糖皮質(zhì)激素不同給藥方式的藥效學(xué)及藥動(dòng)學(xué)最新研究進(jìn)展

廖衛(wèi)紅

廣西壯族自治區(qū)河池市第三人民醫(yī)院藥劑科，廣西河池 547100

糖皮質(zhì)激素不同給藥方式的藥效學(xué)及藥動(dòng)學(xué)最新研究進(jìn)展

廖衛(wèi)紅

廣西壯族自治區(qū)河池市第三人民醫(yī)院藥劑科，廣西河池 547100

近年來(lái)，哮喘發(fā)病率呈上升趨勢(shì)，臨床上常采用糖皮質(zhì)激素進(jìn)行治療，該藥物具有良好的抗炎作用，能促進(jìn)患者較快恢復(fù)，而患者實(shí)施不同給藥方式具有不同的效果，因此，該院對(duì)糖皮質(zhì)激素不同給藥方式的藥效學(xué)及藥動(dòng)學(xué)最新研究進(jìn)展進(jìn)行相關(guān)綜述，為糖皮質(zhì)激素治療哮喘的有效性和安全性提供依據(jù)。

糖皮質(zhì)激素；不同給藥方式；藥效學(xué)；藥動(dòng)學(xué)

支氣管哮喘為臨床上常見(jiàn)的氣道慢性變應(yīng)性炎癥，若未對(duì)患者及時(shí)進(jìn)行治療，易導(dǎo)致疾病進(jìn)一步惡化，糖皮質(zhì)激素為目前臨床常用的氣道抗炎藥物，能通過(guò)抑制人體氣道炎癥，從而達(dá)到控制哮喘發(fā)作目的。而傳統(tǒng)的糖皮質(zhì)激素給藥方式分為靜脈和口服，從而限制該藥物在哮喘中的應(yīng)用，通過(guò)采用吸入過(guò)程進(jìn)行給藥，糖皮質(zhì)激素能直接作用于患者呼吸道靶器官，其不良反應(yīng)較少，被臨床廣泛應(yīng)用[1]。因此，該院對(duì)糖皮質(zhì)激素不同給藥方式的藥效學(xué)及藥動(dòng)學(xué)最新研究進(jìn)展進(jìn)行相關(guān)綜述，見(jiàn)本文描述。

1 糖皮質(zhì)激素概述

糖皮質(zhì)激素也可以稱(chēng)作為腎上腺皮質(zhì)激素，為人體上腺皮質(zhì)分泌的一類(lèi)甾體激素，同時(shí)也可以應(yīng)化學(xué)方式進(jìn)行合成。自1855年以來(lái)，臨床學(xué)者一直研究腎上腺皮質(zhì)激素的臨床應(yīng)用和生理作用，1927年stewart、Rogoff學(xué)者對(duì)切除腎上腺的狗采用腎上腺勻漿提取物進(jìn)行靜脈注射，使其存活，從而證明腎上腺皮質(zhì)激素的存在，而學(xué)者臨床實(shí)驗(yàn)結(jié)果推測(cè)，提取物的生物活性主要是由于單個(gè)物質(zhì)引起的，后來(lái)臨床學(xué)者在提取物中分離出多種化合物，其中包括內(nèi)源性糖皮質(zhì)激素氫化可的松和可的松。糖皮質(zhì)激素主要用于治療一般抗生素以及消炎藥無(wú)法治愈的炎癥，例如敗血癥、SAPS等，具有調(diào)節(jié)脂肪、糖、蛋白質(zhì)生成、代謝以及抗炎作用。糖皮質(zhì)激素的基本結(jié)構(gòu)特征包括腎上腺皮質(zhì)激素所具有的C3的羰基、Δ4和17β酮醇側(cè)鏈以及糖皮質(zhì)激素獨(dú)有的17α-OH和11β-OH。目前在臨床中，糖皮質(zhì)激素概念不僅僅包括具有活性?xún)?nèi)源性物質(zhì)和上述特征的物質(zhì)，還包括經(jīng)過(guò)結(jié)構(gòu)優(yōu)化具有活性和類(lèi)似結(jié)構(gòu)的人工合成藥物。

2 藥物動(dòng)力學(xué)

藥動(dòng)學(xué)主要是研究人體機(jī)體對(duì)藥物處置，以及藥物在人體排泄、代謝、分布、吸收等動(dòng)態(tài)變化，而不同類(lèi)型的糖皮質(zhì)激素藥動(dòng)學(xué)特征均為理化性質(zhì)，其中血漿蛋白結(jié)合、分布容積、局部滯留、生物利用度是較為重要的評(píng)價(jià)參數(shù)[2]。

2.1 吸收

藥物被人體機(jī)體吸收的程度和速率常采用生物利用度進(jìn)行度量，糖皮質(zhì)激素的生物利用度包括肺內(nèi)吸收和胃腸吸收兩個(gè)部分之和，藥物經(jīng)患者口腔吸入后，20%左右的藥物進(jìn)行患者肺內(nèi)，80%左右的藥物殘留在患者口咽部，隨著患者吞咽進(jìn)入其消化道，殘余的活性藥物進(jìn)入患者體循環(huán)，而理想糖皮質(zhì)激素應(yīng)具有較小的口服生物利用度，其生物利用度不增加患者呼吸道的局部抗炎活性，在患者肺部高生物利用度易產(chǎn)生抗炎作用，影響其安全性[3]。

2.2 血漿蛋白結(jié)合

藥物被人體吸收后，經(jīng)血液循環(huán)到達(dá)患者各組織器官過(guò)程被稱(chēng)為分布，糖皮質(zhì)激素全身給藥后主要分布在患者肝臟中，其次為胸腹水、腦脊液、血漿，脾和腎中分布較少。采用吸入方式，藥物首先在患者肺組織內(nèi)增高達(dá)到最高峰值，隨后逐漸擴(kuò)散到患者血液，采用核素示蹤能顯示藥物到達(dá)外周支氣管或者肺泡。而采用三維和二維成像技術(shù)在哮喘患者、健康體檢者中發(fā)現(xiàn)，患者吸入糖皮質(zhì)激素后，其肺周邊分布顯著高于中央，具有較高肺部沉積率。血漿蛋白結(jié)合率和藥物是影響其在患者體內(nèi)分布的主要因素，氫化可的松進(jìn)入患者血液后約90%和血漿蛋白相結(jié)合，而潑尼松進(jìn)行患者體內(nèi)后大多和皮質(zhì)激素結(jié)合球蛋白特異性相結(jié)合，其少部分和白蛋白相結(jié)合[4]。

2.3 局部滯留和受體親和力

糖皮質(zhì)激素用過(guò)進(jìn)行被動(dòng)擴(kuò)散，經(jīng)患者細(xì)胞膜進(jìn)入細(xì)胞漿內(nèi)，能引起患者蛋白質(zhì)復(fù)合物解離和結(jié)構(gòu)改變。研究顯示，糖皮質(zhì)激素發(fā)揮其藥理作用必須先穿過(guò)患者雙層磷脂細(xì)胞膜進(jìn)行胞漿內(nèi)，才能發(fā)揮抗炎作用，患者血管細(xì)胞、氣道上皮細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞等炎癥細(xì)胞均具有激素受體，而激素受體和糖皮質(zhì)激素的親和力和藥效呈正相關(guān)，局部滯留時(shí)間較長(zhǎng)，能利于糖皮質(zhì)激素發(fā)揮抗炎活性[5]。

2.4 分布

在穩(wěn)定狀態(tài)下的分布容積為糖皮質(zhì)激素在體內(nèi)藥物總濃度和血漿的相對(duì)濃度，其分布值較大，組織藥物濃度也較大，血漿藥物濃度較低，糖皮質(zhì)激素分布容積和藥物親脂性密切相關(guān)，潑尼松龍?jiān)谄渲委煼秶鷥?nèi)和血漿蛋白結(jié)合呈現(xiàn)非線性，在藥動(dòng)學(xué)上為高度劑量相關(guān)性[6]。

2.5 排泄和代謝

甲潑尼龍和潑尼松龍具有較好的口服生物利用度，主要在人體肝臟代謝，代謝物則由腎臟排泄，潑尼松龍藥動(dòng)學(xué)呈現(xiàn)非線性，當(dāng)該藥物到達(dá)一定濃度后，會(huì)發(fā)生飽和現(xiàn)象，而甲潑尼龍和潑尼松龍的藥動(dòng)學(xué)大不相同[7]。

2.6 肺部滯留時(shí)間

影響吸入型糖皮質(zhì)激素藥效的重要特性為藥物在肺部滯留時(shí)間和酯化作用、親脂性密切相關(guān)，高親脂性吸入型糖皮質(zhì)激素具有較長(zhǎng)的藥物作用時(shí)間、肺組織滯留時(shí)間、組織結(jié)合力。研究顯示糖皮質(zhì)激素具有高度親脂性，能和人體脂肪酸科逆行結(jié)合形成脂肪酸酯。

2.7 前體藥

除了BDP和CIC外，大多數(shù)吸入型糖皮質(zhì)激素均為活性形式，吸入給藥時(shí)易殘留部分藥物在患者咽喉部和口腔，殘留藥物易導(dǎo)致患者產(chǎn)生局部不良反應(yīng)，經(jīng)吞咽進(jìn)入人體胃腸道后，易產(chǎn)生全身不良反應(yīng)，以前體藥形式存在，能有效減少全身不良反應(yīng)和藥物局部不良反應(yīng)，吸入型糖皮質(zhì)激素吸入人體肺內(nèi)后，易與血漿蛋白高度結(jié)合，從人體肺部進(jìn)入血漿后，迅速在肝臟代謝，因此，吸入型糖皮質(zhì)激素為新型糖皮質(zhì)激素的發(fā)展方向。

2.8 糖皮質(zhì)激素的肺部沉積率和口腔

吸入型糖皮質(zhì)激素在口咽部沉積主要是由于聲音嘶啞、口腔念珠菌感染、咽炎等因素而引起的，而糖皮質(zhì)激素顆粒大小是影響人體肺內(nèi)沉積的主要因素，顆粒小于2 μm能達(dá)到患者遠(yuǎn)端肺泡以及終末細(xì)支氣管，顆粒大小在2～5 μm左右的藥物其主要沉積在人體細(xì)支氣管和氣管之間的氣道，顆粒大?。? μm藥物則沉積在人體口咽部。

3 藥效學(xué)

3.1 量效曲線和量效關(guān)系

糖皮質(zhì)激素對(duì)治療哮喘具有顯著療效，但是由于糖皮質(zhì)激素給藥方式的藥動(dòng)學(xué)、特殊性具有復(fù)雜性，其劑量反應(yīng)曲線未呈現(xiàn)簡(jiǎn)單直線關(guān)系，而不同糖皮質(zhì)激素的研究結(jié)果具有較大差異。通過(guò)雙盲對(duì)照研究，研究觀察了哮喘患者實(shí)施低劑量氟替卡松干粉劑與強(qiáng)的松對(duì)患者嗜酸性陽(yáng)離子蛋白和痰酸性粒細(xì)胞、氣道高反應(yīng)、哮喘癥狀、肺功能的影響。研究顯示，氟替卡松干粉劑在改善患者肺功能和氣道高反應(yīng)性的比較中優(yōu)于強(qiáng)的松[8]。

3.2 時(shí)效曲線和時(shí)效關(guān)系

時(shí)效曲線是指隨著時(shí)間變化的曲線，研究通過(guò)對(duì)哮喘患者分別給予不同劑量布地奈德混懸液霧化吸入，研究顯示，霧化吸入布地奈德混懸液在1.5 h達(dá)到峰濃度，其血藥濃度變化轉(zhuǎn)為劑量依賴(lài)性，但不隨著藥物劑量的增加而增加。對(duì)10例患者實(shí)施醋酸潑尼松龍片口服，其藥物口服吸收迅速，在1～2 h能達(dá)到峰濃度，而無(wú)論是口服潑尼松龍或者潑尼松，兩者均能在患者血漿中同時(shí)出現(xiàn)。

4 不良反應(yīng)

通過(guò)靜脈給予患者注射甲潑尼龍后，患者無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)，但是多數(shù)患者均伴有不同程度血糖增高情況，研究顯示，哮喘患者每日吸入低劑量糖皮質(zhì)激素，其全身不良反應(yīng)較少，但是給予患者長(zhǎng)期吸入，易導(dǎo)致患者發(fā)生骨密度降低、腎上腺功能抑制等不良反應(yīng)[9-12]。

5 小結(jié)

支氣管哮喘為臨床上常見(jiàn)的慢性變應(yīng)性炎癥，其是由于氣道結(jié)構(gòu)、介質(zhì)、炎癥細(xì)胞之間相互作用而引起的急性支氣管手術(shù)、氣道高反應(yīng)性、氣道壁水腫等癥狀，糖皮質(zhì)激素為臨床上氣道抗炎藥物，能通過(guò)抑制患者氣道炎癥，控制患者哮喘疾病，其給藥方式分為靜脈和口服，上述兩種給藥方式易導(dǎo)致患者免疫抑制、骨代謝異常、血糖升高等不良反應(yīng)發(fā)生，故限制了口服和靜脈兩種給藥方式在防治哮喘中的應(yīng)用。

糖皮質(zhì)激素由于給藥途徑不同、劑型不同而導(dǎo)致藥物效應(yīng)大不相同，一般情況下采用注射藥物比口服作用快，由于其起效快，作用較為顯著。對(duì)于伴有急性哮喘患者應(yīng)采用霧化吸入給藥方式，能有效降低患者病死率，預(yù)防復(fù)發(fā)情況，對(duì)患者具有良好的治療效果。而通過(guò)實(shí)施吸入治療，其具有不良反應(yīng)小、使用方便、見(jiàn)效快、用藥劑量少等優(yōu)點(diǎn)，現(xiàn)如今在臨床中被廣泛應(yīng)用。由于該藥物給藥途徑具有特殊性，其藥效學(xué)和藥動(dòng)學(xué)規(guī)律和傳統(tǒng)給藥方式大不相同，其主要受吸入裝置、顆粒大小、激素受體親和力等因素影響。雖然糖皮質(zhì)激素吸入治療具有安全、高效等優(yōu)點(diǎn)，但是患者實(shí)施丙酸氟替卡松和布地奈德治療后，存在皮質(zhì)醇抑制效應(yīng)，因此，研究全身作用較小、抗炎活性較強(qiáng)的糖皮質(zhì)激素，為今后臨床研究方向。

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New Research Progress of Pharmacodynamics and Pharmacokinetics of Different Administration Methods of Glucocorticosteroid

LIAO Wei-hong
Department of Pharmacy,Hechi Third People’s Hospital,Hechi,Guangxi,547100 China

In recent years,the prevalence rate of asthma shows an increasing trend,and the glucocorticosteroid has a good anti-inflammatory effect thus promoting the rapid recovery of patients,and different administration methods have different effects,therefore,the review of new research progress of pharmacodynamics and pharmacokinetics of different administration methods of glucocorticosteroid can provide basis for the effectiveness and safety of glucocorticosteroid treatment of asthma.

Glucocorticosteroid;Different administration methods;Pharmacodynamics;Pharmacokinetics

R96

A doi 10.11966/j.issn.2095-994X.2017.03.03.29

2017-06-23；

2017-07-12

廖衛(wèi)紅（1973-），女，廣西百色人，本科，主管藥師，研究方向：醫(yī)院藥學(xué)方面。