右美托咪定對心肌的保護(hù)作用及其在心血管手術(shù)中的應(yīng)用

王萬平，徐國海

(1.南昌市第三醫(yī)院麻醉科，南昌 330002；2.南昌大學(xué)第二附屬醫(yī)院麻醉科，南昌 330006)

右美托咪定對心肌的保護(hù)作用及其在心血管手術(shù)中的應(yīng)用

王萬平1，徐國海2

(1.南昌市第三醫(yī)院麻醉科，南昌 330002；2.南昌大學(xué)第二附屬醫(yī)院麻醉科，南昌 330006)

右美托咪定(dexmedetomidine，DEX)是一種廣泛應(yīng)用于臨床的新型高選擇性腎上腺素α2受體激動劑，具有鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛、抗焦慮、抗驚厥、抗寒顫、催眠遺忘、穩(wěn)定血流動力學(xué)、減少插管時應(yīng)激反應(yīng)、減少麻醉劑與阿片類藥物的用量和改善麻醉恢復(fù)等一系列作用，且無明顯呼吸抑制作用。近年來DEX越來越多的被應(yīng)用于心血管手術(shù)的麻醉，收到了很好的臨床效果。本文就DEX的心肌保護(hù)作用及其機(jī)制和其在心血管手術(shù)中的應(yīng)用研究進(jìn)展作一綜述。

右美托咪咪；心肌保護(hù)；作用機(jī)制；心血管手術(shù)

心肌缺血再灌注損傷是指心肌組織在短期缺血恢復(fù)血供后，出現(xiàn)較再灌注前更為嚴(yán)重的心肌結(jié)構(gòu)與功能的損傷，是圍術(shù)期意外發(fā)生的主要原因之一。右美托咪定(dexmedetomidine，DEX)是一種廣泛應(yīng)用于臨床的新型高選擇性腎上腺素α2受體激動劑[1]，具有鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛、抗焦慮、抗驚厥、抗寒顫、催眠遺忘、穩(wěn)定血流動力學(xué)、減少插管時應(yīng)激反應(yīng)、減少麻醉劑與阿片類藥物的用量和改善麻醉恢復(fù)等一系列作用。1999年12月DEX被美國FDA批準(zhǔn)用于ICU患者的鎮(zhèn)靜，由于其有良好的心血管穩(wěn)定作用和無明顯呼吸抑制而作為重要的輔助藥物被應(yīng)用于心血管手術(shù)麻醉。本文就DEX所具有的潛在心肌保護(hù)作用及其機(jī)制和其在心血管手術(shù)中的應(yīng)用研究進(jìn)展作一綜述。

1 DEX的臨床藥理特性

作為高選擇性腎上腺素α2受體激動劑，DEX與α2、α1腎上腺結(jié)合的比例為1620:1，比可樂定高8倍[2]。DEX具有劑量依賴性鎮(zhèn)靜和催眠作用，其鎮(zhèn)靜作用的主要靶點位于中樞藍(lán)斑核，藍(lán)斑核是腦內(nèi)受體最密集的區(qū)域，負(fù)責(zé)調(diào)節(jié)覺醒與睡眠[3]。DEX產(chǎn)生的鎮(zhèn)靜作用類似于生理睡眠，且不抑制呼吸，同時通過激動位于中樞神經(jīng)系統(tǒng)及外周的α2受體，還具有鎮(zhèn)痛、交感阻滯及抑制應(yīng)激反應(yīng)的作用[4]。DEX還通過作用于脊髓突觸前膜和后膜上的受體，抑制腎上腺素的釋放，抑制疼痛信號向大腦傳遞而參與鎮(zhèn)痛調(diào)節(jié)。DEX作用于外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的交感神經(jīng)末梢，減少去甲腎上腺素的釋放，從而使血壓下降心率減慢。

2 DEX的心臟保護(hù)機(jī)制

有研究[5-6]顯示右美托咪定對心血管有多方面保護(hù)作用。針對具有心血管疾病的外科患者,一項臨床試驗研究[7]發(fā)現(xiàn),在具有心血管疾病的外科患者手術(shù)期間給予右美托咪定能夠維持血流動力學(xué)的穩(wěn)定,便于術(shù)中管理,并且減少嚴(yán)重心臟意外事件，如心肌缺血的發(fā)生。一些動物試驗研究[8-9]也報道右美托咪定能夠減少動物離體心臟心肌缺血再灌注損傷,能夠?qū)π呐K發(fā)揮保護(hù)作用。眾多研究[7-14]表明Dex心臟保護(hù)作用機(jī)制主要有以下2種：1)通過降低中樞藍(lán)斑核去甲腎上腺素神經(jīng)元的活性，抑制交感中樞的活動，降低心率，延長冠狀動脈在心臟舒張期的灌注時間，同時降低心臟氧耗，改善心肌的氧供需平衡[7-11]。2)在缺血再灌注損傷前使用Dex，通過缺血預(yù)處理機(jī)制激活相關(guān)促存活信息通路，如PI3K/AKt和Ras-MEKI/2信號通路[12]，所引發(fā)的下游反應(yīng)，如可增加表皮生長因子反式激活，產(chǎn)生心臟保護(hù)作用[13-14]。

Sulaiman等[15]的研究表明，DEX可以使接受CABG患者的血漿兒茶酚胺水平降低，降低圍術(shù)期心律失常的發(fā)生率，應(yīng)激反應(yīng)是圍術(shù)期心血管并發(fā)癥的重要因素，DEX可以通過控制應(yīng)激反應(yīng)，有效降低心臟手術(shù)患者心肌梗死等圍術(shù)期心血管并發(fā)癥。

3 DEX在心血管手術(shù)麻醉中的應(yīng)用

3.1 DEX在成人心臟手術(shù)麻醉中的應(yīng)用

DEX具有鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、抗交感、抑制應(yīng)激作用、可安全應(yīng)用于成人心臟病手術(shù)麻醉，國外學(xué)者Curtis等[16]對應(yīng)用丙泊酚和右美托咪定麻醉的心臟瓣膜置換術(shù)和冠狀動脈旁路移植術(shù)患者的鎮(zhèn)靜數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計分析發(fā)現(xiàn)DEX組能夠?qū)崿F(xiàn)更早期的拔管，在術(shù)后拔管的時間和住院的時間較丙泊酚組短，同時發(fā)現(xiàn)應(yīng)用右美托咪定患者和丙泊酚患者在重癥監(jiān)護(hù)病房的停留時間和病死率上兩者無明顯差異。

3.1.1 DEX在灌狀旁路移植術(shù)(CABG)中的應(yīng)用

在CABG手術(shù)中，由于麻醉和手術(shù)刺激使機(jī)體兒茶酚胺和其他應(yīng)激激素的水平上升，造成術(shù)中患者心率增快血壓增高，患者心肌氧耗量增加，使患者心肌缺血癥狀加重。Kabuku等[17]選擇20例行CABG患者，DEX負(fù)荷劑量為1 μg·kg-1·h-1持續(xù)輸注10 min后以0.2～0.4 μg·kg-1·h-1輸注維持，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在右美托咪定靜脈輸注過程當(dāng)中患者未出現(xiàn)心動過緩及嚴(yán)重低血壓等情況，在鋸開胸骨和體外循環(huán)(CPB)過程當(dāng)中也未出現(xiàn)明顯的心率增快和血壓升高，能夠很好的維持血流動力學(xué)穩(wěn)定，證實DEX可安全有效地應(yīng)用于此類手術(shù)。一項回歸性研究[18]分析了行CABG和CABG聯(lián)合瓣膜手術(shù)1134例患者，568例接受靜脈注射DEX和566例作為對照組，結(jié)果圍術(shù)期使用DEX患者術(shù)后一年內(nèi)病死率減少，術(shù)后譫妄發(fā)生率低。另一項研究[19]中接受非停跳冠狀動脈旁路移植術(shù)(OPCAB)162例患者隨機(jī)分為對照組和DEX組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)DEX組減輕了OPCAB患者術(shù)后心肌損傷，有心肌保護(hù)作用。應(yīng)激反應(yīng)是引起圍術(shù)期心血管并發(fā)癥的一種重要因素，右美托咪定的應(yīng)用能夠很好的控制手術(shù)中患者的應(yīng)激反應(yīng)，并降低冠狀動脈旁路移植術(shù)患者心肌梗死等圍術(shù)期心血管并發(fā)癥的發(fā)生率。

3.1.2 DEX在瓣膜置換術(shù)麻醉中的應(yīng)用

周紅梅等[20]在對15例CPB心臟瓣膜置換術(shù)患者麻醉誘導(dǎo)前用0.5 μg·kg-1負(fù)荷量的右美托咪定靜脈滴注，之后以0.5 μg·kg-1·h-1右美托咪定持續(xù)靜脈滴注，發(fā)現(xiàn)右美托咪定能夠顯著降低CPB心臟瓣膜置換術(shù)中復(fù)溫期的腦氧攝取率，有效避免了復(fù)溫期發(fā)生的腦氧供需失衡，使患者大腦缺血性損傷的發(fā)生率降低。張加強(qiáng)等[21]對30例心臟瓣膜置換術(shù)患者進(jìn)行圍術(shù)期觀察發(fā)現(xiàn)，右美托咪定在誘導(dǎo)期靜脈預(yù)先注射深麻醉效果顯著，腦電雙頻指數(shù)(bispect ralindex，BIS)下降，同時能夠使瓣膜置換術(shù)患者在氣管內(nèi)插管時的心血管反應(yīng)減輕，維持了患者血流動力學(xué)的穩(wěn)定。以上研究均說明在心臟瓣膜置換術(shù)的麻醉過程中，右美托咪定可作為理想的麻醉輔助藥物。

3.2 DEX在小兒心血管手術(shù)中的應(yīng)用

3.2.1 DEX在小兒先天性心臟病手術(shù)后鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛的應(yīng)用

DEX對傳導(dǎo)系統(tǒng)的作用主要通過抑制交感神經(jīng)系統(tǒng)、竇房結(jié)功能而使心率減慢。DEX很少引起呼吸抑制，很適用于先天性心臟病患兒術(shù)后鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛。右美托咪定多用于小兒心血管手術(shù)術(shù)后機(jī)械通氣鎮(zhèn)靜，右美托咪定能夠有效減緩患兒的心率和降低血壓，對患兒心臟的排出量和后負(fù)荷影響甚微，對患兒的肺血管阻力和心肌功能無明顯影響，右美托咪定在應(yīng)用過程中無明顯反彈性停藥及成癮性等不良反應(yīng)[22]。Shuplock等[23]通過在小兒先天性心臟病室間隔或房間隔缺損修補(bǔ)術(shù)后給予0.6 μg·kg-1·h-1負(fù)荷量右美托咪定靜脈滴注，取得良好的鎮(zhèn)靜和鎮(zhèn)痛效果，對術(shù)后拔管時間無明顯影響。在重癥監(jiān)護(hù)室中對機(jī)械通氣及需要各種有創(chuàng)操作的患兒應(yīng)用右美托咪定處理，可有效提高鎮(zhèn)靜效果和避免患兒躁動，使阿片類鎮(zhèn)痛藥物的使用劑量減少，降低了不良反應(yīng)的發(fā)生率。

3.2.2 DEX在小兒心導(dǎo)管介入手術(shù)麻醉中的應(yīng)用

小兒導(dǎo)管介入術(shù)的要求是對呼吸無明顯影響，同時進(jìn)行深度鎮(zhèn)靜，這樣使得操作者在操作過程中的精確性和安全性得到保障。國外學(xué)者在小兒心導(dǎo)管介入術(shù)中應(yīng)用丙泊酚、氯胺酮聯(lián)合右美托咪定(右美托咪定組)進(jìn)行麻醉，發(fā)現(xiàn)與單純使用丙泊酚聯(lián)合氯胺酮麻醉相比，右美托咪定能夠使患兒的心率顯著變緩，蘇醒時間和呼吸道支持的比例也明顯下降，使局部麻醉操作及患兒術(shù)中的體動行為減少，維持了患兒血流動力學(xué)的穩(wěn)定[24]。Goyal[25]在先天性心臟病患兒介入手術(shù)中單純應(yīng)用右美托咪定麻醉發(fā)現(xiàn)，右美托咪定能夠有效避免患兒發(fā)生呼吸抑制，使呼吸道保持通暢，在BIS的監(jiān)測中對右美托咪定的劑量進(jìn)行調(diào)整，患兒手術(shù)過程均順利完成，但是大劑量使用的安全需進(jìn)一步研究。

4 小結(jié)

右美托咪定作為麻醉輔助用藥，具備鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、抗交感神經(jīng)及降低應(yīng)激反應(yīng)的作用，能維持患者血流動力學(xué)的穩(wěn)定，降低心肌缺血、術(shù)后心律失常的發(fā)生率，并減少麻醉藥物的使用劑量。在應(yīng)用過程中，右美托咪定會引起心率減慢和血壓下降等不良反應(yīng)，但與其他鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛藥物比較，右美托咪定在心血管圍術(shù)期的應(yīng)用中具有顯著的優(yōu)勢，使用前景廣闊。其安全劑量及具體作用機(jī)制和其對其他器官的保護(hù)作用還尚需開展進(jìn)一步研究探索。

[1] Pandharipande P P,Pun B T,Herr D L,et al.Effect of sedation with dexmedetomidine vs lorazepam on acute brain dysfunction in mechanically ventilated patients:the MENDS randomized controlled trial[J].JAMA，2007,298:2644-2653.

[2] potts A L,Anderson B J,Holford N H,et al.Dexmedetomidine hemodynamics in children after cardine surgery[J].Paediatr Anaesth,2010,20(5)：425-433.

[3] Su F,Nicolson S C,Gastongury M R,et al.Population pharmaco-ki-netics of dexmedetomidine in infants after open heart surgery [J].Anesth Analg,2010,10(5):1383-1392.

[4] Dere K,Sueullu I,Budak E T,et al.A comperursion of dexmedetomidine versus midazolam for sedation,pain and hemodynamic control during colonoscopy under conscious sedation [J].Eur J Anaesthesiol,2010,27(7):648-652.

[5] Engelhard K,Wemer C,Eberspacher E,et al.The effect of the a2-agonist dexmedetomidine and the N-Methyl-D-Aspartate Antagonist S(+)-Ketamine on the expression of apoptosis-regulation proteins after incomplete cerebral ischemia and reperfusion In rats[J].Anesth Analg,2003:96:524-531.

[6] Dahmani S,Rouelle D,Gressen P,et al.Effects of dexmedetomidine on hippocampal focal adbesion kinase tyrosine phosphorylation in physiologic and ischemic conditions [J].Anesthesiology,2005,103(5)969-977.

[7] Cosar M,Eser O,Fidan H,et al.The neuroprotective effect of dexmedetomidine in the hippocampus of rabbits after subarachnoid hemorrhage [J] Surg Neurol,2009,71(1):54-59.

[8] Kuhmonen J,Pokorn J,Miettinen R,et al Neuroprotective effects of dexmedetomidine in the gerbil hippocampus after transient global ischemia.[J] Anesthesiology,1997,87(2):371-377.

[9] Chen B S,Peng H,Wu S N.Dexmedetomidine,an alpha2-adrenergic agonist,inhibits neuronal delayed-rectifier potassium current and sodium current [J].Br J Anaesth,2009,103(2):244-254.

[10] Bekker A,Sturaitis M K.Dexmedetomidine for neurological surgery [J].Neurosurgery,2005,57(S1):1-10.

[11] 范鳳飛，徐世元，張慶國，等.右美托咪啶用于神經(jīng)外科運動功能區(qū)手術(shù)術(shù)中喚醒期的管理[J].實用醫(yī)學(xué)雜志，2012,28(7)：1174-1176.

[12] 許挺，李民.右美托咪啶在功能神經(jīng)外科手術(shù)麻醉中的應(yīng)用[J].中國新藥雜志，2010(13)：1128-1130.

[13] Venn R M,Hell J,Grounds R M.Respiratory effects of dexmedetomidine in the surgical patient requiring intensive care[J].Crit Care，2000，4(5):302-308.

[14] Arain S R,Ruehlow R M,Uhrich T D,et al The efficacy of dexmedetomidine versus morphine for postoperative analgesia after major inpatient surgery[J].Anesth Analg，2004，98(1):153-158.

[15] Sulaiman S,Karthekeyan R B,Vakamudi M et al.The effects of dexmedetomidine on attenuation of stress response to endotracheal intubation in patients undergoing elective off-pump coronary artery bypass grafting[J].Ann Card Anaesth，2012,15(1):39-43.

[16] Curtis J A,Hollinger M K,Jain H B.Propofol-based versus dexmedetomidine-based sedation in cardiac surgery patients[J].J Cardiothorac Vasc Anesth，2013,27(6):1289-1294.

[17] Kabuku H K,Sahin N,Temel Y,et al,Hemodynamics in coronary artery bypass surgery:effects of intraoperative dexmedetomidine administration[J].Anaesthesist，2011,60(5):427-431.

[18] Ji F,Li Z,Nguyen H,et al,Perioperative dexmedetomidine improves outcomes of cardiac surgery[J].Circulation，2013,127(15):1576-1584.

[19] Ren J,Zhang H,Huang L,et al,Protective effect of dexmedetomidine in coronary artery bypass grafting surgery [J].Exp Ther Med,2013,6(2):497-502.

[20] 周紅梅，肖旺頻，王奎榮，等.右美托咪啶對體外循環(huán)下瓣膜置換術(shù)患者的腦氧代謝影響及腦保護(hù)作用[J].中華實驗外科雜志，2013,30(4)：749-752.

[21] 張加強(qiáng)，張衛(wèi).右美托咪啶對風(fēng)濕性心臟病合并肺高壓患者行瓣膜置換術(shù)時血流動力學(xué)的影響[J].中國醫(yī)院藥學(xué)雜志，2014,34(6)：469-472.

[22] Hasegawa T,Oshima Y,Maruo A，et al,Dexmedetomidine in combination with midazolam after pediatric cardiac surgery[J].Asian Cardiovasc Thorac Ann，2015,23(7):802-808.

[23] Shuplock J M,Smith A H,Owen J,et al.Association between perioperative dexmedetomidine and arrhythmias after surgery for congenital heart disease[J].Circ Arrhythm Electrophysiol，2015,8(3):643-650.

[24] Ramkiran S,Iyer S S,Dharmavaram S,et al.BIS targeted propofol sparing effects of dexmedetomidine versus ketamine in outpatient ERCP:A prospective randomised controlled trial[J].J Clin Diagn Res,2015,9(5):7-12.

[25] Goyal R.Total intravenous anesthesia with dexmedetomidine and ketamine in children[J].Paediatr Anaesth,2015,25(7):756-757.

(責(zé)任編輯：況榮華)

2016-10-10

R971+.2

A

1009-8194(2017)05-0099-03

10.13764/j.cnki.lcsy.2017.05.039