新生兒不明原因高膽紅素血癥與UGT1A1基因多態(tài)性的研究進(jìn)展

韋小蘭(綜述)，駱子義(審校)

(廣東醫(yī)科大學(xué)附屬深圳市第三人民醫(yī)院內(nèi)一科，廣東 深圳 518020)

新生兒不明原因高膽紅素血癥與UGT1A1基因多態(tài)性的研究進(jìn)展

韋小蘭(綜述)，駱子義(審校)

(廣東醫(yī)科大學(xué)附屬深圳市第三人民醫(yī)院內(nèi)一科，廣東 深圳 518020)

新生兒高膽紅素血癥是新生兒期常見的臨床癥狀，重度黃疸可引起新生兒膽紅素腦病。臨床上引起重度高膽紅素血癥的病因較多，病因以溶血及感染為多見，其中不明原因也占一定比例。尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶(UGT1A1)是膽紅素代謝的關(guān)鍵酶，不明原因黃疸與UGT1A1基因突變引起的UGT1A1酶活性不同程度減低有關(guān)，導(dǎo)致新生兒遷延性黃疸。文章對新生兒不明原因高膽紅素血癥與UGT1A1基因多態(tài)性之間的關(guān)系作綜述。

UGT1A1基因多態(tài)性； Crigler-Najjar綜合征； Gilbert綜合征； 新生兒高膽紅素血癥

新生兒黃疸是臨床新生兒疾病中最為常見的一種，約60%新生兒可出現(xiàn)不同程度的黃疸[1]，新生兒黃疸的發(fā)生率和嚴(yán)重性在亞洲和印度人中較明顯，在高加索人種發(fā)生率較低[2]。臨床上大部分生理性黃疸可自然消退，但仍有一部分病理性黃疸遷延不愈，嚴(yán)重者可引起高膽紅素腦病。尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶(UGT1A1)是膽紅素代謝的關(guān)鍵酶，UGT1A1基因突變可引起UGT1A1酶活性不同程度降低，不明原因黃疸與UGT1A1基因多態(tài)性有關(guān)，為了防治新生兒高膽紅素血癥造成的不可逆的損害，明確新生兒高膽紅素血癥的病因及發(fā)病機制與UGT1A1基因多態(tài)性之間的關(guān)系有著重要的臨床意義[3-5]。

1 新生兒高膽紅素血癥病因及發(fā)病機制

新生兒黃疸分為生理性與病理性黃疸，目前國內(nèi)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，新生兒生理性黃疸，其總膽紅素水平為低于12 mg·dL-1，病理性黃疸則多為12～15 mg·dL-1，甚至更高的水平[6]。新生兒病理性高膽紅素血癥的病因復(fù)雜多樣，主要病因包括：ABO血型不合、Rh母嬰血型不合溶血病、G6PD酶缺乏癥等紅細(xì)胞疾病引起的溶血性黃疸；呼吸道感染、尿路感染以及敗血癥等紅細(xì)胞破壞過多引起的感染性黃疸；顱內(nèi)出血、頭顱血腫、內(nèi)臟大量出血等出血性引起的血管外溶血；紅細(xì)胞增多癥、甲狀腺功能減低或異常、母乳性黃疸、胎糞排出延遲、喂養(yǎng)不足或體質(zhì)量異常下降或脫水、和其他不明原因幾大類；其中感染性和溶血性比例最高，分別約為39.9%和19.9%，不明原因高膽紅素血癥也占一定比例，約為26%[6]。在新生兒高膽紅素血癥中，感染性、溶血性和不明原因黃疸是高膽紅素血癥的三大病因，而明確病因可有效防治新生兒高膽紅素血癥，從而避免高膽紅素血癥造成的膽紅素腦病，而不明原因黃疸，由于其原因未明確，對臨床上診斷及治療新生兒不明原因高膽紅素血癥帶來了一定的困難。

不明原因黃疸與UGT1A1基因多態(tài)性有關(guān)。正常人血中非結(jié)合膽紅素與白蛋白結(jié)合，運送至肝細(xì)胞表面，被肝細(xì)胞攝取，并轉(zhuǎn)運至肝微粒體，在UGT1A1酶作用下與葡萄糖醛酸形成水溶性的結(jié)合膽紅素，由肝細(xì)胞分泌到毛細(xì)膽管，而通過消化道排泄到體外，但UGT1A1基因突變可引起UGT1A1表達(dá)下降而UGT1A1酶活性不同程度降低，從而引起血中非結(jié)合膽紅素不能正常合成結(jié)合膽紅素排除體外，導(dǎo)致不同程度高膽紅素血癥發(fā)生[7]。

2 新生兒不明原因高膽紅素血癥與UGT1A1基因突變相關(guān)疾病

UGT1A1基因多態(tài)性可引起UGT1A1基因表達(dá)減少，導(dǎo)致UGT1A1酶活性不同程度降低，引起血中非結(jié)合膽紅素水平不同程度升高，如相關(guān)基因疾病Gilbert綜合征和Crigerl-Najjarr綜合征的發(fā)生。Gilbert綜合征是一種以肝臟無器質(zhì)性病變和非結(jié)合膽紅素輕度升高為主要表現(xiàn)的常染色體遺傳病，以往認(rèn)為該病十分罕見，但近年來，隨著診療技術(shù)的不斷發(fā)展，人群中的發(fā)病率為3%～12%，尤以成年人多見(18～30歲)，男女之比為10:1，其UGT1A1活性為正常的30%，非結(jié)合膽紅素水平常在17～50 μmol·L-1(60 μmol·L-1)以下[8]，對患兒生長發(fā)育及生理功能無明顯影響，臨床上暫不需治療。

Crigler-Najjar 綜合征是由于UGT1A1酶遺傳缺陷導(dǎo)致未結(jié)合膽紅素葡萄糖醛酸化過程部分或完全障礙，臨床上包括Crigler-Najjar綜合征Ⅰ和Ⅱ型[9]。Crigler-Najjar綜合征Ⅰ型是UGT1A1酶的嚴(yán)重減少甚至缺乏，表現(xiàn)為嚴(yán)重的高膽紅素血癥，血清非結(jié)合膽紅素水平在342～684 μmol·L-1，對苯巴比妥等藥物及藍(lán)光治療無效，易導(dǎo)致膽紅素性腦病，臨床預(yù)后差，目前最佳治療方案為肝移植；Crigler-Najjar綜合征Ⅱ型是葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶的明顯減少但不消失，其UGT1A1活性為正常的10%[10]，黃疸程度較前者輕，血清非結(jié)合膽紅素水平多在103～342 μmol·L-1，藥物治療苯巴比妥誘導(dǎo)有一定效果，預(yù)后相對較好[11-12]。

3 UGT1A1基因結(jié)構(gòu)及其多態(tài)性

UGT1A1基因多態(tài)性可引UGT1A1基因表達(dá)降低，而引起UGT1A1酶活性不同程度降低。UGT1A1基因定位于人2號常染色體長臂37區(qū)8帶(2q37 8)，其是由5個外顯子組成的復(fù)合體，包括第一外顯子A1和4個共同外顯子(2—5)。UGT1A1基因由啟動子和編碼區(qū)組成，啟動子是非編碼區(qū)，位于上游調(diào)節(jié)區(qū)，但有調(diào)節(jié)基因表達(dá)作用，UGT1A1基因多態(tài)性主要表現(xiàn)在編碼區(qū)，包括錯義突變、插入突變及無義突變，此外突變可發(fā)生在啟動子區(qū)域、外顯子和內(nèi)含子剪接位點中。Canu等[13]報道，目前發(fā)現(xiàn)有130多種UGT1A1基因突變，單核苷酸替換突變的有91種(14種無義突變和77種錯義突變)，單核苷酸缺失有21種，單核苷酸插入有10種，啟動子與內(nèi)含子中突變有8種。

TATA盒啟動子是UGT1A1基因轉(zhuǎn)錄起始點，位于23～38 bp，是轉(zhuǎn)錄因子ⅡD(TFⅡD)的結(jié)合位點，對DNA的轉(zhuǎn)錄起始起到調(diào)控作用，而TA序列的增加可使TATA結(jié)合蛋白與TATA盒的親和力降低，從而使UGT1A1基因表達(dá)降低。正常的UGT1A1 TATA基因型為6個重復(fù)TA堿基A(TA)6TAA(6/6)的純合子，其突變的兩種基因型表現(xiàn)為7個重復(fù)TA堿基對A(TA)7TAA(7/7)的突變純合子和等位基因一個為野生型與一個為突變型(6/7)的突變雜合子，與野生型相比，TATA突變純合子、TATA突變雜合子分別使肝組織中UGT1A1酶活性下降52%和37%[14]。新生兒突變純合子TA7突變膽紅素水平比TA6/7和TA6/6高，TATA盒多態(tài)性在不同地區(qū)及人群發(fā)生率有所不同，在非洲地區(qū)發(fā)生頻率最高，為49.5%，而歐洲次之，達(dá)38.7%，在亞洲地區(qū)為16.0%[15-16]。但在非洲地區(qū)TATA盒突變可降低新生兒高未結(jié)合膽紅素血癥的風(fēng)險，這提示在非洲地區(qū)，存在其他降低高膽紅素血癥風(fēng)險的因素，如光照時間長[17]；而在亞洲地區(qū)，發(fā)生頻率更高的是第一外顯子G71R突變，第211基因由G突變?yōu)锳，使71位氨基酸由甘氨酸變?yōu)榫彼幔沟肬GT1A1基因表達(dá)減少，UGT1A1酶活性降低，在白種人及非洲人種中尚未發(fā)現(xiàn)此突變，在東亞人群中(韓國、日本、中國臺灣、馬來西亞)突變頻率為16%～26%[18]。Akaba等[19]研究表明，UGT1A1基因外顯子G211A錯義突變是日本新生兒高膽紅素血癥發(fā)生率高的原因，在需要光療的患兒中發(fā)生頻率為0.47，顯著高于不需光療患兒(0.16)；Prachukthum等[20]研究發(fā)現(xiàn)，G71R突變在高膽紅素組與對照組發(fā)生頻率分別為0.15和0.04，表明G71R是泰國高膽紅素血癥的危險因素；Muslu等[21]、Huang等[22]分別對馬來西亞及中國臺灣人群研究發(fā)現(xiàn)G71R是中國臺灣人群高膽紅素血癥的危險因素；鐘丹妮等[23]研究發(fā)現(xiàn)，我國廣西地區(qū)高膽紅素血癥患兒G211A等位基因頻率為0.21，正常健康患兒為0.083，二者差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。G71R純合子突變能增加高膽紅素血癥發(fā)生率，提高其總膽紅素水平，導(dǎo)致嚴(yán)重高膽紅素血癥的發(fā)生。Long等[24]Meta分析得出結(jié)論，在亞洲G71R位點突變是新生兒高膽紅素血癥的高危因素，但在高加索人種尚未有結(jié)論，而在亞洲地區(qū)，啟動子TATA盒突變尚未認(rèn)為是新生兒高膽紅素血癥的影響因素，在高加索人群中是一個爭議因素，尚待進(jìn)一步研究。

發(fā)生在亞洲地區(qū)UGT1A1基因較多的突變位點還有G493R、P364L、g.-3279T>G、P229Q、F83L、R367G、Y486D以及G71R與Y486D的復(fù)合突變，Zheng等[9]報道1例中國地區(qū)Crigler-Najjar Ⅱ綜合征患者UGT1A1基因突變點為211G>A(G71R)，c.508_510delTTC(p.F170-)和c.1456T>G(Y486D)的復(fù)合突變；Tiwari等[25]報道，211G>A(G71R)、g.-3279T>G、TATA盒是新生兒高膽紅素血癥發(fā)生的危險因素；Ko等[26]報道，5例Crigler-Najjar Ⅱ綜合征患者檢測出G71R突變與Y486D復(fù)合突變；Wanlapakorn等[27]報道，泰國地區(qū)1例診斷為Crigler-NajjarⅠ綜合征，其基因檢查突變點為第一外顯子的558C>A點純合子突變，其父母為此位點雜合子突變攜帶者。在中國及其他亞洲地區(qū)，與Gilbert綜合征相關(guān)突變點主要為位于外顯子的G71R、P229和Y486D突變，而高加索人種及非洲人種中，與GS相關(guān)的主要為TATA盒突變。Yamamoto等[28]研究表明,G71R純合子模型UGT1A1活動度為正常的(32.2±1.6)%，G71R雜合子模型活動度為正常的(60.2±3.5)%，Y486D純合子模型的活動度為正常的(7.6±0.5)%，G71R和Y486D雙合模型的活動度為正常的(6.2±1.6)%。

4 G6PD酶缺乏癥、母乳性黃疸與UGT1A1基因多態(tài)性關(guān)系

母乳性黃疸是新生兒黃疸的其中一個原因，Shibuya等[29]研究表明，母乳中的不飽和脂肪酸，尤其是油酸、亞油酸和二十二碳六烯酸(DHA)，抑制人類UGT1A1在體內(nèi)的表達(dá)活性，而Aoshima等[30]表明補充葡萄糖可成為新生兒母乳性黃疸的治療方法，足夠的熱量攝入可誘導(dǎo)UGT1A1基因在小腸的充分表達(dá)，從而降低血清膽紅素水平，在補充葡萄糖的情況下，可允許持續(xù)母乳喂養(yǎng)。Yang[31]等報道，在母乳性新生兒黃疸病人中，G71R點突變是其高膽紅素血癥的危險因素；Maruo等[32]研究表明，在東亞地區(qū)遷延不愈的母乳性黃疸中，一半的母乳性黃疸中為純合子G71R位點突變，而且其血清膽紅素水平比其他突變類型更高，從而證實G71R突變是遷延性母乳性黃疸的危險因素。但近期研究[33]發(fā)現(xiàn)，TATA啟動盒的突變反而是母乳性黃疸的保護(hù)因素，TATA突變組的膽紅素水平更低。

在我國廣東、廣西、江西、湖南地區(qū)，G6PD缺乏引起的蠶豆病較為常見，而新生兒黃疸中，G6PD缺乏引起的溶血性黃疸是其中一個主要原因，G6PD缺乏癥是一種最常見的X連鎖不完全顯性遺傳性酶病，同時也是G6PD基因突變，其主要突變特點為點突變，在我國人群中以G1388A、G1376T、A95G這3個突變最為常見，同時G6PD缺乏者發(fā)生新生兒高膽紅素血癥概率遠(yuǎn)遠(yuǎn)比G6PD正常者高[34]。在G6PD缺乏新生兒嚴(yán)重高膽紅素血癥中，通常合并UGT1A1基因在啟動子或編碼區(qū)的突變，G6PD基因突變與UGT1A1基因突變共同引起的新生兒黃疸程度較嚴(yán)重。在對G6PD酶缺乏的重癥高膽紅素血癥的研究[35]中，在實驗組中發(fā)現(xiàn)G71R位點突變比對照組高，突變率分別為55.1%、25.0%，表明G71R位點突變是G6PD酶缺乏患者中發(fā)生重癥高膽紅素血癥的危險因素；傅雯萍等[36]研究發(fā)現(xiàn)，TATA盒突變與廣西地區(qū)新生兒黃疸及G6PD缺乏癥無相關(guān)性；Zahedpasha等[37]也發(fā)現(xiàn)，啟動子多態(tài)性與G6PD缺乏癥無相關(guān)性。

5 新生兒不明原因高膽紅素血癥UGT1A1基因多態(tài)性的檢測方法

新生兒不明原因高膽紅素血癥常用的臨床實驗檢查方法包括肝功能、低熱卡試驗、苯巴比妥實驗，而與其緊密相關(guān)的UGT1A1基因多態(tài)性的突變點有130多種，相關(guān)的先天性非溶血性疾病有Gilbert綜合征和Crigler-Najjair綜合征，如何檢測這些基因的突變是科研及臨床迫切需要解決的問題?；驕y序是診斷基因疾病的金標(biāo)準(zhǔn)，目前報道的還有基因芯片技術(shù)、實時熒光定量PCR技術(shù)、高分辨率熔解曲線技術(shù)?；驕y序是最常用的方法，提取患者全血DNA，根據(jù)需要檢測UGT1A1基因的突變點設(shè)計引物，以DNA為模板進(jìn)行PCR擴增直接測序[38]?；蛐酒夹g(shù)以堿基配對原則為原理，根據(jù)需要檢測的突變點設(shè)計引物和探針，將探針固定在芯片的特定區(qū)域，形成DNA微隊列，將患者全血提取DNA進(jìn)行擴增后的PCR產(chǎn)物，與芯片的探針進(jìn)行堿基配對原則進(jìn)行配對，通過化學(xué)發(fā)光、化學(xué)熒光或同位素標(biāo)記收集信號，對信號的強弱進(jìn)行計算機分析從而發(fā)現(xiàn)突變的位點[39]。實時熒光定量PCR技術(shù)原理為在普通PCR體系中加入帶有熒光基團(tuán)的TaqMan探針，利用熒光信號積累檢測整個PCR反應(yīng)的進(jìn)程，該探針為一寡核苷酸，兩端分別標(biāo)記一個報告熒光基團(tuán)和一個淬滅熒光基團(tuán)，探針結(jié)合在DNA任意一條單鏈上，隨著PCR擴增時，Taq酶的5’端-3’端外切酶活性將探針酶切降解，使報告熒光基團(tuán)和淬滅熒光基團(tuán)分離，從而使熒光監(jiān)測系統(tǒng)可接收到熒光信號，即每擴增一條DNA鏈，就有一個熒光分子形成，實現(xiàn)了熒光信號的累積與PCR產(chǎn)物形成完全同步，而通過ABI系統(tǒng)對熒光信號進(jìn)行分析，得出基因突變點。DNA熔解曲線技術(shù)是用帶熒光染料插入DNA雙鏈中，根據(jù)DNA序列GC含量與堿基互補的差異，在PCR擴增過程中，雙鏈DNA不能互補的位點先解鏈，從而使熒光染料從解鏈的DNA上釋放出來，收集熒光信號強度得到的曲線與標(biāo)準(zhǔn)曲線進(jìn)行對比，而得出是否有突變[40]。以上檢測基因突變技術(shù)各有優(yōu)缺點，或因操作復(fù)雜，試劑昂貴、效率低等原因，尚未在臨床上廣泛應(yīng)用，而目前實時熒光定量PCR技術(shù)因高靈敏度、高特異性、高通量等優(yōu)點在臨床檢驗科逐漸應(yīng)用，有望成為臨床上廣泛應(yīng)用檢測基因突變的新方法[41]。

新生兒高膽紅素血癥是新生兒期最常見的生理和病理現(xiàn)象，一般病理性黃疸如果能夠及時去除病因，給予藍(lán)光等相關(guān)治療，效果較好，黃疸也可降至正常；但是不明原因黃疸，尤其是遷延性黃疸及重癥高膽紅素血癥，是導(dǎo)致新生兒發(fā)病率及病死率升高的一大“沉寂”因素，在臨床上其診斷及治療仍有一定困難。目前國內(nèi)外研究主要通過健康普通人群了解UGT1A1基因多態(tài)性，在新生兒不明原因高膽紅素血癥中，UGT1A1基因多態(tài)性研究較少，因此通過新生兒不明原因高膽紅素血癥患者，研究UGT1A1基因多態(tài)性及遺傳學(xué)分析，對明確新生兒不明原因高膽紅素血癥有重要意義。因此，需要對UGT1A1基因多態(tài)性與新生兒不明原因高膽紅素血癥之間的關(guān)系進(jìn)行進(jìn)一步研究。

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(責(zé)任編輯：鐘榮梅)

Research Progress in Relationship between Unexplained Neonatal Hyperbilirubinemia and UGT1A1 Gene Polymorphism

WEI Xiao-lan,LUO Zi-yi

(TheFirstInternalMedicine，ShenzhenThirdPeople’sHospitalAffiliatedtoGuangdongMedicalUniversity，Shenzhen518020，China)

Neonatal hyperbilirubinemia is a common clinical symptom in the neonatal period.Severe jaundice can cause bilirubin encephalopathy.There are many causes of severe hyperbilirubinemia,especially hemolysis and infection.In addition,some causes of severe hyperbilirubinemia remain unknown.UDP-glucuronosyltransferase 1(UGT1A1) is the key enzyme for bilirubin metabolism.Unexplained jaundice is related to UGT1A1 mutation-induced decrease in UGT1A1 activity,resulting in neonatal protracted jaundice.This paper reviews the relationship between unexplained neonatal hyperbilirubinemia and UGT1A1 gene polymorphism.

UGT1A1 gene polymorphism; Crigler-Najjar syndrome; Gilbert syndrome; neonatal hyperbilirubinemia

2016-09-07

韋小蘭(1990—)，女，碩士研究生，主要從事先天性非溶血性黃疸發(fā)病機制的研究。

駱子義，主任醫(yī)師，E-mail：13501569621@163.com。

R722.17

A

1009-8194(2017)01-0101-05

10.13764/j.cnki.lcsy.2017.01.040