骨巨細胞瘤的治療進展

陳皓，呂智，李立志，馮毅

(山西醫(yī)科大學第二醫(yī)院骨科，山西 太原 030001)

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綜 述

骨巨細胞瘤的治療進展

陳皓，呂智*，李立志，馮毅

(山西醫(yī)科大學第二醫(yī)院骨科，山西 太原 030001)

Copper 1818年第一次描述了骨巨細胞瘤(giant cell tumor，GCT)，后來Nelaton描述了它的侵襲性，Virchow揭示了它的惡性潛能[1]。GCT占所有原發(fā)骨腫瘤約5%[2]，好發(fā)于20～40歲，女性發(fā)病率相對男性而言較大。GCT發(fā)病多位于骨骺，長骨多見，其他部位少見，好發(fā)部位依次為脛骨近段(24.36%)、股骨遠端(23.46%)、股骨近段(6.92%)、橈骨遠端(6.32%)、肱骨近段(5.71%)，其次為脛骨遠端、骶骨、胸椎、尺骨遠端、髂骨等[3]。GCT會造成局部壓痛、腫脹、關(guān)節(jié)活動受限，偶爾伴發(fā)病理骨折等臨床癥狀。GCT具有局部侵襲性及肺部轉(zhuǎn)移的生物學行為，致死率較低，但當其發(fā)病部位位于關(guān)節(jié)周圍時，其侵襲性的溶骨破壞生物學行為將嚴重破壞關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)。

GCT的治療主要采取手術(shù)治療，具體的手術(shù)操作標準無統(tǒng)一定論，主要包括病損內(nèi)手術(shù)和瘤塊切除術(shù)。手術(shù)目的主要是極大限度地清除腫瘤，保存患肢功能，并控制局部復發(fā)和阻止遠處轉(zhuǎn)移。在過去的數(shù)十年間，手術(shù)之外的輔助治療，如瘤腔滅活的研究、抑制瘤體藥物的使用、血管栓塞、放化療等療法，已有相關(guān)文獻報道。本文的目的是就GCT的治療進展作一簡單論述。

骨巨細胞瘤的治療包括手術(shù)治療和非手術(shù)治療，手術(shù)治療包括病損內(nèi)手術(shù)和瘤體切除術(shù)；非手術(shù)治療包括動脈栓塞、放化療、雙磷酸鹽以及靶向(狄諾塞麥)治療。

1 外科手術(shù)治療

臨床上骨巨細胞瘤的治療以手術(shù)為主。手術(shù)方式主要為病損內(nèi)手術(shù)和瘤體廣泛切除術(shù)，病損內(nèi)手術(shù)保存了骨關(guān)節(jié)的結(jié)構(gòu)，術(shù)后功能相對較好；瘤體廣泛切除術(shù)，術(shù)后并發(fā)癥多，常需要關(guān)節(jié)功能重建，術(shù)后功能較差，但較大程度的降低了復發(fā)率及死亡率。臨床中病損內(nèi)手術(shù)多適用于CamapanacciⅠ、Ⅱ的GCT，瘤體切除多適用于CamapanacciⅢ的GCT。

1.1 病灶刮除植骨術(shù) 在病損內(nèi)手術(shù)中，傳統(tǒng)的術(shù)式是將病灶內(nèi)瘤體盡可能的刮除干凈，并通過自體髂骨或者同種異體骨進行填充。但統(tǒng)計分析顯示，不管術(shù)中如何最大限度地清除瘤體，術(shù)后復發(fā)率仍可高達60%[4]，所以瘤腔的滅活以降低復發(fā)率成為研究的重點。早期文獻報道，單純病灶刮除植骨術(shù)，術(shù)后復發(fā)率在25%～50%[5-6]之間；后來瘤腔滅活佐劑的出現(xiàn)，比如液氮、丙烯酸水泥、苯酚、過氧化氫、局部放射治療等，術(shù)后復發(fā)率相對降低，有文獻報道佐劑的使用局部復發(fā)率控制在6%～25%[7-8]之間。Algawahmed等[9]利用Meta分析了13篇文獻，在高速磨鉆結(jié)合其他佐劑治療時，323例患者復發(fā)66例，復發(fā)率為20%；單獨使用高速磨鉆時，64例患者復發(fā)15例，復發(fā)率為23%。二者無明顯差異，認為高速磨鉆可以有效的降低GCT的復發(fā)率。在利用佐劑的基礎上，高速磨鉆可以進一步降低GCT的復發(fā)率。

1.2 病灶刮除骨水泥填充術(shù) 在病損內(nèi)手術(shù)中，傳統(tǒng)術(shù)式采取自體或者異體骨進行填塞瘤腔。隨著骨水泥的出現(xiàn)，利用骨水泥進行瘤腔的填塞，給GCT的治療帶來了較好的臨床的療效。骨水泥在凝固的過程中會釋放大量的熱量，對瘤腔的殘余瘤體進一步滅活，在一定程度上降低復發(fā)率。有文獻報道，病損內(nèi)手術(shù)采取骨水泥填充的術(shù)后整體復發(fā)率為13%～25%[10-11]；Rock等報道，簡單的病灶刮除，局部復發(fā)率為10%～47%之間，相對而言，采取骨水泥后局部復發(fā)率可降到10%[12]?？敌さ萚13]對113例四肢長骨骨巨細胞瘤的研究中顯示，采取瘤腔滅活植骨術(shù)后復發(fā)率為19.5%，采取骨水泥填充術(shù)后復發(fā)率為11.36%，由此可見，在對復發(fā)率的控制上骨水泥填充術(shù)優(yōu)于植骨術(shù)。此外，在力學重構(gòu)上，骨水泥可以快速重構(gòu)，可以進行早期負重、活動；而植骨術(shù)瘤腔中所植骨與自身融為一體，則需要漫長的破骨成骨過程，不宜早期負重進行功能活動。

病灶刮除骨水泥填充，雖然頗受許多臨床醫(yī)生偏愛，但骨水泥對關(guān)節(jié)軟骨退變的影響頗受人們關(guān)注。膝關(guān)節(jié)周圍GCT約占GCT總數(shù)的50%，位于長骨干骺端，往往涉及到軟骨下骨，有時是靠近關(guān)節(jié)軟骨。通常認為，利用骨水泥治療時，熱燒傷或微動理論會造成軟骨退變或破裂，導致骨關(guān)節(jié)炎的發(fā)生。Fraquet等[14]在對30例患者平均6.4年的隨訪結(jié)果中顯示，只有2例發(fā)生關(guān)節(jié)退變；von Steyern等[15]在對9例患者6～16年的隨訪結(jié)果中，1例發(fā)生關(guān)節(jié)退變。以上研究表明，骨水泥不是造成關(guān)節(jié)軟骨蛻變的因素。從解剖和力學上講，關(guān)節(jié)軟骨滋養(yǎng)動脈主要來源于滑膜，少部分來源于血管。有動物實驗表明，關(guān)節(jié)軟骨下行骨水泥填充，并不會降低關(guān)節(jié)強度，這一點也證實骨水泥不會造成關(guān)節(jié)退變。但是，考慮到熱灼燒和微動理論，許多學者建議在涉及關(guān)節(jié)軟骨下的病灶，當關(guān)節(jié)下殘留骨小于1cm[16]，則應行自體髂骨或者異體骨進行關(guān)節(jié)下軟骨鋪墊，再行明膠海綿覆蓋，最后填充骨水泥，以防止釋放熱對關(guān)節(jié)軟骨的破壞。在骨水泥填充的基礎上，采取內(nèi)固定術(shù)，減少微動對關(guān)節(jié)軟骨的破壞，同時也可以減少術(shù)后骨折發(fā)生的概率。

1.3 瘤體切除術(shù) 瘤體切除術(shù)多基于多次復發(fā)、骨皮質(zhì)廣泛破壞、軟組織得到很大侵犯，伴隨病理骨折，抑或瘤體位于特殊解剖位置的患者，如腓骨近端、尺骨遠端、髂骨翼等部位。膝關(guān)節(jié)、股骨近段、橈骨遠端等部位在瘤體切除術(shù)后，可以采用人工假體或是異體骨進行功能重建；某些部位則可直接行手術(shù)切除，比如骶骨、髂骨翼、腓骨頭等部位。相對病損內(nèi)手術(shù)，瘤體切除術(shù)整體復發(fā)率相對較低，但是對于某些特殊部位，比如脊柱、骨盆等部位，由于其特殊的解剖結(jié)構(gòu)，瘤體周圍含有中樞神經(jīng)以及骨盆幾何形狀不規(guī)則，導致瘤體無法全部清除，復發(fā)率相對較高。文獻報道發(fā)生在中軸骨的GCT為2%～8%[17-18]，但其復發(fā)率為10%～37%[19-20]。

2 非手術(shù)治療

2.1 動脈栓塞療法 動脈栓塞療法主要用于中軸骨GCT的輔助治療，GCT具有侵襲性破壞的生物學特點，當其發(fā)病位于脊柱或者骶骨髂骨時，由于解剖因素(脊柱周圍存在中樞神經(jīng)、骨盆結(jié)構(gòu)的復雜性)，無法靠單純手術(shù)將瘤體清除干凈。選擇性動脈栓塞作為術(shù)前輔助治療，一面可以緩解因瘤體侵犯導致的神經(jīng)痛，另一方面當瘤體缺乏血液滋養(yǎng)后，可以不同程度的瘤體縮小、骨化等。由于好發(fā)于中軸骨的GCT概率比較小，在文獻中對動脈栓塞療法的個例報道比較多。在李展奇等[21]報道的13例骶骨GCT中，采取動脈栓塞后，13例均神經(jīng)疼痛緩解，在CT上顯示不同程度的瘤體縮小和新骨形成。多數(shù)報道結(jié)果顯示，動脈栓塞療法在治療中軸骨的GCT具有積極的意義。

2.2 化療和放療 化療治療GCT只有少數(shù)病例報道，目前臨床上沒有治療GCT確切有效的化療藥。放射性療法用于治療局部無法行手術(shù)治療的，亦或是位于脊柱、骨盆等部位無法切除干凈的GCT。有相關(guān)文獻報道，中等劑量的射線(40～55 Gy)在治療GCT取得不錯的效果，5年復發(fā)率控制在62%～90%之間[22-27]。但放療與GCT的肉瘤惡變具有一定的相關(guān)性。

2.3 雙磷酸鹽治療GCT 雙磷酸鹽治療GCT的機制：雙磷酸鹽能吸附礦物質(zhì)結(jié)合位點，干擾破骨細胞附著，導致破骨細胞超微結(jié)構(gòu)發(fā)生變化，特別是含有氨基二磷酸鹽，是通過抑制破骨細胞內(nèi)甲羥戊酸通路的關(guān)鍵酶，使維持破骨細胞的小G蛋白無法異戊二烯化，從而影響破骨細胞的成長和分化，使其凋亡[28]。

臨床上雙磷酸鹽對骨轉(zhuǎn)移癌以及破骨細胞導致的骨破壞具有很好的療效，例如GCT等。雙磷酸鹽在臨床中通常作為GCT的輔助治療方法。Tse等[29]在對44例GCT患者進行分組研究中顯示，48～115個月隨訪患者接受帕米膦酸二鈉、唑來膦酸作為手術(shù)輔助治療和單純手術(shù)治療的復發(fā)率分別為4.2%和30%。Yu等[30]在對16例GCT患者手術(shù)加口服阿侖膦酸鈉片(10 mg/d，2年，每口服2個月，停1個月)，在中位時間28個月的隨訪中均無一例復發(fā)。雙磷酸鹽在控制GCT的復發(fā)方面取得了可觀的效果，但同時也出現(xiàn)了相應的副作用，比如低燒、胃酸反流等輕微不良反應。

2.4 狄諾塞麥治療GCT 狄諾塞麥作為靶向藥，上市時間相對比較短。從機制上講，在破骨微環(huán)境中基質(zhì)細胞可以通過激活RANKL受體，使破骨前提細胞轉(zhuǎn)變?yōu)槠乒羌毎?；同時可以激活巨細胞，研究表明巨細胞在破骨過程中起關(guān)鍵作用。同樣，巨細胞可以刺激基質(zhì)細胞分泌RANK因子。狄諾塞麥作為靶向藥，其作用原理則是競爭性拮抗RANK因子，從而阻斷破骨微環(huán)境中各種細胞的相互作用。

臨床上狄諾塞麥主要用于無法手術(shù)切除或是多次復發(fā)、轉(zhuǎn)移的患者。關(guān)于狄諾塞麥的使用，臨床上已經(jīng)做了相關(guān)的研究，并取得了較好的效果。在一項282例的Ⅱ期臨床研究中顯示，手術(shù)無法清除的96%的患者，在使用狄諾塞麥后，中位時間13個月內(nèi)病程不再進展；100例患者研究開始需要行高級別手術(shù)治療，在使用狄諾塞麥治療9.2個月后，74例患者不再需要手術(shù)治療，其余26例中的16例患者行低級別手術(shù)治療。在治療的同時出現(xiàn)了相應的副作用，1%～10%的患者出現(xiàn)頭疼、骨疼不適；1%～2%患者出現(xiàn)頜骨壞死；小于0.01%患者出現(xiàn)低鈣血癥、低磷血癥[31-33]。狄諾塞麥雖然取得了一定的臨床療效，但長期的效果仍需要進一步研究。

以上研究顯示，狄諾塞麥可用于治療復發(fā)性GCT，位于中軸骨無法手術(shù)切除的GCT，手術(shù)涉及關(guān)節(jié)切除、離斷導致嚴重殘疾的GCT。

綜上所述，骨巨細胞瘤可發(fā)病于人體多個部位，具有局部侵襲、高度復發(fā)、低概率肺轉(zhuǎn)移的生物學特性。所以在臨床上我們應該結(jié)合臨床體征、影像學、病理學，綜合的對患者進行評估，進而制定相應的治療方案，采取手術(shù)治療為主，非手術(shù)治療為輔，從而降低復發(fā)率，阻止遠處轉(zhuǎn)移，提高患者的生存質(zhì)量。

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1008-5572(2017)06-0522-04

R738.1

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2017-03-09

陳皓(1991- )，男，研究生在讀，山西醫(yī)科大學第二醫(yī)院骨科，030001。

*本文通訊作者：呂智

陳皓，呂智，李立志，等.骨巨細胞瘤的治療進展[J].實用骨科雜志，2017，23(6)：522-525.