食欲相關(guān)因子在精神分裂癥睡眠障礙中的研究進(jìn)展

武琪 李慧 王帆 康毅敏 曹志永 劉彥隆 劉志躍

(1.內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，呼和浩特，010110； 2.北京回龍觀醫(yī)院，北京，100096； 3.新疆醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院，烏魯木齊，830028； 4.解放軍第一○二醫(yī)院，常州，213003； 5.溫州醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院，溫州，325035)

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食欲相關(guān)因子在精神分裂癥睡眠障礙中的研究進(jìn)展

武琪1李慧1王帆2,3康毅敏1曹志永4劉彥隆5劉志躍1

(1.內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，呼和浩特，010110； 2.北京回龍觀醫(yī)院，北京，100096； 3.新疆醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院，烏魯木齊，830028； 4.解放軍第一○二醫(yī)院，常州，213003； 5.溫州醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院，溫州，325035)

精神分裂癥是一種重性精神疾病。精神分裂癥患者普遍存在睡眠障礙。食欲相關(guān)因子參與精神分裂癥的發(fā)生發(fā)展，也在睡眠-覺醒調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用。本文就食欲相關(guān)因子在精神分裂癥睡眠障礙中的研究進(jìn)展作簡(jiǎn)單綜述,為精神分裂癥睡眠障礙的治療和緩解提供參考依據(jù)。

食欲相關(guān)因子；精神分裂癥；睡眠障礙

精神分裂癥(Schizophrenia)是以基本個(gè)性改變，思維、情感、行為的分裂，精神活動(dòng)與環(huán)境的不協(xié)調(diào)為主要特征的一類最常見的精神疾病。精神分裂癥在世界范圍內(nèi)的患病率為1.4‰～16.2‰[1]。中國(guó)疾病預(yù)防控制中心2007年公布的數(shù)據(jù)顯示，我國(guó)內(nèi)地精神分裂癥患病率已高達(dá)6.55‰，患者已超過(guò)780萬(wàn)。精神分裂癥患者由于自殺、缺乏醫(yī)療照顧以及其他高患病風(fēng)險(xiǎn)(如營(yíng)養(yǎng)不良，缺乏鍛煉等)，導(dǎo)致平均壽命縮短12～15年[2]。

1 精神分裂癥的睡眠障礙

睡眠是指機(jī)體對(duì)周圍環(huán)境失去知覺和反應(yīng)的一種可逆行為，是一個(gè)復(fù)雜的生理和行為過(guò)程。睡眠障礙是器質(zhì)性或非器質(zhì)性因素導(dǎo)致的睡眠質(zhì)量或時(shí)序的變化以及在睡眠過(guò)程中出現(xiàn)的異常行為，如失眠、嗜睡、不寧腿綜合征(Restless Legs Syndrome，RLS)、睡眠呼吸暫停綜合征(Sleep Apnea Syndrome ，SAS)和晝夜節(jié)律障礙等。睡眠障礙往往是精神分裂癥的前驅(qū)癥狀和伴隨癥狀，且對(duì)病情復(fù)發(fā)具有預(yù)示作用[3]。長(zhǎng)期入睡困難，覺醒次數(shù)與時(shí)間增加以及睡眠持續(xù)時(shí)間縮短可能直接影響病情的轉(zhuǎn)歸[4]。長(zhǎng)期睡眠不足可能影響患者的認(rèn)知功能，加重精神癥狀，延長(zhǎng)住院時(shí)間，給患者及家屬帶來(lái)極大的經(jīng)濟(jì)和精神壓力，甚至導(dǎo)致自殺行為[5]。

2 食欲相關(guān)因子與精神分裂癥睡眠障礙

精神疾病通常與代謝和激素變化相關(guān)，如肥胖、糖尿病等代謝綜合征以及與食欲、壓力、睡眠-覺醒周期相關(guān)的調(diào)節(jié)激素[6]。越來(lái)越多的臨床數(shù)據(jù)表明食欲相關(guān)因子在各種精神障礙性疾病中起作用，包括精神分裂癥，焦慮癥，創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙等[7]，而睡眠障礙作為精神分裂癥常見的臨床癥狀之一，可能受到食欲相關(guān)因子不同程度的影響。

2.1 瘦素 LP(Leptin，LP)是一種16-kDa多肽，含有167個(gè)氨基酸殘基，主要由脂肪細(xì)胞分泌，但也產(chǎn)生在其他組織中[8]。人體LP含量主要取決于膳食攝入量，早晨濃度最低，白天逐漸增高，夜間達(dá)到最大值[9]。目前，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)LP與腦功能調(diào)節(jié)有關(guān)，例如神經(jīng)元的發(fā)育，并且影響精神分裂癥的行為和認(rèn)知功能[10]。有研究發(fā)現(xiàn)，精神分裂癥患者血清中LP濃度低于正常對(duì)照組[11]。另外，有報(bào)道稱精神分裂癥患者短期抗精神病治療后，血清LP水平增加[12]。在嚙齒類動(dòng)物和人類的相關(guān)研究中，LP能夠調(diào)節(jié)下丘腦多巴胺神經(jīng)元活性，而多巴胺系統(tǒng)可能與精神分裂癥認(rèn)知和行為之間存在聯(lián)系[13]。

精神分裂癥患者常發(fā)生睡眠持續(xù)時(shí)間縮短。在Spiegel等人進(jìn)行的臨床試驗(yàn)中，受試者連續(xù)6天睡眠時(shí)間小于4 h，表現(xiàn)出LP降低18%，饑餓感增加24%，食欲增加23%[14]。對(duì)于規(guī)律睡眠8 h的受試者來(lái)說(shuō)，睡眠剝奪和睡眠時(shí)間延長(zhǎng)之間平均LP濃度的差異與其24 h平均值呈正相關(guān)。因此，受試者平均LP水平越高對(duì)睡眠持續(xù)時(shí)間影響可能更大[15]。動(dòng)物研究顯示，LP缺乏小鼠晝夜節(jié)律性降低，非快速眼動(dòng)睡眠(Non-rapid Eye Movements，NREM)慢波減少，表明LP缺乏導(dǎo)致睡眠結(jié)構(gòu)的改變和睡眠-覺醒周期的損傷[16]。這都表明，LP可能在精神分裂癥睡眠障礙中發(fā)揮一定作用。

2.2 胃饑餓素 胃饑餓素(ghrelin)是生長(zhǎng)激素促分泌激素受體(Growth Hormone Secretion Stimulation Receptor，GHSR)的內(nèi)源性配體，Ghrelin在人體具有廣泛分布，除了胃、結(jié)腸、胰腺、腎臟外，還分布于下丘腦、腦垂體等組織中[17]。Ghrelin刺激食物的攝取，在膳食攝入后迅速減少[9]。抑郁樣癥狀是精神分裂癥前驅(qū)期或早期和急性期出現(xiàn)頻率最高的癥狀之一，發(fā)生率高達(dá)50%～70%[18]。研究表明，在小鼠抑郁模型中g(shù)hrelin水平可持續(xù)增加，GHSR基因敲除的抑郁模型小鼠與野生型相比，抑郁行為更明顯[19]。

精神分裂癥患者睡眠連續(xù)性異常，睡眠期覺醒時(shí)間和覺醒次數(shù)增多。Tolle等人發(fā)現(xiàn)大鼠外源性給予胃饑餓素能夠增加覺醒和減少REM睡眠的持續(xù)時(shí)間，最終導(dǎo)致睡眠-覺醒模式改變[20]。有研究發(fā)現(xiàn)，通過(guò)控制能量攝入，縮短睡眠時(shí)間，受試者胃饑餓素分泌增加，并且與受試者饑餓與食欲的自我評(píng)估的級(jí)別成正比[14]。這些都表明，胃饑餓素參與睡眠-覺醒的調(diào)節(jié)，在精神分裂癥中也會(huì)影響睡眠。

2.3 神經(jīng)肽Y 神經(jīng)肽Y(NPY)來(lái)自胰多肽(Pancreatic Polypeptide，PP)家族，含有36個(gè)氨基酸，是哺乳動(dòng)物中樞和周圍神經(jīng)系統(tǒng)中較為豐富的肽類之一。NPY是γ-氨基丁酸(GABA)能中的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，一些研究已經(jīng)調(diào)查了NPY功能障礙和精神疾病之間的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)NPY具有抗焦慮和抗應(yīng)激作用[21]。近年來(lái)在精神分裂癥患者中發(fā)現(xiàn)NPY mRNA表達(dá)水平下降，而且在精神分裂癥患者和精神分裂癥動(dòng)物模型中通過(guò)精神病藥治療后NPY有所升高[22]。胎鼠實(shí)驗(yàn)表明，作為精神分裂癥潛在的易感基因，腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(Brain Derived Neurotrophic Factor，BDNF)表達(dá)水平下調(diào)導(dǎo)致NPY基因表達(dá)缺陷[23]。另外，在人類研究中發(fā)現(xiàn)NPY基因啟動(dòng)子區(qū)域的多態(tài)性與精神分裂癥相關(guān)，在精神分裂癥中NPY基因中的-485T等位基因可以降低大腦中NPY水平導(dǎo)致精神分裂癥易感性增加[24]。

NPY能夠調(diào)控?cái)z食行為，后經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)對(duì)睡眠和覺醒也有重要的調(diào)控作用[25-27]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示NPY能夠促進(jìn)睡眠，增加睡眠持續(xù)時(shí)間；在人類實(shí)驗(yàn)中，正常年輕男性靜脈注射NPY能夠縮短入睡潛伏期，減少覺醒次數(shù)，延長(zhǎng)總睡眠時(shí)間，調(diào)節(jié)REM睡眠[28]。這些研究表明NPY參與睡眠調(diào)節(jié)。這一效應(yīng)可能與NPY作為促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素(Corticotrop-in Releasing Hormone，CRH)拮抗劑，導(dǎo)致CRH功能障礙引起覺醒增加[29]。研究結(jié)果表明，精神分裂癥患者入睡困難，覺醒次數(shù)增加以及總睡眠時(shí)間縮短可能與NPY水平升高有關(guān)。

2.4 食欲素 食欲素(Orexin)是一種神經(jīng)肽，發(fā)現(xiàn)于大腦下丘腦，存在食欲素A(Orexin-A)和食欲素B(Orexin-B)兩種亞型，它們同食欲素受體OX1R和OX2R共同發(fā)揮作用。Orexin功能異常與一些疾病例如肥胖癥，發(fā)作性睡病和其他睡眠障礙，以及與年齡相關(guān)疾病的發(fā)生和其嚴(yán)重性相關(guān)[30]。Orexin神經(jīng)元涉及精神分裂癥病理生理過(guò)程，即與前額頁(yè)皮層(Prefrontal Cortex，PFC)和中腦腹側(cè)被蓋區(qū)(Ventral Tegmental Area，VTA)有關(guān)，PFC功能障礙，導(dǎo)致中腦邊緣多巴胺(Dopamine，DA)系統(tǒng)異常激活，多巴胺分泌增多[31]，多巴胺功能增強(qiáng)可能改變丘腦與皮層之間的信息傳遞過(guò)程，繼而導(dǎo)致精神分裂癥的癥狀。研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)抗精神病藥物氟哌啶醇治療后精神分裂癥患者下丘腦Orexin-A水平顯著低于未治療者[32]。

Orexin受體大量存在于調(diào)節(jié)睡眠-覺醒的相關(guān)區(qū)域，這提示Orexin可能對(duì)睡眠覺醒調(diào)節(jié)有影響。在活動(dòng)期間，尤其是高強(qiáng)度活動(dòng)期間，Orexin神經(jīng)元活性和細(xì)胞外Orexin-A水平較高，靜脈注射Orexin-A可延長(zhǎng)小鼠覺醒時(shí)間并抑制REM睡眠[33]。研究證明，Orexin能夠激活大腦的去甲腎上腺素能神經(jīng)元，多巴胺能神經(jīng)元，血清素激活細(xì)胞和組胺細(xì)胞，這些單胺類神經(jīng)元能夠促進(jìn)覺醒[34]。另外，給貓大腦的pedunculopontine(PPN)區(qū)域和Substantia Nigra Pars Reticulata(SNI)區(qū)域注射Orexin，發(fā)現(xiàn)下丘腦食欲素神經(jīng)元可影響膽堿能神經(jīng)元的活動(dòng)，直接或間接調(diào)節(jié)覺醒和REM睡眠[35]。睡眠障礙是精神分裂癥的主要癥狀之一，這表明精神分裂癥睡眠障礙可能與Orexin異常有關(guān)。

2.5 脂聯(lián)素 脂聯(lián)素(Adiponectin，APN)是大約30 kDA的多肽，含有247個(gè)氨基酸殘基，除脂肪細(xì)胞外，APN在成骨細(xì)胞、肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞、肌細(xì)胞以及上皮細(xì)胞等組織中也有所表達(dá)[8]。APN能夠穿過(guò)血腦屏障調(diào)節(jié)食欲，增加食物的攝取[36]。最近一項(xiàng)報(bào)告稱，精神分裂癥患者代謝綜合征(METS)的患病率為32.5%[37]，APN降低則是精神分裂癥患者發(fā)生代謝綜合征的生物標(biāo)記。抗精神病藥物治療對(duì)APN水平有顯著影響，在用奧氮平治療后患者APN水平顯著降低[38]。APN激活核因子-Kβ(NF-Kβ)，而在首發(fā)精神分裂癥患者外周血單核細(xì)胞(PBMC)中NF-Kβ表達(dá)異常[7]。

人體APN濃度變化表現(xiàn)出晝夜節(jié)律，在12:00～14:00達(dá)到高峰，凌晨3點(diǎn)到4點(diǎn)降至最低值[39]。有實(shí)驗(yàn)證明，縮短正常男性的睡眠時(shí)間導(dǎo)致夜間APN水平較習(xí)慣性睡眠時(shí)間內(nèi)降低[40]。Kotani等人通過(guò)測(cè)量健康男性的空腹血清APN水平，以及通過(guò)自我問(wèn)卷，控制年齡和其他因素后，發(fā)現(xiàn)血清APN水平和睡眠持續(xù)時(shí)間呈正相關(guān)[41]。精神分裂癥患者APN水平降低導(dǎo)致NF-Kβ表達(dá)減少，NF-Kβ是調(diào)節(jié)睡眠的一個(gè)關(guān)鍵酶，其活性降低可以減少NREM睡眠[42]，這些都表明APN在精神分裂癥睡眠障礙中發(fā)揮作用。

3 展望

精神分裂癥給患者及其親人造成了極大的生理和心理負(fù)擔(dān)，也給社會(huì)和家庭造成了巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。精神分裂癥患者普遍存在睡眠障礙，發(fā)生率高達(dá)30%～80%，其中入睡及維持睡眠困難、睡眠質(zhì)量下降較常見。食欲相關(guān)因子在睡眠-覺醒調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用，而且參與精神分裂癥的發(fā)生發(fā)展。因此，探討和研究食欲相關(guān)因子在精神分裂癥睡眠障礙中的作用以及神經(jīng)生物學(xué)機(jī)制，可為精神分裂癥睡眠障礙的治療提供理論依據(jù)和指導(dǎo)，對(duì)精神分裂癥患者的康復(fù)亦具有重要意義。

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The Development of Study on Appetite Related Factor in Schizophrenia with Sleep Disorders

Wu Qi1, Li Hui1, Wang Fan2,3, Kang Yimin1, Cao Zhiyong4, Liu Yanlong5, Liu Zhiyue1
(1.SchoolofBasicMedicalSciences,InnerMongoliaMedicalCollege,Huhhot, 010110; 2.BeijingHuiLongGuanHospital,Beijing, 100096; 3.TheSecondAffiliatedHospitalofXinjiangMedicalUniversity,Urumqi, 830028; 4. 102MiltaryHospitalofChina,Changzhou, 213003; 5.SchoolofPharmaceuticalSciences,WenzhouMedicalUniversity,Wenzhou, 325035)

Schizophrenia is a serious mental illness with severe sleep disorders.Appetite-related factors are involved in the development of schizophrenia，and play an important role in sleep-wake regulation.In this article we will make a review of appetite-related factors effecting on sleep and provide references for treatment of sleep disorders in schizophrenia.

Appetite-related factors; Schizophrenia; Sleep disorders

武琪，女，25歲，內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院病理學(xué)與病理生理學(xué)2015級(jí)碩研

劉志躍，E-mail；liuleap@163.com

R749.3

A

2095-7130(2017)03-152-156