我國(guó)研發(fā)出克服急性髓性白血病特定耐藥突變的新型抑制劑

近日，中國(guó)科學(xué)院合肥物質(zhì)科學(xué)研究院強(qiáng)磁場(chǎng)科學(xué)中心劉青松課題組和劉靜課題組，研發(fā)出一種能夠克服急性髓性白血?。╝cute myelogenous leukemia,AML)的FLT3-ITD-F691L耐 藥 突變的新型II型激酶抑制劑 CHMFLFLT3-213。 在15mg/kg/day的 劑 量下對(duì)MV4-11皮下移植瘤的小鼠模型體內(nèi)的抗腫瘤活性進(jìn)行檢測(cè)，表現(xiàn)出高達(dá)97%的抑瘤率。這是繼CHMFLFLT3-122和CHMFL-FLT3-165之 后，該團(tuán)隊(duì)在AML研究中的又一成果。研究成果在線發(fā)表在《Journal of Medicinal Chemistry》上。

AML是成年人常見(jiàn)的急性白血病

AML是髓性細(xì)胞通過(guò)克隆、增殖、異常分化等方式快速滲透至骨髓、血液和其他組織（包括：脾、淋巴結(jié)、肝臟等組織）的造血系統(tǒng)異常的癌癥，患者骨髓髓樣干細(xì)胞單克隆性增生，并具有分化成熟障礙，超過(guò)25%的患者髓性細(xì)胞分化停止在早期髓性分化（母細(xì)胞）階段。AML是成年人常見(jiàn)的急性白血病，發(fā)病率隨年齡的增加而上升，一般15至39歲為發(fā)病高峰期。AML發(fā)病較快，常在數(shù)周或數(shù)月發(fā)病，主要表現(xiàn)為貧血、出血、骨痛、疲勞、發(fā)熱、肝脾大等?；颊呱媛实停蟛糠治唇?jīng)過(guò)治療的AML患者會(huì)在幾周或幾個(gè)月內(nèi)死亡。

30%的AML由FLT3激酶突變引起

AML的常用治療手段為聯(lián)合序貫化療，即獲得初始緩解（誘導(dǎo)治療）后進(jìn)行緩解后治療（鞏固治療）。如果患者對(duì)初始誘導(dǎo)治療不敏感，還可以嘗試放射治療。但化療以及放療對(duì)人體均會(huì)造成一定程度的傷害，且不同人群預(yù)后差異很大。

研究表明，30%的AML是由于FLT3激酶突變引起的，目前世界上針對(duì)該激酶為靶點(diǎn)的抑制劑的研究和開(kāi)發(fā)取得了進(jìn)展，尤其是諾華集團(tuán)的PKC412已于今年5月被美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，這是首個(gè)被批準(zhǔn)的FLT3激酶抑制劑。此外，還有多個(gè)FLT3激酶抑制劑目前正處于臨床研究階段。但在使用抑制劑的同時(shí)，耐藥性的問(wèn)題也隨之而來(lái)，如：FLT3激酶區(qū)域與藥物結(jié)合區(qū)域重要位點(diǎn)的二次突變：FLT3-ITD-F691L和FLT3-ITD-D835突變等。因此，針對(duì)FLT3-ITD-TKD的二次突變的靶向治療是AML的研究熱點(diǎn)。

CHMFL-FLT3-213在小鼠模型上表現(xiàn)出高達(dá)97%的抑瘤率

以依魯替尼為母核結(jié)構(gòu)，設(shè)計(jì)出能夠克服多種耐藥突變的Ⅱ型激酶抑制劑CHMFL-FLT3-213 劉青松課題組和劉靜課題組通過(guò)高通量篩選的方法，發(fā)現(xiàn)已知藥物BTK激酶抑制劑依魯替尼可以選擇性地有效抑制FLT3-ITD突變的AML細(xì)胞，但對(duì)FLT3-ITD-TKD的二次耐藥突變則沒(méi)有抑制作用。為了尋找能夠克服二次突變所造成耐藥的激酶抑制劑，他們?cè)俅我砸吏斕婺釣槟负私Y(jié)構(gòu)，通過(guò)理性設(shè)計(jì)的方法突破了依魯替尼作為Ⅰ型FLT3激酶抑制劑的局限性，發(fā)現(xiàn)了能夠克服多種耐藥突變的Ⅱ型激酶抑制劑CHMFL-FLT3-213。

CHMFL-FLT3-213具有克服耐藥突變的潛力 經(jīng)過(guò)進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)提示，CHMFLFLT3-213對(duì)FLT3-ITD突變的細(xì)胞MOLM-13、MOLM-14和 MV4-11的增殖，以及FLT3激酶自磷酸化和下游信號(hào)通路具有強(qiáng)烈的抑制作用，并對(duì)上述細(xì)胞的周期及凋亡有明顯作用，但對(duì)FLT3野生型的AML細(xì)胞沒(méi)有明顯的影響。CHMFL-FLT3-213對(duì)BaF3-FLT3-ITD-F691L/D835Y等細(xì)胞也有很強(qiáng)的抗增值活性，這顯示其具有很大的克服耐藥突變的潛力。

CHMFL-FLT3-213成藥性、生物活性較好 通過(guò)實(shí)驗(yàn)表明，CHMFL-FLT3-213在SD大鼠和小鼠中的口服生物利用率分別為18.8%和57.2%。在15mg/kg/day的劑量下,對(duì)MV4-11皮下移植瘤的小鼠模型的體內(nèi)抗腫瘤活性進(jìn)行檢測(cè)，結(jié)果顯示，CHMFL-FLT3-213表現(xiàn)出高達(dá)97%的抑瘤率，初步體現(xiàn)了其良好的成藥性和較強(qiáng)的生物活性。

目前針對(duì)CHMFL-FLT3-213的進(jìn)一步藥物學(xué)評(píng)價(jià)正在進(jìn)行中，該研究成果已申請(qǐng)了國(guó)際及國(guó)內(nèi)的專利保護(hù)。此次研究工作獲得了國(guó)家自然科學(xué)基金聯(lián)合基金重點(diǎn)項(xiàng)目、中組部青年千人計(jì)劃、中組部萬(wàn)人計(jì)劃青年拔尖人才、中科院百人計(jì)劃等的支持。