)等。這個學說嘗試從分子層面解釋骨不連的發(fā)生，所涉及的各種細胞因子是目前新興生物刺激療法的基礎(chǔ)，各種生物標記物是骨不連分子診斷的依據(jù)[5]。

1.5 三角學說和鉆石學說 Giannoudis認為間充質(zhì)干細胞、生長支架和生長因子是影響骨折愈合的基本因素，提出了骨不連的三角學說。這一學說同上述各種微觀學說一樣，偏于一隅，不能完整地解釋骨折的愈合過程和相關(guān)影響因素。于是Giannoudis發(fā)展了自己的理論，提出了“鉆石學說”[6]。這個學說在“三角學說”的基礎(chǔ)上增加了血供因素、力學環(huán)境因素和患者自身因素。鉆石學說通過這六方面的相互聯(lián)系，有機地把影響骨折愈合的宏觀和微觀因素統(tǒng)一起來，全面闡述了骨不連的發(fā)生機制，為下一步的精準治療指明了方向。

2 骨不連的治療

隨著技術(shù)進步，近些年來對于骨不連的治療已經(jīng)從單一的以手術(shù)干預為主逐步轉(zhuǎn)變?yōu)榘杉毎浦?、生物刺激等新型療法在?nèi)的綜合性治療。

2.1 手術(shù)治療

2.1.1 內(nèi)固定 動力加壓鋼板和拉力螺釘可以對斷端直接加壓，達到“堅強固定”，甚至I期愈合[7]。鎖定鋼板有角穩(wěn)定性作用，尤其適用于粉碎骨折、有骨缺損和骨質(zhì)疏松的情況[8]。髓內(nèi)釘是一種相對穩(wěn)定的內(nèi)固定方式，具有創(chuàng)傷小、髓內(nèi)植骨、允許骨折端微動和可動力化等特點，尤其適用于治療由于斷端間缺乏軸向應(yīng)力所造成的骨不連[9]。

一般來講，髓內(nèi)釘用于狹部骨折鋼板固定后骨不連或原髓內(nèi)釘直徑偏細導致的不穩(wěn)定者，對于簡單骨折有骨缺損需要進行動力加壓者也適合使用髓內(nèi)釘；但對于有骨缺損、粉碎骨折、旋轉(zhuǎn)不穩(wěn)導致的骨不連，非狹部骨不連和萎縮型骨不連則不適合髓內(nèi)釘，可以更換為鋼板或使用附加鋼板[10]。在保留髓內(nèi)釘?shù)幕A(chǔ)上使用附加鋼板，可能更加適用于髓內(nèi)釘治療后伴有骨缺損或粉碎性骨折的骨不連。有證據(jù)表明，保留髓內(nèi)釘并加用附加鋼板的治愈率高于把髓內(nèi)釘更換為單純鋼板固定。在更改內(nèi)固定方式的同時還可以開展去皮質(zhì)術(shù)和植骨術(shù)來刺激成骨[11]。

2.1.2 植骨術(shù) 傳統(tǒng)的植骨材料有自體骨、同種異體骨、異種骨、磷酸鈣骨水泥、丙烯酸酯骨水泥和羥基磷灰石。近年來還出現(xiàn)了利用組織工程手段培育出的組織工程骨和利用3D打印技術(shù)制作植骨材料[12]。非自體骨的共同缺點是缺乏BMU和生長因子，但細胞重組技術(shù)將多功能干細胞與支架材料復合在一起，為解決這一問題開辟了新途徑[13]。針對骨髓干細胞來源少的問題，誘導脂肪多功能干細胞成為骨細胞已成為近年研究的熱點[14]。

2.1.3 植骨床準備術(shù) 去皮質(zhì)術(shù)[15]是AO組織推廣的一種準備植骨床的標準術(shù)式。但這項技術(shù)說起來簡單，操作卻有一定難度。受“花瓣術(shù)”啟發(fā)[16]，Mastsushita等將骨不連端切成小塊后植骨獲得成功[17]。在此基礎(chǔ)上，Niikura提出了一種在操作技術(shù)上較為簡單的處理骨不連斷端的方法。同樣是在不破壞骨膜的基礎(chǔ)上，不清理骨折端，將骨不連斷端的骨質(zhì)切成小碎片，然后植骨，使骨斷端間直接形成骨痂連接[18]。Masquelet等膜誘導技術(shù)也是一種植骨床準備術(shù)，和以上的術(shù)式相比，最大的優(yōu)點在于可以準備長節(jié)段植骨床和處理感染病灶[19]。

2.1.4 Ilizarov骨轉(zhuǎn)運技術(shù)和Masquelet膜誘導技術(shù) Ilizarov骨轉(zhuǎn)運術(shù)應(yīng)用張力-應(yīng)力法則治療骨不連，幾乎沒有不愈合的。同時，在骨延長的同時，還能糾正肢體復雜畸形，取得了令人驚嘆的效果[20]。近年來，一些醫(yī)生開創(chuàng)性地聯(lián)合使用外固定架與內(nèi)固定來治療骨不連，也取得了很好的結(jié)果[21]。Masquelet技術(shù)又叫膜誘導技術(shù)，對于骨缺損型骨不連有良好療效[22]。如果術(shù)中需要的植骨巨大，使用RIA裝置(Reamer/Irrigator/Aspirator)可以從股骨髓腔獲得更多骨源[23]。骨轉(zhuǎn)運術(shù)和膜誘導術(shù)是治療骨缺損型骨不連的兩大利器，由于修復骨不連的機制不同，各有特點。在不得不選擇這兩種技術(shù)之一治療骨不連時，究竟選擇哪一種方法并不是絕對的，首先應(yīng)當考慮的是適應(yīng)證，其次是醫(yī)生的經(jīng)驗，然后是患者的接受程度和風險承擔能力。

2.2 非手術(shù)治療

2.2.1 物理療法 物理治療從來都是骨不連治療過程中不應(yīng)該被忘記的選擇。a)高壓氧。單獨使用療效有限，但若與其他治療手段聯(lián)用時卻往往產(chǎn)生協(xié)同作用。b)沖擊波。有研究提示沖擊波的效果甚至與植骨術(shù)相當[24]，是選擇手術(shù)之前的一個良好選擇，但應(yīng)當注意沖擊波的最佳適應(yīng)證是肥大型骨不連。c)低強度脈沖超聲(low intensity pulsed ultrasound，LIPUS)。有證據(jù)表明，在大于5年的慢性骨不連患者中，LIPUS的有效率達82.7%；在大于10年的患者中，有效率為63.2%；總的有效率是86.2%[25]。當骨不連伴有骨端萎縮、斷端間隙大和不穩(wěn)定三個因素之一時，不能用LIPUS替代手術(shù)治療，反之，則可以嘗試在手術(shù)干預之前給予LIPUS治療[26]。d)電磁場。這項技術(shù)被用來促進骨折愈合已有很長時間，但應(yīng)當注意到，長時間的電磁刺激反而會抑制人骨髓間充質(zhì)干細胞的早期發(fā)育，對軟骨細胞也有毒害作用[27]；因此，在使用電磁骨折治療儀時應(yīng)嚴格遵守產(chǎn)品說明書。e)功能鍛煉和微動刺激。微動和應(yīng)力刺激可以刺激調(diào)高生長因子表達，激活信號通路，誘導細胞分化，加速骨痂生長，但過量的功能鍛煉卻是有害的。

2.2.2 生物刺激療法 治療骨不連早期使用的生物刺激療法是在骨折局部注射金葡液。近年來生物技術(shù)的發(fā)展使得在骨折局部人工添加生長因子成為可能?？梢杂玫降纳L因子有BMP、甲狀旁腺激素(parathyroid hormone，PTH)、堿性成纖維細胞生長因子(basic fibroblast growth factor，bFGF)、TGF-β、IGF、VEGF和表皮生長因子(epidermal growth factor，EGF)等[28]。采用細胞工程技術(shù)，采集、擴增骨髓干細胞或脂肪組織來源性干細胞后再植入到骨不連部位，開辟了治療骨不連的新途徑[29]。新興的基因療法展示了良好的發(fā)展前景，如針對RUNX2基因的研究，但目前尚處于研究階段。與上面三種技術(shù)相比較，臨床上容易開展的相關(guān)技術(shù)有自體紅骨髓注射和富血小板血漿(platelet rich plamse，PRP)注射，但由于沒有采用濃縮擴增技術(shù)，有效成分濃度較低，療效不如前法確切。

2.3 不同療法的優(yōu)缺點 目前，手術(shù)依舊是治療骨不連的主要手段。它可以暴露骨折端，直接改變骨折端的力學狀態(tài)，祛除硬化骨，縮小骨折間隙，引入新的血供，刺激成骨反應(yīng)，添加生長因子，植骨提供成BMU和生長支架，療效確切。但手術(shù)也帶來了二次創(chuàng)傷、血供再次破壞、感染可能、增加醫(yī)療費用、加重患者心理負擔等負面影響，一旦術(shù)后骨不連不能治愈或發(fā)生了并發(fā)癥，患者往往難以接受。非手術(shù)療法，尤其是生物刺激療法，是今后治療骨不連的重點發(fā)展方向，由于其無創(chuàng)性或微創(chuàng)性，即使治療失敗也容易被患者接受，除去費用高昂和不能直接改變力學環(huán)境外，應(yīng)是進行手術(shù)干預前的良好選擇，同時，也可以作為手術(shù)治療的輔助手段。中醫(yī)藥治療骨不連源遠流長，顯示了良好的效果，但由于沒有統(tǒng)一治療標準，評價方法各異，療效受到了一定影響，但總的來說不如前兩者，因而只能作為輔助手段選用。

3 展 望

從上面的論述可以看出，骨折愈合的各種影響因素之間是相互作用的，一種治療手段對應(yīng)的影響因素并不是單一的。明確各種因素影響骨折愈合的通路是今后研究的方向；闡明各種干預手段治療骨不連的機制是研究的重點；提高骨不連早期診斷率，給予患者精準治療方案則是整體目標?？萍嫉倪M步使我們對非感染性骨不連的認識從宏觀進入到微觀，從現(xiàn)象深入到機制。有關(guān)骨折愈合影響因素和治療手段在細胞、分子層面的認識，必將推進我們在戰(zhàn)勝骨不連的道路上更進一步。

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國家自然基金面上項目(81272002)；*本文通訊作者：王秋根

1008-5572(2017)02-0147-04

R683

A

2016-12-19

馬志堅(1976- )，男，主治醫(yī)師，云南省第二人民醫(yī)院骨與創(chuàng)傷科，650021。

馬志堅，吳子征，李洋，等.非感染性骨不連的發(fā)生及治療[J].實用骨科雜志，2017，23(2)：147-150.

綜述