帕金森病認(rèn)知損害生物標(biāo)記物研究進(jìn)展

蘇 英 綜述，羅永杰 審校

(1.西南醫(yī)科大學(xué)研究生院，四川 瀘州 646000；2.四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，四川 成都 610072)

帕金森病認(rèn)知損害生物標(biāo)記物研究進(jìn)展

蘇 英1綜述，羅永杰2審校

(1.西南醫(yī)科大學(xué)研究生院，四川 瀘州 646000；2.四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，四川 成都 610072)

帕金森病認(rèn)知損害在帕金森病患者中非常普遍，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量及照料者的負(fù)擔(dān)。而在臨床診治過程中，運(yùn)動(dòng)癥狀是醫(yī)師及患者希望重點(diǎn)解決的問題，輕度的認(rèn)知損害并未受到較多關(guān)注。隨著國(guó)際運(yùn)動(dòng)障礙協(xié)會(huì)(MDS) 對(duì)PD-MCI診斷標(biāo)準(zhǔn)的提出，一系列研究應(yīng)用此標(biāo)準(zhǔn)在認(rèn)知發(fā)生、發(fā)展等方面提供新觀點(diǎn)。本文將對(duì)帕金森病認(rèn)知損害的神經(jīng)影像、基因?qū)W、神經(jīng)電生理、腦脊液及血液等方面的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

帕金森?。惠p度認(rèn)知功能障礙；癡呆；生物標(biāo)記物

帕金森病(parkinson’s disease，PD)是較為常見的一種神經(jīng)變性疾病，多見于中老年人群，臨床上主要表現(xiàn)為靜止性震顫、肌強(qiáng)直、運(yùn)動(dòng)遲緩和姿勢(shì)步態(tài)障礙。帕金森病的非運(yùn)動(dòng)癥與運(yùn)動(dòng)癥狀一樣嚴(yán)重影響著患者的生活質(zhì)量及疾病預(yù)后，而認(rèn)知功能損害是帕金森病常見的非運(yùn)動(dòng)癥狀之一，有研究報(bào)道認(rèn)知功能障礙在Hoehn-Yahr(H-Y)分期4期以上患者中較明顯[1]，近50%的帕金森病患者在10年后進(jìn)展為癡呆[2]。帕金森病認(rèn)知功能障礙包括兩種亞型：帕金森病輕度認(rèn)知功能障礙(Parkinson’s disease with mild cognitive impairment，PD-MCI)和帕金森病癡呆(Parkinson disease dementia，PDD)。PD-MCI被認(rèn)為是帕金森病認(rèn)知正常到帕金森病癡呆的過渡階段，主要以執(zhí)行功能、視空間能力、注意力及工作記憶力、語言、記憶力損害為主[3]。PD-MCI不僅出現(xiàn)在晚期帕金森病患者，也會(huì)出現(xiàn)在新診斷的帕金森病患者。一項(xiàng)大型隊(duì)列研究[4]發(fā)現(xiàn)PD-MCI的患病率達(dá)到42.5%，明顯高于前幾年國(guó)際運(yùn)動(dòng)障礙協(xié)會(huì)(MDS)提出的平均水平，且與年齡、病程和疾病嚴(yán)重性呈正相關(guān)，這類患者有更高的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)展為癡呆[5]。PDD的出現(xiàn)顯著增加了照料者的負(fù)擔(dān)及明顯降低了患者的生活質(zhì)量，即使輕度認(rèn)知功能損害也增加了殘疾及廣泛功能性損害的進(jìn)展[6]。近年來，帕金森病認(rèn)知損害受到醫(yī)學(xué)界的廣泛關(guān)注，對(duì)帕金森病認(rèn)知損害的發(fā)病機(jī)制進(jìn)行了大量研究，且從中發(fā)現(xiàn)多種對(duì)認(rèn)知損害有鑒別作用的生物標(biāo)記物。

1 神經(jīng)影像學(xué)標(biāo)記物

1.1結(jié)構(gòu)神經(jīng)影像學(xué)帕金森病早期認(rèn)知損害的結(jié)構(gòu)影像標(biāo)記物將能夠及早識(shí)別有癡呆風(fēng)險(xiǎn)的患者，并對(duì)其進(jìn)行靶向性疾病修飾治療。Melzer等[7]研究表明PDD皮質(zhì)萎縮程度明顯高于PD-MCI，一些大腦皮質(zhì)的萎縮預(yù)示著癡呆的發(fā)展，但也可能癡呆的出現(xiàn)會(huì)加快大腦皮質(zhì)的萎縮。

MAK等[8]發(fā)現(xiàn)輕度認(rèn)知損害的患者比認(rèn)知功能正常的患者皮質(zhì)萎縮范圍更廣泛，皮質(zhì)變薄的比例更大，特別是顳葉皮質(zhì)變薄可作為PD-MCI進(jìn)展為PDD的生物標(biāo)記物。最近一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)PD-MCI患者在左側(cè)島葉、左前額及左中顳葉區(qū)域有明顯的灰質(zhì)萎縮，分析得出左側(cè)島葉灰質(zhì)萎縮與執(zhí)行-注意功能障礙呈顯著正相關(guān)，這些區(qū)域灰質(zhì)萎縮出現(xiàn)在PD早期階段，可能作為預(yù)測(cè)帕金森病癡呆的生物標(biāo)記物[9]。有學(xué)者認(rèn)為除了上述皮質(zhì)區(qū)域改變外，PD-MCI患者還存在左側(cè)海馬旁回及丘腦灰質(zhì)密度的減少，可以認(rèn)為認(rèn)知功能減退的早期階段可能與左側(cè)海馬旁回及丘腦灰質(zhì)萎縮相關(guān)[10]。

MRI研究發(fā)現(xiàn)內(nèi)嗅皮質(zhì)(entorhinal cortex，ERC) 萎縮與伴有癡呆的帕金森病患者相關(guān)，可能是帕金森病癡呆的潛在生物標(biāo)記物，特別是對(duì)伴記憶障礙的患者更有預(yù)測(cè)價(jià)值，而海馬萎縮程度在帕金森病認(rèn)知正常組及癡呆組沒有顯著性差異[11]。

1.2功能神經(jīng)影像學(xué)功能神經(jīng)影像學(xué)包括單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層掃描(SPECT)、正電子發(fā)射斷層掃描(PET)、磁共振波譜成像(MRS)和功能MRI(fMRI) 等。質(zhì)子磁共振波譜成像(H-MRS)發(fā)現(xiàn)PD 患者N-乙酰天門冬氨酸/肌酸(NAA/Cr)比值的下降與認(rèn)知功能衰退明顯相關(guān)，而與運(yùn)動(dòng)障礙無關(guān)。研究[12]發(fā)現(xiàn)正常人紋狀體 DA 與執(zhí)行功能有關(guān)，PDD 患者前扣帶回18F-DOPA 攝取較 PD-NCI 患者明顯減少，后者與正常對(duì)照者無明顯差別，表明前扣帶回多巴胺代謝的輕微改變將會(huì)導(dǎo)致帕金森病執(zhí)行功能損害。研究發(fā)現(xiàn)與 PD-NCI 患者相比，PD-MCI患者在額葉、顳葉和海馬旁回局部區(qū)域葡萄糖攝取明顯減少，PDD患者在額葉和后頂葉具有雙邊區(qū)域的代謝減慢，其代謝減慢與PD-NCI患者相比有顯著差異[13]。

2 基因?qū)W標(biāo)記物

葡糖腦苷脂酶(glucocerebrosidase，GBA)基因突變是散發(fā)性帕金森病最常見的基因危險(xiǎn)因素[14]，有研究發(fā)現(xiàn)GBA N370 S基因型突變是帕金森病認(rèn)知損害的危險(xiǎn)因素[15]。研究發(fā)現(xiàn)微管相關(guān) tau 蛋白基因(microtubule-associated protein tau gene，MAPT)突變不僅與帕金森病癡呆相關(guān)，而且會(huì)對(duì)正常衰老的大腦功能產(chǎn)生影響[16]。有研究證實(shí)增加 AD 易感性并可預(yù)測(cè) Ach 水平的載脂蛋白 E(ApoE) ε4 等位基因同樣與PDD有關(guān)[17]。LRRK2基因與家族性及散發(fā)性帕金森病關(guān)系密切，且LRRK2基因突變是常染色體顯性遺傳最常見的原因，最有可能在典型晚期發(fā)病的帕金森病中起作用。但研究發(fā)現(xiàn)LRRK2 R1441 g突變的帕金森患者與原發(fā)性帕金森病患者在認(rèn)知損害方面沒有顯著性差異[18]。

3 神經(jīng)電生理標(biāo)記物

多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)腦電圖在帕金森病認(rèn)知損害的識(shí)別中發(fā)揮著積極作用。一項(xiàng)應(yīng)用定量腦電圖的研究得出低頻背景節(jié)律腦電活動(dòng)認(rèn)知障礙發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)是高頻背景節(jié)律腦電活動(dòng)的13倍，而低頻腦電活動(dòng)以θ波為主，以δ、α 和 β波為主的背景節(jié)律腦電活動(dòng)以及人口學(xué)統(tǒng)計(jì)基線、臨床特征與認(rèn)知障礙發(fā)生無關(guān)[19]。另一篇定量腦電圖研究則發(fā)現(xiàn)非癡呆帕金森病患者以α波為主特別是右側(cè)顳葉區(qū)域的腦電活動(dòng)減慢，高度提示存在輕度認(rèn)知功能障礙。

有研究[20]納入48例帕金森病患者進(jìn)行橫斷面研究發(fā)現(xiàn)廣泛的慢節(jié)律腦電活動(dòng)是帕金森病整體認(rèn)知損害的一個(gè)電生理標(biāo)記物，主要與注意力、執(zhí)行功能、言語流暢性和情景記憶的損害有關(guān)，和工作記憶及視空間執(zhí)行功能的關(guān)系不大。

4 腦脊液標(biāo)記物

一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究指出基線水平較低的腦脊液Aβ1-42與認(rèn)知功能的減退相關(guān)，而降低的Aβ1-42是帕金森病認(rèn)知功能障礙的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[21]。David等[22]同樣報(bào)道了較低濃度的Aβ1-42與PDD的進(jìn)展相關(guān)，而且高濃度的神經(jīng)絲輕鏈蛋白(NFL)及心臟脂肪酸結(jié)合蛋白(HFABP)也能預(yù)測(cè)PDD的進(jìn)展。

Sarah等[23]等應(yīng)用免疫印跡法檢測(cè)腦脊液中不同的唾液酸化絲氨酸蛋白酶抑制劑A1亞型作為從PD中識(shí)別PDD的生物標(biāo)記物，結(jié)果所有的PDD患者均能準(zhǔn)確識(shí)別出來(敏感性100%)，24例患者中有10例以類似PDD的模型顯示絲氨酸蛋白酶抑制劑A1亞型(Serpin A1)，表明實(shí)驗(yàn)程序的特異性為58%，在對(duì)照組中沒有相應(yīng)的亞型被檢測(cè)出來。

α突觸核蛋白是一種在中樞神經(jīng)系統(tǒng)突觸前及核周表達(dá)的可溶性蛋白質(zhì)，它與帕金森病的發(fā)病機(jī)制和相關(guān)功能障礙密切相關(guān)，是路易小體的主要成分。α突觸核蛋白在正常生理狀態(tài)下呈可溶性，而在病理狀態(tài)下，包括氧化應(yīng)激下過度表達(dá)，變成不可溶并自我聚集形成路易體。最近一篇研究報(bào)道腦脊液降低的α 突觸核蛋白濃度將提示會(huì)帕金森病早期認(rèn)知損害，特別是執(zhí)行-注意能力的減退[24]。

5 血液標(biāo)記物

5.1血漿表皮生長(zhǎng)因子(epidermalgrowthfactor，EGF) 研究發(fā)現(xiàn)低水平的EGF不僅與基線水平較差的認(rèn)知得分相關(guān)，而且隨訪21月后轉(zhuǎn)向癡呆的風(fēng)險(xiǎn)增加了8倍[25]。所以血漿EGF可能是PD認(rèn)知減退的一個(gè)預(yù)測(cè)指標(biāo)，這表明EGF相關(guān)通路與帕金森病認(rèn)知損害及癡呆的發(fā)展相關(guān)。先前有研究表明EGF-R信號(hào)通路可能調(diào)節(jié)帕金森病模型中腦多巴胺能神經(jīng)元的存活相關(guān)[26]。

5.2血漿磷脂(phospholipid，PL) 研究發(fā)現(xiàn)PL水平在PD-MCI患者及PD-NCI中較對(duì)照組增高明顯，而PL水平在PD-MCI患者明顯高于PD-NCI患者，血漿磷脂濃度與MoCA評(píng)分呈負(fù)相關(guān)[27]。帕金森病患者血漿磷脂增多的機(jī)制可能跟氧化應(yīng)激和自由基的積累有關(guān)。

5.3血清胱抑素C(serumCystatinC，CysC)和同型半胱氨酸(homocysteine，HCY) 一項(xiàng)橫斷面研究發(fā)現(xiàn)CysC和HCY在PD-MCI中成高水平表達(dá)，且呈顯著正相關(guān)[28]，CysC通過調(diào)節(jié)半胱氨酸蛋白酶的活動(dòng)，尤其是蛋白酶的抑制來參與細(xì)胞外基質(zhì)的生成和清除，將影響噬菌細(xì)胞功能和中性粒細(xì)胞的趨化作用，CysC也參與炎癥反應(yīng)導(dǎo)致神經(jīng)元變性。這兩個(gè)血液指標(biāo)有可能成為預(yù)測(cè)帕金森病認(rèn)知損害的標(biāo)記物。

5.4血清尿酸尿酸是嘌呤代謝的終產(chǎn)物，是人體內(nèi)生理性的抗氧化劑，能夠降低人體內(nèi)氧化應(yīng)激水平，具有清除氧自由基和其他活性自由基的作用。嚙齒類帕金森病動(dòng)物模型試驗(yàn)表明尿酸對(duì)氧化應(yīng)激導(dǎo)致的多巴胺能神經(jīng)元損傷具有一定的神經(jīng)保護(hù)作用，提高尿酸水平可以作為帕金森病潛在的疾病修飾療法[29]。尿酸不僅與帕金森病的發(fā)生發(fā)展有關(guān)，同時(shí)還參與了帕金森病認(rèn)知功能的改變。低水平的血清尿酸與較高的非運(yùn)動(dòng)癥狀評(píng)價(jià)量表得分相關(guān)，尤其是注意力/記憶力、心血管和睡眠領(lǐng)域[30]。最近有研究發(fā)現(xiàn)血清尿酸水平減低很可能為帕金森病及帕金森病認(rèn)知功能障礙的危險(xiǎn)因素之一，但不可以用來評(píng)定疾病嚴(yán)重程度[31]。而部分學(xué)者研究證實(shí)血清尿酸與帕金森病患者發(fā)生癡呆沒有明顯的相關(guān)性[32]。尿酸對(duì)帕金森病癡呆的影響仍需進(jìn)一步研究。

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Advances in biomarkers of cognitive impairment in Parkinson’s disease

SU Ying，LUO Yong-jie

R742.5

B

1672-6170(2017)05-0260-03

2016-12-13；

2017-03-24)