維生素D與2型糖尿病微血管并發(fā)癥

維生素D與2型糖尿病微血管并發(fā)癥

王娟姜曉艷

維生素D是一種類固醇激素,除了可協(xié)同甲狀旁腺激素調(diào)節(jié)鈣、磷的代謝以外,還可與受體特異性結(jié)合產(chǎn)生廣泛生物學(xué)作用,通過介導(dǎo)免疫調(diào)節(jié)、穩(wěn)定血糖、減輕胰島素抵抗、抑制炎癥反應(yīng)、抗纖維化等多種機制起到保護作用。關(guān)于維生素D與糖尿病并發(fā)癥關(guān)系的研究日益增多,本文就維生素D與糖尿病微血管病變之間關(guān)系的研究進展做一綜述。

1 維生素D概況

維生素D作為一種類固醇類的衍生物,是維生素D原經(jīng)紫外線照射以后形成,主要來源包括食物中的麥角骨化醇(維生素D2)、膽骨化醇(維生素D3)及人體皮膚中的7-脫氫膽固醇的轉(zhuǎn)化,吸收入血后,經(jīng)過肝臟和腎臟的25-羥化酶、1α 羥化酶的催化作用后生成其活性形式1,25(OH)2D3[1]。維生素D 通過與維生素D受體(vitamin dreceptor,VDR)特異性結(jié)合發(fā)揮生物學(xué)作用。VDR屬于核受體超家族成員,主要包括調(diào)節(jié)鈣磷濃度平衡的膜受體和通過影響基因的表達來調(diào)控蛋白質(zhì)合成的核受體,在體內(nèi)分布廣泛,主要存在于包括免疫細胞、甲狀旁腺、胰腺、大腦、皮膚、胃腸道和心臟等多種器官和組織中,維生素D在細胞核中可通過與VDR特異性結(jié)合后激活,作用于免疫細胞、外胚層、內(nèi)分泌、神經(jīng)等多系統(tǒng)組織,調(diào)節(jié)靶基因轉(zhuǎn)錄,從而發(fā)揮生物效用。大量研究發(fā)現(xiàn)維生素D減少與糖尿病視網(wǎng)膜病變、腎臟及神經(jīng)病變等并發(fā)癥密切相關(guān)。

2 維生素D與2型糖尿病

2.1 維生素D與胰島素抵抗 血清維生素D水平越低,胰島素抵抗程度越嚴重,維生素D水平與胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)呈負相關(guān)性[2]。研究顯示2型糖尿病病人給予活性維生素D骨化三醇補充后胰島素抵抗明顯改善[3]。1,25(OH)2D3通過激活過氧化物酶體增殖物的途徑,使受體表達上調(diào),通過促進脂肪細胞分化而降低血脂,減輕外周組織胰島素抵抗[4]。胰島素抵抗還可能與血清甲狀旁腺激素(parathyroidhormone,PTH)的濃度有關(guān)。維生素D缺乏或不足時血清PTH調(diào)節(jié)性升高,使靶細胞的細胞外鈣濃度降低,胰島素敏感性降低,可能會使糖耐量受損進一步加重[5]。Yang等[6]研究也表明維生素D減少可使胰島B細胞敏感性降低,使胰島素分泌不足,并引起胰島素抵抗,增加2型糖尿病及其并發(fā)癥的風(fēng)險。

2.2 維生素D與胰島B細胞調(diào)節(jié)功能受損 維生素D與外周組織或器官的VDR特異性結(jié)合后,可能使靶細胞內(nèi)鈣離子含量增加,激活胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑,從而增加胰島素敏感性。胰島素分泌依賴鈣離子水平,而胰島B細胞表面存在鈣結(jié)合蛋白和VDR,提示在胰島素合成、分泌中維生素D可能通過調(diào)節(jié)鈣離子水平或者VDR途徑發(fā)揮重要作用。

維生素D還可使巨噬細胞中Toll樣受體蛋白、mRNA的表達水平下調(diào),抑制細胞因子、炎癥因子的釋放,發(fā)揮抗炎和免疫調(diào)節(jié)作用,減少胰島B細胞凋亡,發(fā)揮胰島功能保護作用。研究葡萄糖鉗夾試驗顯示,正常血糖水平受試者體內(nèi)25-羥維生素D的濃度與胰島B細胞分泌功能正相關(guān)[7]。劉巧蕊等[8]研究也顯示初診2型糖尿病病人體內(nèi)維生素D缺乏影響早期時相胰島素分泌。

3 維生素D與糖尿病微血管病變

3.1 維生素D與糖尿病神經(jīng)病變(DPN) DPN在糖尿病病人中較為普遍,主要包括四肢末端麻木感、感覺減退、刺痛感等,電生理檢查主要表現(xiàn)為周圍感覺、運動神經(jīng)傳導(dǎo)潛伏期延長及傳導(dǎo)速度減慢。Lee等[9]首次臨床研究發(fā)現(xiàn),給予口服骨化三醇3月后觀察DPN病人麻木、針刺感等癥狀較前明顯緩解。推測維生素D缺乏或不足可能與DPN相關(guān),但目前國內(nèi)外相關(guān)研究資料仍較有限。Shehab等[10]研究發(fā)現(xiàn)25-(OH)D3的水平在DPN組明顯低于無DPN組和正常對照組。國內(nèi)佘敦敏等[11]研究進一步指出血清25-(OH)D3水平與神經(jīng)傳導(dǎo)速度正相關(guān),25-(OH)D3水平愈低,神經(jīng)傳導(dǎo)速度愈慢。在臨床研究方面,維生素D的缺乏和不足一方面可能使氧化應(yīng)激作用增強,引起急性炎癥反應(yīng),促進糖基化終末產(chǎn)物的生成,通過影響神經(jīng)代謝,進一步加重神經(jīng)營養(yǎng)血管的炎性損傷[14]。另一方面維生素D的缺乏可影響胰島素的生成、分泌,加重胰島素抵抗,影響糖代謝,導(dǎo)致血糖升高,糖基化反應(yīng)增強,促進DPN的發(fā)生。

3.2 維生素D與糖尿病視網(wǎng)膜病變(DR) DR是糖尿病特異性的臨床普遍的微血管并發(fā)癥,主要表現(xiàn)為眼底的片狀滲出及出血,也是導(dǎo)致失明的常見原因。近來研究發(fā)現(xiàn),維生素D缺乏與DR的發(fā)生也具有相關(guān)性,是DR的獨立危險因素,且當活性維生素D水平<15.57 g/L時,發(fā)生嚴重且危及視力的DR風(fēng)險顯著增高,是其他2型糖尿病病人的兩倍[17]。國外研究資料指出DR病人維生素D濃度顯著降低,且與病變嚴重程度呈負相關(guān),維生素D水平愈低,DR愈嚴重[12]。Albert等[13]開展的動物實驗顯示,視網(wǎng)膜新生血管易導(dǎo)致出血,骨化三醇可通過抑制其形成而發(fā)揮保護作用,并且抑制效應(yīng)隨劑量的增加愈明顯。

維生素D缺乏與DR的發(fā)生機制尚不明確,一方面維生素D可能通過抗氧化應(yīng)激效應(yīng)對血管產(chǎn)生保護作用,從而延緩視網(wǎng)膜病變的進展。另一方面維生素D可使視網(wǎng)膜組織血管內(nèi)皮轉(zhuǎn)化生長因子-β和生長因子的表達水平下調(diào),減少血管內(nèi)皮細胞及周細胞的損傷凋亡,保護血-視網(wǎng)膜屏障,改善血管通透性及抑制新生血管的生成,延緩DR的進程[14]。另外有學(xué)者發(fā)現(xiàn)DR的發(fā)病可能與維生素D受體FokI、Apa I 及Tap I基因多態(tài)性有關(guān)[15]。維生素D可能成為防治DR的新靶點,及時補充活性維生素D可能預(yù)防或延緩DR的發(fā)生。

3.3 維生素D與糖尿病腎病 大量研究數(shù)據(jù)顯示25(OH)D3的缺乏或不足與慢性腎臟病存在相關(guān)性,已成為糖尿病腎病的獨立危險因素。在糖尿病腎病病人中,維生素D不足和缺乏更為常見, 而且維生素D的濃度與腎損傷嚴重程度及尿白蛋白排泄率呈負相關(guān)[16]。Bonakdaran 等[17]研究發(fā)現(xiàn)有微量白蛋白尿的2型糖尿病病人存在維生素D的缺乏,活性維生素D治療8 周后,微量白蛋白尿含量明顯降低,提示維生素D對糖尿病腎病起保護作用,其可能發(fā)生機制:(1)維生素D可抑制腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAAS),RAAS的激活是導(dǎo)致糖尿病腎病的重要因素。Guan等[18]研究指出糖尿病腎病早期使用血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑或血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑可以抑制RAAS,使尿蛋白的排泄降低,減輕腎間質(zhì)纖維化、腎小球硬化。(2)糖尿病腎病早期重要的病理改變之一是足細胞損傷,腎小球足細胞是濾過屏障的重要組成部分,其功能和結(jié)構(gòu)受損都會導(dǎo)致蛋白尿的發(fā)生。高糖狀態(tài)可使足細胞數(shù)目減少,并誘導(dǎo)其脫落及凋亡,導(dǎo)致糖尿病腎病的發(fā)生[19]。有動物研究表明給予維生素D干預(yù)后糖尿病腎病大鼠足細胞上述病理變化明顯改善,蛋白尿減少[20]。(3)除以上機制外,維生素D還可通過改善胰島素敏感性以及抗氧化應(yīng)激、抗炎機制延緩糖尿病腎病的進展。

綜上所述,維生素D缺乏或不足可能是糖尿病微血管并發(fā)癥的獨立危險因素,上述研究指出補充維生素D對DPN、腎病及視網(wǎng)膜病變等可能起不同程度保護作用,為進一步研究糖尿病微血管并發(fā)癥的防治具有重要價值。

[1] Bikele D. Nonclassic action of vitamin D[J]. J Clin Endocrinol Metab,2009,94 (1):26-34.

[2] 任麗紅.2型糖尿病患者血清維生素D3水平與胰島素抵抗、胰島B細胞功能的相關(guān)性研究[J].糖尿病新世界,2015,28(1):65-66.

汪曉紅,李莉.維生素D對老年2型糖尿病患者胰島素抵抗影響的研究[J].重慶醫(yī)學(xué),2016,45(9):1195-1196.

Lee S,Lee DK,Choi E,et al.Identification of a functional vitamin D response element in the murine Insig-2 promoter and its potential role in the differentiation of 3T3·L1 preadipocytes[J].Mol Endocrinol, 2005,19(2):399-408.

Alvarez JA,Ashraf AP,Hunter GR,et al. Serum 25-hydroxyvitamin D and parathroid hormone are independent determinants of whole-body insulin sensitivity in women and may contribute to lower insulin sensitivity in African Americans[J]. Am J Clin Nutr,2010,92(6):1344-1349.

Yang J,Chen GH,Wang HB.Discussion on ameliorate the pancreaticislet β-cell function in treatment with diabetes[J].Chin J Curr Clin Med,2009,7(12):1093-1096.

Karuchanasorn R,Ou HY,Chiu KC. Plasma 25-hydroxyvitamin D levels are favorably associated with B-cell function[J].Pancreas,2012,41(6):863-868.

劉巧蕊,馬聰,那日蘇,等.2型糖尿病患者血清25-OH維生素D水平的變化及意義[J].中外醫(yī)學(xué)研究,2013,11(6):18-19.

Lee P,Chen R. Vitamin D as an analgesic for patients with type 2 diabetes and neuropathic pain[J]. Arch Intern Med,2008,168(7):771-772.

[10] Shehab D,Al-Jarallah K,MojiminiyiO A,et al.Does Vitamin D deficiency play a role in peripheral neuropahy in type 2 —diabetes[J]. Diabet Med,2012,29(1):43-49.

[11] 佘敦敏,朱妍,馮尚勇,等. 血清25羥維生素D3與2型糖尿病周圍神經(jīng)病變的相關(guān)性[J]. 中華骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病雜志,2014,7(3):240-243.

[12] Robinson JG,Manson JE,Larson J,et al.Lack of association between 25(OH)D levels and incident type 2 diabetes in older women[J].Diabetes Care,2011,34(3):628-634.

[13] Albert DM,Scheef EA,Wang S,et al.Calcitriol is a potent inhibitor of retinal neovascularization[J].Invest Ophthalmol Vis Sci,2007,48(5):2327-2334.

[14] Javanmard SH,Hasanpour ZH, Abbaspoor Z,et al. Aqueous concentrations of VEGF receptor-1 in diabetic retinopathy patients [J]. J Res Med Sci,2012,17(12):1124-1127.

[15] 董霞,韓睿. 維生素D受體基因多態(tài)與糖尿病腎病易感性研究進展[J].中華臨床醫(yī)師雜志,2014,8(2):327-330.

[16] 李冬梅,張穎,丁波,等.血清25羥維生素D缺乏與糖尿病腎病的關(guān)系.中華內(nèi)科雜志,2013,52(11):970-974.

[17] Bonakdaran S,Hami M,Hatefi A. The effects of calcitriol on albuminuria in patients with type-2 diabetes mellitus[J].Saudi J Kidney Dis Transpl,2012,23(6):1215-1220.

[18] Guan X,Yang H,Zhang W,et al,Vitamin D receptor and its protective role in diabetic nephropathy[J].Chin Med J(Engl),2014,127(2):365-369.

[19] Hawng PT,Kwon HJ,Kim HJ,et al. Hyperglycemia decreases the expression of ATP synthase β subunit and enolase 2 in glomerular epithelial cells[J].Tohoku J Exp Med,2012,231(1):45-56.

[20] 宋志霞,郭銀鳳,周敏,等. 活性維生素D對糖尿病腎病大鼠足細胞損傷的抑制作用及其機制研究[J].中國腎臟病雜志,2014,30(10):777-783.

黑龍江省哈爾濱市，哈爾濱醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科

姜曉艷，Email: Jiangxy1963@126.com

R 587.2

A

10.3969/j.issn.1003-9198.2017.12.024

2016-12-18)