慢性中性粒細(xì)胞白血病伴多發(fā)性骨髓瘤1例合并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

沈 磊 卞建軍 張伊莉 傅 磊

慢性中性粒細(xì)胞白血病伴多發(fā)性骨髓瘤1例合并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

沈 磊 卞建軍 張伊莉 傅 磊

目的分析慢性中性粒細(xì)胞白血病(CNL)伴多發(fā)性骨髓瘤的臨床病理特征。方法回顧性分析1例CNL伴多發(fā)性骨髓瘤患者的臨床病理資料，并結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)，進(jìn)行分析。結(jié)果患者中性粒細(xì)胞顯著上升，脾臟腫大，中性粒細(xì)胞堿性磷酸酶積分增高，無(wú)Ph染色體及BCR/ABL融合基因，骨髓粒系有明確增生，未見(jiàn)病態(tài)造血和纖維化改變，排除類白血病反應(yīng)等其他可能導(dǎo)致中性粒細(xì)胞增多的因素，合并多發(fā)性骨髓瘤。結(jié)論CNL臨床少見(jiàn)，其發(fā)病有一定特殊性，具體機(jī)制及干預(yù)方法需要進(jìn)一步研究。

慢性中性粒細(xì)胞白血??；多發(fā)性骨髓瘤

(ThePracticalJournalofCancer,2017,32:1728～1730)

慢性中性粒細(xì)胞白血病(CNL)屬慢性骨髓增殖性疾病[1]，發(fā)病率極低，發(fā)病群體多集中于老年群體，臨床表現(xiàn)主要是外周血中性粒細(xì)胞異常增多，患者多伴有脾大、腎功能異常及高尿酸血癥。CNL發(fā)病率低，目前全世界報(bào)道約200例[2]，而合并多發(fā)性骨髓瘤者更為少見(jiàn)，現(xiàn)將我們?cè)\治的1例患者進(jìn)行報(bào)告并結(jié)合文獻(xiàn)分析，以期對(duì)該病更全面的認(rèn)識(shí)。

1 病例資料

患者男性，72歲，診斷為多發(fā)性骨髓瘤?；颊哂?013年12月因肺部感染在外院檢查發(fā)現(xiàn)白細(xì)胞異常升高，輕度貧血、IgG升高及貧血，進(jìn)一步檢查骨髓漿細(xì)胞8%，尿本周蛋白陽(yáng)性蛋白電泳λ鏈明顯升高，腎功能異常，全身ECT未發(fā)現(xiàn)骨質(zhì)破壞，考慮孤立性骨髓瘤，未化療。2014年4月8日于我院檢查，血常規(guī)：WBC 41.72×109/L，Neu 31.92×109/L，HB66 g/L。骨髓：異常漿細(xì)胞23%。血液涂片：紅細(xì)胞緡錢狀。生化：尿素12.13 mmol/L，肌酐190 μmol/L,尿酸790 μmol/L，Ca 2.10 mmol/L，IgG 23.16 mmol/L，IgA 0.07 mmol/L，IgM 0.12 mmol/L，尿本周蛋白陽(yáng)性，血沉 140 mm/L。腫瘤六項(xiàng)陰性。符合內(nèi)科學(xué)多發(fā)性骨髓瘤診斷標(biāo)準(zhǔn)?；颊呔芙^硼替佐米及VAD方案，采取MPT方案治療。2014年4月22日進(jìn)行血常規(guī)檢測(cè)，WBC 39.52×109/L，Neu 36.39×109/L，HB 86 g/L，尿素12.52 mmol/L，肌酐198 μmol/L，尿酸581 μmol/L，IgG 25.17 mmol/L，IgA 0.07 mmol/L，IgM 0.07 mmol/L。2014年5月14日第2次住院，血常規(guī)：WBC 22.09×109/L，Neu 18.67×109/L，HB 61 g/L。骨髓：異常漿細(xì)胞15%。血液涂片：紅細(xì)胞緡錢狀。尿素10.35 mmol/L，肌酐238 μmol/L，尿酸642 μmol/L，Ca 1.98 mmol/L，IgG 24.44 mmol/L，IgA 0.06 mmol/L，IgM 0.09 mmol/L。2014年6月30日第3次住院，血常規(guī)，WBC 22.63×109/L，Neu 19.02×109/L，HB 66 g/L。骨髓：異常漿細(xì)胞8.5%。尿素9.77 mmol/L，肌酐203 μmol/L，尿酸467 μmol/L，Ca 2.01 mmol/L，IgG 25.8 mmol/L，IgA 0.02 mmol/L，IgM 0.09 mmol/L。2014年7月4日血常規(guī)：WBC 26.11×109/L，Neu 23.05×109/L，HB 72 g/L。2014年9月22日第4次住院，血常規(guī)：WBC 39.80×109/L，Neu 37.02×109/L，HB 64g/L。骨髓：異常漿細(xì)胞6.5%。生化：尿素12.40 mmol/L，肌酐154 μmol/L，尿酸455 μmol/L，Ca 1.95 mmol/L，IgG 25.25 mmol/L，IgA 0.02 mmol/L，IgM 0.09 mmol/L,前四次住院彩超檢查肝脾均無(wú)明顯增大。2015年01月19日第5次住院，血常規(guī)：WBC 50.75×109/L，Neu 50.98×109/L，HB 62g/L，骨髓：異常漿細(xì)胞8.5%。尿素 11.16 mmol/L，肌酐 207 μmol/L，尿酸 657 μmol/L，Ca 2.11 mmol/L，IgG 33.62 mmol/L，IgA 0.05 mmol/L，IgM 0.09 mmol/L。腹部彩超：肝大小正常、脾臟厚徑46 mm，長(zhǎng)徑132 mm，平臥肋下21 mm，脾靜脈(脾門處)5 mm。

心電圖：竇性心律80次/分。BCR-ABL(p210)融合基因定量檢測(cè)(RQ-PCR)陰性，BCR-ABL1(p190)融合基因定量檢測(cè)(RQ-PCR)陰性；JAK2基因V617F突變定性檢測(cè)(PCR)陰性；PDGFRa基因重排檢測(cè)(FIP1L1/CHIC2/PDGFRa,FISH)陰性；PDGFRβ基因重排檢測(cè)(FISH)陰性；FGFR1基因(8p11)重排檢測(cè)(FISH)陰性；流式細(xì)胞免疫熒光分析結(jié)果：淋巴細(xì)胞3.3%，T細(xì)胞占淋巴細(xì)胞66.5%,CD4∶CD8=0.54,未見(jiàn)明顯異常；NK細(xì)胞占淋巴細(xì)胞3.4%,未見(jiàn)明顯異常；成熟B細(xì)胞占淋巴細(xì)胞5.5%,為多克隆B細(xì)胞。粒細(xì)胞91.5%，相對(duì)比例明顯增高,免疫表型CD13、CD16、CD15、CD11b未見(jiàn)明顯表達(dá)紊亂。單核細(xì)胞：1%未見(jiàn)明顯異常。CD45弱表達(dá)細(xì)胞：1.6%未見(jiàn)明顯異常。CD45陰性表達(dá)細(xì)胞：2.6% 主要為異常漿細(xì)胞、有核紅和細(xì)胞碎片等。后患者因自身原因拒絕化療出院。

2 討論

CNL多發(fā)于老年，起病隱匿、進(jìn)展緩慢是1種少見(jiàn)的白血病，Touhy對(duì)此病進(jìn)行首次報(bào)道，后由WHO明確其診斷分型標(biāo)準(zhǔn)，并根據(jù)其病理特征歸入骨髓增生性疾病(MPD)，早期共有150例患者被臨床報(bào)道[1]，對(duì)此病的臨床認(rèn)知仍處于初步階段。2008年隨著研究的深入，WHO對(duì)CNL診斷分型標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行重新修訂，根據(jù)修改后的診斷標(biāo)準(zhǔn)，以往150例患者排除110例，共有40例最終確診[2]，表示此病在臨床較為少見(jiàn)。對(duì)以往確診患者的基線資料進(jìn)行分析，結(jié)果顯示老年人為此病高發(fā)群體，中位年齡達(dá)到66.5歲，且以男性發(fā)病率稍高，性別比例約為1∶0.7)，在本病同時(shí)迭患多發(fā)性骨髓瘤則更為少見(jiàn)，國(guó)外報(bào)道31例，國(guó)內(nèi)6例[3-5]年齡60～67歲(其中男女比例為5∶1)。CNL臨床表現(xiàn)以成熟中性粒細(xì)胞異常增殖為特征：WHO將CNL獨(dú)立于慢性骨髓增生性腫瘤分型中，其診斷需滿足以下標(biāo)準(zhǔn)[6]：①外周血白細(xì)胞數(shù)≥25×109/L，桿狀和分葉核粒細(xì)胞；早、中、晚幼粒細(xì)胞；原粒細(xì)胞比例分別為80%、10%、1%；②有明確的骨髓象細(xì)胞增生及中性粒細(xì)胞上升，原粒細(xì)胞<骨髓有核細(xì)胞5%，且中性粒細(xì)胞較成熟；③肝脾大；④無(wú)PDGFRα、PDGFRβ、FGFR1基因重排；⑤Ph染色體、BCR/ABL基因檢測(cè)陰性；⑥排除反應(yīng)性中性粒細(xì)胞增多的影響因素，未見(jiàn)炎性介質(zhì)及感染，未合并腫瘤，如患者有以上因素，則需確認(rèn)粒細(xì)胞的單克隆性；⑦排除紅細(xì)胞增多、血小板增多及骨髓纖維化可能；⑧無(wú)骨髓增生異常綜合征、骨髓增殖性腫瘤。本次患者滿足上述WHO標(biāo)準(zhǔn)。

本例病人外周血持續(xù)升高且絕大多數(shù)以中性粒細(xì)胞為主，骨髓細(xì)胞學(xué)表現(xiàn)粒系尤其成熟中性粒細(xì)胞比例升高，在第四次住院時(shí)病人出現(xiàn)了脾臟腫大，Ph染色體及Bcr/Abl融合基因均陰性，NAP積分增多，在多次住院中感染控制后以上各種表現(xiàn)仍然存在，排除感染、腫瘤及其它骨髓增殖性疾病的表現(xiàn)，故CNL診斷成立。按照國(guó)內(nèi)多發(fā)性骨髓瘤的診斷標(biāo)準(zhǔn)：主要診斷指標(biāo)為：①骨髓中漿細(xì)胞>30%；②骨髓瘤經(jīng)病理組織檢查確診；血清中有M蛋白：IgG>35 g/L,IgA>20 g/L或尿本周蛋白>1 g/24 h。次要標(biāo)準(zhǔn)：1骨髓中漿細(xì)胞10%～30% 2血清中有M蛋白，但未達(dá)確診標(biāo)準(zhǔn)；出現(xiàn)溶骨性不變4其他正常免疫球蛋白低于正常值的50%。本例患者符合次要標(biāo)準(zhǔn)第1、2、4條多發(fā)性骨髓瘤診斷成立。對(duì)于CNL和MM兩種疾病共同存在有學(xué)者認(rèn)為，MM合并CNL實(shí)際上為MM導(dǎo)致的類白血病反應(yīng)[7]。骨髓瘤細(xì)胞及其產(chǎn)生的異常免疫球蛋白可刺激骨髓基質(zhì)細(xì)胞，產(chǎn)生大量的細(xì)胞因子，刺激粒細(xì)胞的增殖[8]。本研究此例患者粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)表達(dá)上調(diào)，異常漿細(xì)胞抗體陽(yáng)性，說(shuō)明G-CSF可能導(dǎo)致中性粒細(xì)胞增多，王建寧等[9]研究顯示1例CNL合并IgAK鏈M蛋白血癥不滿足MM的診斷條件，后進(jìn)展為急性髓系白血病M2，表示此患者早期中性粒細(xì)胞增多本質(zhì)為惡性克隆。Standen等[10]用x染色體連鎖的M-27探針研究MM合并CNL患者，發(fā)現(xiàn)此類患者的中性粒細(xì)胞為多克隆性增殖，并非單克隆增殖，因而推論出MM合并CNL可能為前者的類白血病反應(yīng)。同時(shí)Standen還報(bào)道了2例多發(fā)性骨髓瘤的患者，經(jīng)治療后(包括化療和放療)出現(xiàn)CNL，不能排除治療后引起的第二腫瘤。回顧本例病人應(yīng)為MM與CNL同時(shí)存在，與治療無(wú)明顯關(guān)聯(lián)。骨髓瘤與CNL同時(shí)存在時(shí)髓系增生屬漿細(xì)胞浸潤(rùn)的多克隆性反應(yīng)，并非骨髓及骨髓外增殖現(xiàn)象，副蛋白或漿細(xì)胞對(duì)微循環(huán)中細(xì)胞數(shù)量以及骨髓基質(zhì)細(xì)胞均有影響，可誘發(fā)骨髓細(xì)胞的形成。B?hm等[11]發(fā)現(xiàn)在一些CNL患者中存在T淋巴細(xì)胞的單克隆性增殖，因而提出CNL的異常是發(fā)生在比髓系祖細(xì)胞分化更早期階段。而MM 細(xì)胞雖然主要表達(dá)B 細(xì)胞-漿細(xì)胞特點(diǎn)，但其起源卻是較前B 細(xì)胞更早的造血前體細(xì)胞的惡變，甚至干細(xì)胞[12]。Grogan等[13]研究發(fā)現(xiàn)有些骨髓瘤細(xì)胞表面同時(shí)表達(dá)單核細(xì)胞抗原和漿細(xì)胞抗原，并提出單核細(xì)胞和漿細(xì)胞可能由1個(gè)細(xì)胞系分化而來(lái)。有研究發(fā)現(xiàn)，不表達(dá)CD33的骨髓瘤細(xì)胞系U266細(xì)胞，可以在實(shí)驗(yàn)處理后表達(dá)髓系抗原CD33[14]，說(shuō)明骨髓瘤細(xì)胞具有髓系分化的潛能，因而提出MM合并CNL可能起源于一個(gè)具有同時(shí)分化為漿細(xì)胞和髓系細(xì)胞潛能祖細(xì)胞的推測(cè)[15]。Marija 認(rèn)為是因?yàn)镴AK2 V617F基因突變是兩病同時(shí)存在的原因[16]。

MM的經(jīng)典治療為MP、VAD方案，近年來(lái)則提出以沙利度胺、來(lái)那度胺和硼替佐米新藥為主的治療方案，結(jié)合造血干細(xì)胞移植取得較好療效。CNL的治療目前國(guó)內(nèi)外還沒(méi)有標(biāo)準(zhǔn)的治療方案，治療比照慢性粒細(xì)胞白血病，所用藥物包括羥基脲、干擾素和阿糖胞苷，旨在降低白細(xì)胞計(jì)數(shù)和縮小脾臟，但能獲得長(zhǎng)期緩解者極少，患者可能通過(guò)異基因干細(xì)胞移植獲得治愈。對(duì)于存在CSF3R膜近端突變，可口服JAK2抑制劑，而CSF3R截?cái)嗤蛔冾愋驼?，可試用酪氨酸激酶抑制劑和JAK2抑制劑Ruxolitinib。MM合并CNL患者，預(yù)后差，目前國(guó)內(nèi)外尚無(wú)標(biāo)準(zhǔn)的治療方案。我們采用MPT方案化療，即苯丙氨酸氮芥、潑尼松和沙利度胺，患者經(jīng)4個(gè)療程化療后(依從性差化療間斷)，MM部分緩解，WBC后期呈增多趨勢(shì)如能應(yīng)用羥基脲、干擾素和阿糖胞苷等治療將更加有意義。

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ChronicNeutrophilicLeukaemiaAssociatedwithMultiplemyeloma:CaseReportandLitereratureReview

SHENLei,BIANJianjun,ZHANGYili,etal.

SecondAffiliatedHospitalofBengbuMedicalCollege,Bengbu,233000

ObjectiveTo study the clinicopathological features of chronic neutrophilic leukaemia (CNL) complicated with multiplemyeloma.MethodsOne case diagnosed as CNL complicated with multiple myeloma was reported and the related literature were reviewed to provide basis for diagnosis and treatment of such diseases.ResultsThe patients were characterized by significant increase of neutrophils,splenauxe,high neutrophil alkaline phosphatase score,absence of Ph chromosome and BCR-ABL fusion gene,obcious granulocytic hyperplasia of bone marrow,without dyshaematopoiesis or fibrosis changes.excluding the factors such as leukemoid reactions which may cause neutrophilic leukocytosis,complicated with multiple myeloma.ConclusionCNL is rare in clinic.Its attack is special.The specific mechanism and intervention methods need further study.

Chronic neutrophilic leukaemia (CNL) ；Multiple myeloma

233000 安徽省蚌埠醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院

10.3969/j.issn.1001-5930.2017.10.049

R733.3

A

1001-5930(2017)10-1728-03

2016-09-07

2017-05-23)

(編輯吳小紅)