褪黑素與精神疾病關(guān)系的研究進(jìn)展

黃 雯，姜榮環(huán)

褪黑素與精神疾病關(guān)系的研究進(jìn)展

黃 雯1，姜榮環(huán)2

褪黑素是一種內(nèi)源性激素，具有調(diào)節(jié)機(jī)體晝夜節(jié)律、保護(hù)膽堿和增強(qiáng)免疫功能等作用。近年研究表明，褪黑素與焦慮癥、抑郁癥、精神分裂癥、恐怖癥等精神疾病等密切相關(guān)。本文綜述了褪黑素的生理作用及褪黑素與精神疾病的關(guān)系。

精神??；褪黑素；綜述

褪黑素是一種吲哚類激素，主要由哺乳動(dòng)物體內(nèi)松果體分泌、合成。褪黑素作為內(nèi)源性同步因子，能穩(wěn)定或加強(qiáng)機(jī)體晝夜節(jié)律，可通過矯正生物鐘和調(diào)節(jié)神經(jīng)內(nèi)分泌功能而增強(qiáng)免疫功能、清除氧自由基、抗應(yīng)激及延緩衰老等。既往研究結(jié)果顯示，抑郁癥和精神分裂癥均與睡眠障礙有關(guān)[1]。睡眠可保證機(jī)體健康、維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)，而失眠常是代償失調(diào)或疾病復(fù)發(fā)的前驅(qū)癥狀之一。近年研究表明，褪黑素與焦慮癥、抑郁癥、精神分裂癥、恐怖癥等精神類疾病等密切相關(guān)[2-3]。筆者通過檢索既往文獻(xiàn)對(duì)褪黑素的相關(guān)概述、生理功能及與精神疾病關(guān)系的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 褪黑素的相關(guān)概述

1.1 褪黑素的發(fā)現(xiàn)、化學(xué)本質(zhì)及分布 1917年，MCCORD和ALLAN發(fā)現(xiàn)牛的松果體提取物可使蝌蚪皮膚變白這一現(xiàn)象，標(biāo)志著人類研究褪黑素的開端；1958年,LEMER等從牛的松果體提取物中分離出一種能使青蛙皮膚褪色的物質(zhì)并命名為褪黑素，但其對(duì)人體皮膚并無作用；1963年,該物質(zhì)才被正式確認(rèn)為是一種激素,其化學(xué)名為N-乙酰-5-甲氧基色胺,分子式為C13H16N2O2,相對(duì)分子量為232.27,熔點(diǎn)為116～118 ℃,純品為淡黃色葉片狀結(jié)晶，松果體在視神經(jīng)控制下由色氨酸轉(zhuǎn)變?yōu)?-羥色胺，最終生成褪黑素[4]。

褪黑素主要由哺乳動(dòng)物體內(nèi)松果體合成、分泌，此外視網(wǎng)膜、腸黏膜、肝臟、大腦、小腦、腎上腺、骨髓細(xì)胞、血小板等亦有微量分泌。青中年人群松果體分泌的褪黑素存在個(gè)體差異，且分泌曲線波幅較大，而其他部位分泌的褪黑素曲線波幅較小[5]。目前，松果體以外部位分泌的褪黑素的生理意義尚不明確。

1.2 褪黑素的生物合成和時(shí)間生物學(xué)特性 褪黑素的生物合成機(jī)制可能如下：周圍環(huán)境的明暗變化信息先被視網(wǎng)膜細(xì)胞以電脈沖信號(hào)的形式吸收，主要由視網(wǎng)膜下丘腦束(RHT)傳送到機(jī)體晝夜節(jié)律系統(tǒng)的起搏點(diǎn)——視交叉上核(SCN)，并從SCN沿下丘腦外側(cè)，經(jīng)中腦蓋、延髓到達(dá)脊髓上部頸上神經(jīng)節(jié)(SCG)[4]，黑暗時(shí)SCG的去甲腎上腺素節(jié)后纖維釋放去甲腎上腺素，作用于松果腺上的β-腎上腺素受體可使腺苷酸環(huán)化酶活化，促使環(huán)磷酸腺苷(cAMP)合成、鈣離子濃度增加，進(jìn)而導(dǎo)致N-乙酰轉(zhuǎn)移酶(NAT)和乙酰血清素甲基轉(zhuǎn)移酶(ASMT)活化；此外，褪黑素在松果體合成后可迅速進(jìn)入全身血液循環(huán)，且唾液、精液、房水及腦脊液等多種體液中均可檢測(cè)到。哺乳動(dòng)物的松果體合成和分泌褪黑素與其自身發(fā)育及晝夜節(jié)律基本同步。臨床研究顯示，出生3個(gè)月內(nèi)的新生兒血液中褪黑素水平較低，出生后1～3年達(dá)到峰值，青春期后明顯下降，成年期褪黑素水平較為穩(wěn)定，老年期之后降至較低水平[5]；此外，褪黑素水平在入睡后開始逐漸升高,凌晨達(dá)到峰值,之后逐漸下降,白天血液中褪黑素水平較低且變化較小[6]；再者，褪黑素分泌還會(huì)受時(shí)差影響。HARDELAND等[6]研究結(jié)果顯示，女性對(duì)褪黑素水平變化反應(yīng)較男性敏感(如季節(jié)性情感障礙)，分析其原因可能與冬季晝短夜長(zhǎng)引起褪黑素分泌紊亂有關(guān)。

1.3 褪黑素受體 褪黑素廣泛的生物學(xué)作用主要由其高親和力受體介導(dǎo),如G蛋白耦聯(lián)受體(GRCP)。1998年在IUPHAR會(huì)議上將褪黑素受體分為MTl、MT2、MT3 3種亞型，哺乳動(dòng)物(包括人類)表達(dá)的褪黑素受體主要是MT1、MT2亞型，其中MT1受體主要在SCN和松果體表達(dá)、MT2受體主要在視網(wǎng)膜表達(dá)。

1.4 ASMT、ASMT基因 ASMT是參與褪黑素合成最后一個(gè)過程的酶，又稱為羥基吲哚-O-甲基轉(zhuǎn)移酶(HIOMT)，可催化N-乙酰血清素轉(zhuǎn)化為褪黑素[7]。ASMT基因位于X和Y染色體短臂的假常染色體區(qū)，該基因已被作為孤獨(dú)癥的候選基因[8]。近年研究結(jié)果顯示，ASMT基因多態(tài)性與某些精神疾病有關(guān)，如孤獨(dú)癥譜系障礙、注意缺陷和多動(dòng)障礙等[9-10]；另有研究結(jié)果顯示，位于該基因啟動(dòng)子區(qū)的2個(gè)單核苷酸多態(tài)性(SNPs)位點(diǎn)rs4446909和rs5989681與抑郁癥和雙相情感障礙有關(guān)[11-12]。

2 褪黑素的生理功能

2.1 調(diào)節(jié)晝夜節(jié)律 褪黑素作為一種內(nèi)源性同步因子，在穩(wěn)定或加強(qiáng)機(jī)體晝夜節(jié)律中發(fā)揮著重要作用，故被稱為“生物時(shí)相分子”(調(diào)整作息時(shí)間或加強(qiáng)中樞生物鐘振蕩器功能)[13]。臨床研究顯示，給予外源性褪黑素(2 mg/d)可增強(qiáng)人體晝夜節(jié)律性，促使人體提前入睡或產(chǎn)生疲勞感；連續(xù)口服褪黑素4 d，暗光照射下夜間血液褪黑素水平明顯升高；給予外源性褪黑素5 mg后人體生物節(jié)律可提前1.5 h[14]。此外，還有研究結(jié)果顯示，連續(xù)給予1.5 mg褪黑素可使入睡時(shí)間提前且不改變總的睡眠時(shí)間[15]，提示褪黑素可調(diào)整睡眠時(shí)間，而不單純屬于催眠劑。睡眠時(shí)間相的改變與服用褪黑素的時(shí)間有關(guān)，如晚上或24：00之前服用可使睡眠提前，而24：00之后或白天服永可使睡眠延后，分析其原因可能與SCN中存在MT2受體有關(guān)[16]。褪黑素的生物節(jié)律性受SCN電化學(xué)活性的直接影響，其中對(duì)SCN的作用可增加褪黑素峰值；此外，其還對(duì)SCN中樞振蕩器振幅具有直接作用，但SCN中樞振蕩器振幅與其生物鐘基因表達(dá)無關(guān)[17]。

既往研究認(rèn)為，睡眠開始時(shí)間與褪黑素分泌開始時(shí)間有關(guān)，褪黑素以自身分泌的日節(jié)律來調(diào)整生物日節(jié)律,夜間開始分泌以啟動(dòng)睡眠控制系統(tǒng),逐漸分泌增多以維持和加深睡眠。另外，分泌開始早則睡眠開始早,睡眠時(shí)間長(zhǎng)；分泌濃度高則睡眠程度深,睡眠質(zhì)量高。

2.2 褪黑素對(duì)膽堿能系統(tǒng)的保護(hù)作用 褪黑素可阻止部分過氧化亞硝酸鹽對(duì)膽堿傳遞的抑制，進(jìn)而保護(hù)突觸體或突觸小泡中膽堿酯酶的活性[18]；另外，褪黑素還可保護(hù)神經(jīng)元，其在神經(jīng)退行性病變發(fā)生發(fā)展過程中具有一定作用[19]。

2.3 褪黑素的其他作用 褪黑素具有矯正生物鐘和調(diào)節(jié)神經(jīng)內(nèi)分泌功能等作用；此外，其還在增強(qiáng)免疫功能、清除氧自由基、抗應(yīng)激及延緩衰老等方面發(fā)揮著作用[20-21]。

3 褪黑素與精神疾病

睡眠對(duì)保障機(jī)體健康、維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)具有十分重要的意義。睡眠時(shí)間短、易醒或睡眠質(zhì)量下降均可能干擾機(jī)體精神狀態(tài)或影響個(gè)體對(duì)某些疾病的易感性，進(jìn)而對(duì)疾病的發(fā)展及轉(zhuǎn)歸產(chǎn)生影響[21]。研究表明，抑郁癥和精神分裂癥與睡眠障礙有關(guān)[22]。睡眠和情緒癥狀學(xué)紊亂與精神疾病患者晝夜節(jié)律失調(diào)和褪黑素分泌異常密切相關(guān)。近年研究證實(shí)，給予3～5 mg褪黑素治療不僅可以延長(zhǎng)睡眠時(shí)間，還可減少抑郁癥狀[23]。因此，精神疾病中的睡眠障礙患者應(yīng)給予褪黑素持續(xù)治療，對(duì)保持和恢復(fù)正常睡眠具有重要作用。

3.1 褪黑素與雙相情感障礙 雙相情感障礙是常見、嚴(yán)重的精神障礙之一，全球發(fā)病率約為1%～2%，其中以情緒高漲與嚴(yán)重抑郁相交替、間歇期間情緒穩(wěn)定為主要特征，其住院率和自殺率均較高。目前，雙相情感障礙的病因尚不明確，但其對(duì)乙酰膽堿過度敏感，可表現(xiàn)為乙酰膽堿受體數(shù)量增加、乙酰膽堿光敏性增高。研究表明，躁狂相患者血清褪黑素水平高于抑郁相患者。褪黑素可降低促炎性反應(yīng)細(xì)胞活素，從而參與抑郁癥神經(jīng)生物學(xué)機(jī)制[24]。大量研究表明，雙相情感障礙與炎性反應(yīng)激活的關(guān)系密切，如分裂原、細(xì)胞活素、細(xì)胞活素受體、補(bǔ)體、C反應(yīng)蛋白和免疫球蛋白等。每種分子從免疫系統(tǒng)向內(nèi)分泌和神經(jīng)系統(tǒng)傳遞信息，并激活下丘腦和下丘腦-垂體-腎上腺軸的功能，從而引起行為改變[25-26]。褪黑素可通過免疫系統(tǒng)中的MT1、MT2受體而發(fā)揮調(diào)節(jié)作用，提示褪黑素基礎(chǔ)水平低和分泌異常均可能導(dǎo)致免疫缺陷或炎性反應(yīng)。有學(xué)者通過對(duì)ASMT基因所有外顯子和調(diào)節(jié)序列進(jìn)行直接測(cè)序來研究ASMT基因變異與雙相情感障礙的相關(guān)性[27-28]，結(jié)果顯示：6個(gè)非同義的變異(R111K、P243L、Y248H、E288D、L298F、V305M)、1個(gè)剪接位點(diǎn)突變(IVS5+27>C)和一個(gè)雙堿基對(duì)的刪除，導(dǎo)致了N13(N13fsX22)之后開放閱讀框的框架移位，而剪接位點(diǎn)(IVS5+27>C)和E288D、L298F突變?cè)诠陋?dú)癥譜系障礙患者中被發(fā)現(xiàn)，其他5個(gè)變異在健康對(duì)照者中未被發(fā)現(xiàn)，但4個(gè)替代物(E61Q、K219R、C273S、R291Q)在健康對(duì)照者中被排除；另外，還對(duì)孤獨(dú)癥譜系障礙和抑郁癥相關(guān)啟動(dòng)子區(qū)的4個(gè)單核苷酸基因多態(tài)性位點(diǎn)進(jìn)行研究，結(jié)果顯示：4個(gè)位點(diǎn)中有3個(gè)位點(diǎn)的等位基因頻率在實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組間存在差異，但其中1個(gè)位點(diǎn)符合Bonferroni多重檢驗(yàn)校正。臨床研究顯示，雙相情感障礙患者B淋巴母細(xì)胞ASMT mRAN表達(dá)水平明顯降低，推測(cè)可能是由于ASMT調(diào)節(jié)序列的基因變異頻率較高或ASMT調(diào)節(jié)基因影響ASMT表達(dá)有關(guān)，且與既往對(duì)復(fù)發(fā)性抑郁患者研究結(jié)果相一致[29-30]。提示雙相情感障礙可能與孤獨(dú)癥譜系障礙、復(fù)發(fā)性抑郁存在相同的ASMT等位基因和單倍型。

3.2 褪黑素與抑郁癥 褪黑素可通過調(diào)節(jié)細(xì)胞活素而作用于免疫系統(tǒng),減少細(xì)胞黏附分子和前炎性細(xì)胞活素，進(jìn)而減輕炎性反應(yīng)；此外，褪黑素與其代謝產(chǎn)物均可清除氧自由基。研究表明，一些精神類藥物(如地昔帕明、氯米帕明、氟西汀)可對(duì)膽堿能受體產(chǎn)生影響，而大腦表達(dá)MT1、MT2受體是由MT受體調(diào)節(jié)的生物效應(yīng)決定，給予持續(xù)抗抑郁藥物可影響腦中褪黑素mRNA受體的分布及提高海馬體中mRNA受體(尤其是MT1受體)的數(shù)量。褪黑素與抑郁的發(fā)生發(fā)展關(guān)系密切，其通過調(diào)節(jié)神經(jīng)元的可塑性而管理及控制行為情緒[31]。VORSTMAN等[32]研究結(jié)果顯示，復(fù)發(fā)性抑郁患者先天性損傷和mRNA、ASMT基因蛋白質(zhì)表達(dá)水平下降有關(guān)。LEE等[33]研究結(jié)果顯示，褪黑素可調(diào)節(jié)神經(jīng)元黏附分子的表達(dá)，從而改善患者認(rèn)知功能。

3.3 褪黑素與孤獨(dú)癥譜系障礙 褪黑素水平異?？蓪?dǎo)致人類行為明顯改變，如Smith-Magenis綜合征患者褪黑素晝夜分泌節(jié)律反轉(zhuǎn)，且表現(xiàn)出孤獨(dú)癥行為。研究表明，孤獨(dú)癥譜系障礙和褪黑素水平低下有關(guān)[33]。孤獨(dú)癥譜系障礙發(fā)病率約為6‰，其中以社交障礙為主要特征，同時(shí)伴有興趣局限、行為重復(fù)刻板等表現(xiàn)。目前，與孤獨(dú)癥譜系障礙直接相關(guān)的基因尚不清楚，但有3%～5%的孤獨(dú)癥譜系障礙患者存在細(xì)胞異常[33]。在已被研究的12個(gè)PAR1區(qū)基因中，ASMT為孤獨(dú)癥譜系障礙易感基因中最重要的候選基因(ASMT編碼參與了褪黑素生物合成途徑的最后一個(gè)酶)。TJON PIAN GI等[34]研究證實(shí)，低水平褪黑素是孤獨(dú)癥譜系障礙患者的常見特征，約占總數(shù)的65%；另外，孤獨(dú)癥譜系障礙患者父母中同樣存在褪黑素水平異常，提示孤獨(dú)癥譜系障礙具有遺傳；再者，孤獨(dú)癥譜系障礙與ASMT活性下降有關(guān)，但ASMT活性下降不是孤獨(dú)癥譜系障礙的直接原因，但可作為一個(gè)易患因素。孤獨(dú)癥譜系障礙患者常出現(xiàn)晝夜節(jié)律紊亂，表現(xiàn)為睡眠覺醒周期不規(guī)律，而采用褪黑素治療后上述表現(xiàn)可得到緩解。分析其原因主要為褪黑素缺乏可影響突觸的可塑性、弱化神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)，進(jìn)而導(dǎo)致個(gè)體產(chǎn)生異常的晝夜節(jié)律。筆者認(rèn)為，孤獨(dú)癥譜系障礙和低水平褪黑素患者均可通過補(bǔ)充外源性褪黑素而受益，即提高睡眠質(zhì)量及延長(zhǎng)入睡時(shí)間。

4 小結(jié)

褪黑素在精神疾病的發(fā)生、發(fā)展中扮演著重要角色，但其與精神疾病的具體關(guān)系尚未明確。既往研究已證實(shí)，ASMT基因多態(tài)性與某些精神疾病有關(guān)，如孤獨(dú)癥譜系障礙、注意缺陷和多動(dòng)障礙等；此外，雙相情感障礙與復(fù)發(fā)性抑郁、孤獨(dú)癥譜系障礙可能有相同的ASMT等位基因和單倍型。

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ProgressonRelationshipbetweenMelatoninandMentalDisease

HUANGWen1，JIANGRong-huan2

1.LiaoningPowerCentralHospital，Shenyang110015，China2.GeneralHospitaloftheChinesePeople′sLiberationArmy，Beijing100853，China

JIANGRong-huan，E-mail：jiangrh55@126.com

Melatonin is one of endogenous hormones，can adjust the circadian rhythm，protect the choline，enhance the immunologic function and so on.In recent years，many studies showed melatonin is correlated with mental disease，such as anxiety，depression，schizophrenia，phobic disorders.This paper reviewed the physiological effect of melatonin its relation with mental disease.

Psychotic disorders；Melatonin；Review

1.110015遼寧省沈陽市，遼寧電力中心醫(yī)院

2.100853北京市，中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院

姜榮環(huán)，E-mail：jiangrh55@126.com

R 749

A

10.3969/j.issn.1008-5971.2017.11.003

黃雯，姜榮環(huán).褪黑素與精神疾病關(guān)系的研究進(jìn)展[J].實(shí)用心腦肺血管病雜志，2017，25(11)：8-11.[www.syxnf.net]

HUANG W，JIANG R H.Progress on relationship between melatonin and mental disease[J].Practical Journal of Cardiac Cerebral Pneumal and Vascular Disease，2017，25(11)：8-11.

2017-08-10；

2017-11-10)

李偉)