前列腺癌內(nèi)分泌治療的現(xiàn)狀與展望

孫穎浩，楊 悅

(第二軍醫(yī)大學(xué)附屬長海醫(yī)院，上海 200433)

前列腺癌內(nèi)分泌治療的現(xiàn)狀與展望

孫穎浩，楊 悅

(第二軍醫(yī)大學(xué)附屬長海醫(yī)院，上海 200433)

自20世紀(jì)40年代初Huggins等率先證實內(nèi)分泌療法可有效減緩前列腺癌進(jìn)展，至今前列腺癌的內(nèi)分泌治療經(jīng)歷了70多年的沉淀與積累，從緩解轉(zhuǎn)移癥狀的輔助治療策略發(fā)展為目前公認(rèn)的晚期前列腺癌一線治療方案。近年來，多項大規(guī)模臨床試驗的顯著成果將新型內(nèi)分泌治療藥物阿比特龍與恩雜魯胺引入晚期前列腺癌的治療藍(lán)圖，極大地推動了前列腺癌內(nèi)分泌治療的臨床研究與應(yīng)用。筆者通過對前列腺癌內(nèi)分泌治療的現(xiàn)狀分析，淺談其未來發(fā)展趨勢，以期為臨床治療帶來新的啟發(fā)與思考。

前列腺癌；內(nèi)分泌治療；雄激素；去勢抵抗性前列腺癌

前列腺癌內(nèi)分泌治療(hormonal therapy，HT)又稱雄激素剝奪療法(androgen deprivation therapy，ADT)，是前列腺癌治療歷程中的一座里程碑。1941年，Huggins和Hodges兩位教授率先證實手術(shù)去勢或應(yīng)用雌激素可減緩前列腺癌進(jìn)展，自此拉開了前列腺癌內(nèi)分泌治療的帷幕。在人類征服惡性腫瘤的歷程中，前列腺癌的內(nèi)分泌治療開創(chuàng)了實體腫瘤內(nèi)分泌治療的先河。近年來，新型藥物的研發(fā)顛覆了傳統(tǒng)前列腺癌內(nèi)分泌治療的理念與模式，應(yīng)用空間也越來越廣泛，讓更多的晚期前列腺癌患者獲益。本文縱觀前列腺癌內(nèi)分泌治療現(xiàn)狀，淺談未來發(fā)展趨勢，旨在為晚期前列腺癌的臨床治療提供新的思路與策略。

1 HT的現(xiàn)狀

HT主要通過兩種途徑：去勢治療(抑制睪丸分泌雄激素)和抗雄治療(阻斷雄激素與受體結(jié)合)。具體實施方案可包括：單純?nèi)葜委?手術(shù)或藥物去勢)、單一抗雄激素治療(AAM)、最大限度雄激素阻斷療法(MAB)、早期或延遲內(nèi)分泌治療、間歇內(nèi)分泌治療等。目前各類指南推薦的血清睪酮去勢水平仍為<50 ng/dL(1.7 mmol/L)[1～3]。

1.1手術(shù)去勢與雌激素療法早在1941年，Huggins及其同事就發(fā)現(xiàn)了前列腺癌生長過程中激素所起到的關(guān)鍵作用[4]。Huggins第一次證明實施雙側(cè)睪丸切除以及應(yīng)用雌激素能夠降低睪酮水平，減緩前列腺癌進(jìn)展，奠定了前列腺癌內(nèi)分泌治療的基礎(chǔ)。此后數(shù)十年，睪丸切除和服用大劑量雌激素一直是內(nèi)分泌治療晚期前列腺癌的金標(biāo)準(zhǔn)。盡管這種治療只能阻斷來源于睪丸的睪酮，但仍有報告60%～70%的患者病情可得到有效控制[5～9]。然而對患者心理、生理的雙重打擊以及術(shù)后的不可逆性影響了睪丸切除手術(shù)的廣泛應(yīng)用。嚴(yán)重的心血管不良反應(yīng)，也限制了大劑量雌激素的臨床應(yīng)用。

1.2藥物去勢1982年，Labrie等首次報道了應(yīng)用促性腺激素釋放激素類似物(gonadotropin releasing hormone agonist，GHRH-a)治療晚期前列腺癌，可同樣獲得去勢效果[10]。隨著人工合成GHRH-a藥物的不斷改進(jìn)和推廣，藥物去勢在全球已得到迅速廣泛的應(yīng)用。目前臨床常用的戈舍瑞林、亮丙瑞林和曲普瑞林，三者療效相近，均可在3周內(nèi)將睪酮下降至去勢水平[11，12]。由于GHRH-a在使用過程中，具有“閃耀”現(xiàn)象，會使患者癥狀加重，嚴(yán)重者可因脊髓壓迫而死亡，因此在治療早期應(yīng)仔細(xì)監(jiān)測患者病情，最好在GHRH-a注射前2周或注射當(dāng)日起加用比卡魯胺、氟他胺等抗雄激素藥物至注射后2周，以預(yù)防生化指標(biāo)和臨床癥狀的反彈[3，12～14]。近年來研發(fā)的促性腺激素釋放激素拮抗劑(gonadotropin releasing hormone antagonist)，如：地加瑞克，可用于不耐受閃耀現(xiàn)象的前列腺癌患者。Crawford等報道的臨床試驗結(jié)果表明，其療效與GnRH-a相近，在避免了睪酮一過性增高引起的副作用的同時，也可在3天內(nèi)將血清睪酮降低至去勢水平，無進(jìn)展生存期(progression-free survival，PFS)優(yōu)于GnRH-a[15]。

2000年，Seidenfeld等通過對24項隨機對照研究進(jìn)行薈萃分析，對比使用單一內(nèi)分泌治療方案治療晚期前列腺癌的有效性，結(jié)果顯示手術(shù)去勢與藥物去勢(GnRH-a)療效基本相同，二者總體生存期(overall survival，OS)均無統(tǒng)計學(xué)差異[16]。

1.3抗雄激素治療20世紀(jì)60年代末到70年代初，隨著甾體類以及非甾體類抗雄藥物研發(fā)成功，第一代抗雄藥物逐漸開始應(yīng)用于晚期前列腺癌的治療?？剐鬯幬镏委熤饕菓?yīng)用抗雄激素藥物競爭性阻斷雄激素與前列腺細(xì)胞上雄激素受體結(jié)合，進(jìn)而阻斷雄激素發(fā)揮作用。常用的一代抗雄藥物主要分為兩類：一類為類固醇類藥物，如醋酸甲地孕酮和醋酸患病孕酮，該類藥物由于具有孕激素和糖皮質(zhì)激素活性，副作用較大，臨床上極少單獨使用。另一類為非固醇類藥物，如比卡魯胺、氟他胺和尼魯米特等，既可單一用藥也可聯(lián)合去勢治療使用。一項包含1435例患者的大規(guī)模臨床試驗表明，對于M1期患者單一用藥比卡魯胺的有效率要低于去勢治療，但對于未發(fā)生轉(zhuǎn)移的局部進(jìn)展期前列腺癌患者，二者OS差異無統(tǒng)計學(xué)意義[17]。

2 新型前列腺癌內(nèi)分泌治療藥物

前列腺癌患者對內(nèi)分泌治療一般響應(yīng)良好，但治療一兩年后，多會出現(xiàn)病情復(fù)發(fā)，此時疾病進(jìn)入去勢耐受階段，成為去勢抵抗性前列腺癌(castration-resistant prostate cancer，CRPC)。CRPC成為新型前列腺癌內(nèi)分泌藥物研發(fā)重點關(guān)注的階段。近年來，多項大規(guī)模臨床試驗的顯著成果也將新型內(nèi)分泌治療藥物阿比特龍和恩雜魯胺引入了晚期前列腺癌的治療藍(lán)圖，有效延長患者的生存時間。

2.1CYP17A1抑制劑-阿比特龍(abiraterone) 前列腺癌進(jìn)入CRPC階段，其主要原因在于除睪丸以外，循環(huán)中20%的雄激素也可由腎上腺分泌產(chǎn)生，此外，前列腺癌腫瘤內(nèi)部雄激素也能在去勢治療后維持相當(dāng)高的水平。從膽固醇到雄激素和雙氫睪酮，需要至少六個代謝酶參與，其中代謝酶CYP17 A1(Cytochrome P450 17 A1)就是CRPC藥物治療的一個重要靶點。阿比特龍通過抑制代謝酶CYP17 A1的活性，抑制脫氫表雄酮的產(chǎn)生，進(jìn)而減少腎上腺及前列腺癌細(xì)胞中雙氫睪酮的產(chǎn)生。由于阿比特龍單藥會導(dǎo)致繼發(fā)性的鹽皮質(zhì)激素升高，需要聯(lián)合低劑量的外源性糖皮質(zhì)激素。

COU-AA-301 (NCT00638690)納入了1195例經(jīng)多西他賽化療后的mCRPC(metastatic castration-resistant prostate cancer)患者。結(jié)果顯示口服阿比特龍聯(lián)合潑尼松治療方案較對照組中位OS延長4.6個月(15.8個月VS.11.2個月)[18]。隨后的COU-AA-302(NCT00887198)納入1088例未經(jīng)化療的CRPC患者，研究表明阿比特龍組較安慰劑組可顯著延長中位OS(34.7 VS.30.3個月 )[19]。阿比特龍常見不良反應(yīng)有尿潴留、高血壓、低血鉀和水腫等，多為繼發(fā)于鹽皮質(zhì)激素過多所致[18，19]?；谝陨涎芯拷Y(jié)果，美國FDA于2011年批準(zhǔn)阿比特龍用于經(jīng)多西他賽化療失敗的mCRPC患者。之后又于2012年批準(zhǔn)擴大適應(yīng)證人群，用于所有階段mCRPC的治療。

值得關(guān)注的是，LATITUDE[20]研究不久前在新英格蘭雜志上的報道顯示，對于新診斷的激素敏感型高危轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者(metastatic hormone-sensitive prostate cancer，mHSPC)，在標(biāo)準(zhǔn)ADT治療基礎(chǔ)上，聯(lián)合使用阿比特龍和潑尼松，可將死亡風(fēng)險降低38%。在這項納入1199例患者的Ⅲ期試驗中，阿比特龍組患者的PFS從14.8個月延長至33個月?？梢姡⒈忍佚垖⒃谇傲邢侔┻M(jìn)入去勢抵抗前的更早階段的治療中發(fā)揮作用，這為晚期前列腺癌患者的內(nèi)分泌治療提供了新模式。由于前列腺癌存在非常明顯的異質(zhì)性，以往多項MAB的研究均以全部mHSPC為對象[21]，并未對患者進(jìn)行進(jìn)一步分類，這可能是未得到生存獲益結(jié)果的原因之一。本研究設(shè)計的巧妙之處在于選擇特定的高?；颊咦鳛檠芯繉ο?，因而獲得了極為顯著的療效。

其他CYP17抑制劑(如：TAK-700，VT-464，VN/124-1)也已開展相關(guān)多中心臨床試驗，以期為晚期前列腺癌患者建立新的治療策略[22]。

2.2第二代抗雄藥-恩雜魯胺(enzalutamide) 雄激素通過結(jié)合雄激素受體(androgenreceptor，AR)激活相應(yīng)信號通路進(jìn)而促進(jìn)前列腺癌發(fā)生發(fā)展。因此AR是治療前列腺癌的另一個重要靶點。第二代抗雄藥物恩雜魯胺作為AR拮抗劑通過與AR受體結(jié)合區(qū)(ligand binding domain，LBD)結(jié)合，阻止雄激素與AR結(jié)合，從而抑制AR信號通路[23]。恩雜魯胺對AR的親和力比現(xiàn)有的抗雄藥物如比卡魯胺高出5～8 倍。 AFFIRM臨床試驗納入了1199例化療的mCRPC患者，與對照組相比，恩雜魯胺可顯著延長患者的中位OS 4.8個月(18.4vs.13.6個月)，并可降低37%的死亡風(fēng)險。隨后進(jìn)行的PREVIL臨床試驗結(jié)果表明，對于未經(jīng)化療的mCRPC患者恩雜魯胺可顯著延長無影像學(xué)進(jìn)展生存期。常見不良反應(yīng)有高血壓、乏力、癲癇等。與阿比特龍這類雄激素合成抑制劑相比，恩雜魯胺的優(yōu)點在于無需聯(lián)合使用潑尼松，因而減少了類固醇激素所致的不良反應(yīng)。基于以上研究結(jié)果，美國FDA分別于2012年和2014年批準(zhǔn)其應(yīng)用于化療治療后和未經(jīng)化療的mCPRC患者[24～26]。與恩雜魯胺結(jié)構(gòu)相仿的藥物ARN509可以在更低劑量的情況下達(dá)到恩雜魯胺的效果，其相關(guān)多中心臨床試驗進(jìn)展迅速。

2.3阿比特龍與恩雜魯胺的序貫治療目前臨床上阿比特龍與恩雜魯胺的序貫新型激素治療也是CRPC患者常用治療模式。如前文所述，阿比特龍上市更早，且安全性占優(yōu)，故阿比特龍→恩雜魯胺的治療順序更為常見，而恩雜魯胺→阿比特龍的方案相對較少，但目前還缺少對兩種藥物療效的頭對頭研究。

約翰霍普金森醫(yī)院對其經(jīng)阿比特龍和恩雜魯胺治療的CRPC患者進(jìn)行的回顧性分析顯示，無論是第2個藥物的PSA反應(yīng)率，還是兩個藥物的總體反應(yīng)率，阿比特龍→恩雜魯胺均優(yōu)于恩雜魯胺→阿比特龍；而在PFS的比較中，前者似乎有更優(yōu)的趨勢(19.53vs.13.02 個月)。當(dāng)然，這些初步結(jié)論是基于單中心、小樣本的回顧研究得出，尚需多中心、大樣本、前瞻性研究的驗證。

Souhil等對化療后患者序貫治療的多項薈萃分析表明，大約50%耐受阿比特龍治療的患者后續(xù)并不能夠獲益于恩雜魯胺，反之亦然。此外，無論兩者的用藥順序如何，二線治療的有效率，總體生存期均明顯低于COU-AA-301和AFFIRM試驗結(jié)果，這就提示阿比特龍與恩雜魯胺二者之間存在交叉耐藥現(xiàn)象，但具體機制目前尚未明確[27，28]。

3 阿比特龍與恩雜魯胺耐藥后，CRPC的治療又該去向何方

個體化治療是前列腺癌治療乃至整個醫(yī)療實踐面臨的一個終極難題，沒有任何一種藥物能夠?qū)λ谢颊叨加行?。大約有30%左右的患者天然耐受阿比特龍或恩雜魯胺；此外，初始用藥敏感的患者隨著時間的延長，均不可避免地出現(xiàn)不同程度的耐藥抵抗現(xiàn)象。近年來研究表明，AR剪切變異體(AR-Vs)的存在可能是發(fā)生耐藥的主要機制之一。最常見的變異體為AR-V7，它編碼了一種截短式的AR蛋白，含有完整的N-末端和DNA結(jié)合域，但缺乏C-末端的LBD。由于N-末端結(jié)構(gòu)域具有高轉(zhuǎn)錄活性，這種截短了的AR可在缺乏雄激素的情況下穩(wěn)定和持續(xù)的激活，調(diào)節(jié)AR活性從而產(chǎn)生阿比特龍或恩雜魯胺的失效[29]。Antonarakis等研究顯示，循環(huán)腫瘤細(xì)胞(circulating tumor cells，CTCs)中的AR-V7(+) 患者接受阿比特龍或恩雜魯胺治療的 PSA反應(yīng)率和PFS均差于AV-V7(-)患者。AR-V7(+)患者無一例外的對阿比特龍或恩雜魯胺產(chǎn)生抵抗，提示其與阿比特龍和恩雜魯胺耐藥密切相關(guān)[30]。因此AR-V7等持續(xù)激活的AR異構(gòu)體就成為了新的急需攻克的治療靶點。AR-V7無疑是前列腺癌生物標(biāo)志物中的新興焦點領(lǐng)域，一方面可有助于改善醫(yī)患決策，指導(dǎo)治療選擇；另一方面也有助于加速新型藥物的研發(fā)，指導(dǎo)藥物和試驗設(shè)計中的患者選擇。臨床上目前正在探索利用CTCs中AR-V7[30]的表達(dá)來確定患者是否適合恩雜魯或阿比特龍的治療。類似的相關(guān)探索將逐步完善我們對疾病的理解和認(rèn)知，推動前列腺癌的伴隨診斷與個性化治療。

4 展望

自1941年，Huggins等首次證實內(nèi)分泌治療對晚期前列腺癌有效，至今已有76年的歷史。期間，有3位科學(xué)家因在此領(lǐng)域的杰出貢獻(xiàn)而獲得諾貝爾生理學(xué)醫(yī)學(xué)獎。科學(xué)家們與臨床醫(yī)生共同努力，不斷探索出眾多造?；颊叩那傲邢侔﹥?nèi)分泌治療方案，為廣大患者帶來了福音。

然而雖然存在多種內(nèi)分泌治療藥物，但由于前列腺癌存在較大的異質(zhì)性，針對不同患者，不同藥物、不同治療策略的效果也大不相同，實際上每個患者能夠選擇的治療方案仍然十分有限。在前列腺癌治療過程中，及時、準(zhǔn)確發(fā)現(xiàn)對特定治療方案敏感的患者，降低受試人群的異質(zhì)性，是提高前列腺癌內(nèi)分泌治療臨床療效的關(guān)鍵所在。該問題的解決有賴于對疾病機理的進(jìn)一步研究和大量生物標(biāo)志物的發(fā)掘。因此，在未來我們需要進(jìn)一步解構(gòu)前列腺癌的分子特征，以對疾病做更精細(xì)的分型；進(jìn)一步明晰藥物的治療靶點、作用機制和耐受原因，以明確藥物的適用人群。

進(jìn)入21世紀(jì)以來，生命科學(xué)與信息技術(shù)的蓬勃發(fā)展推動了個性化治療和精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的飛速前進(jìn)，癌癥的藥物治療已經(jīng)進(jìn)入了“量體裁衣”的新時代。 因此，新時期背景下，前列腺癌內(nèi)分泌治療的核心內(nèi)涵應(yīng)當(dāng)為：深化癌癥個性化治療的理念，細(xì)化前列腺癌分型，全面詮釋內(nèi)分泌治療方案的個性化特征，更有效更有針對性地發(fā)揮前列腺癌內(nèi)分泌治療效果。

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Currentstatusandprospectofhormonaltherapyforprostatecancer

SUNYing-hao，YANGYue

(AffiliatedChanghaiHospital，TheSecondMilitaryMedicalUniversity，Shanghai200433，China)

It has been more than 70 years since Huggins and Hodges demonstrated the beneficial effects of hormonal therapy on prostate cancer.Androgen-suppressing strategies have formed the cornerstone of management of advanced prostate cancer as the first line of the treatment.Currently，abiraterone and enzalutamide，two of the newest drugs，have expanded treatment options for castration-resistant prostate cancer with promising clinical outcomes.Herein，we would like to briefly review the status in quo of hormonal therapy as well as discuss the prospective trends for the purpose of maximizing its clinical effects for prostate cancer.

Prostate cancer；Hormonal therapy；Androgen；Castration-resistant prostate cancer

孫穎浩，男，中國工程院院士，主任醫(yī)師，博士生導(dǎo)師，國家重點基礎(chǔ)研究發(fā)展計劃(973計劃)首席科學(xué)家，何梁何利基金和國家杰出青年基金獲得者?，F(xiàn)任第二軍醫(yī)大學(xué)校長兼全軍前列腺疾病研究所所長。擔(dān)任亞洲泌尿外科學(xué)會(UAA)前任主席，中華醫(yī)學(xué)會泌尿外科分會主任委員、中國醫(yī)師協(xié)會泌尿外科醫(yī)師分會候任會長、中國醫(yī)師協(xié)會機器人醫(yī)師分會候任會長，全軍泌尿外科專業(yè)委員會主任委員，上海市科學(xué)技術(shù)協(xié)會副主席、上海市醫(yī)學(xué)會副會長、上海市醫(yī)學(xué)會泌尿外科分會前任主任委員、上海市醫(yī)師協(xié)會泌尿外科醫(yī)師分會會長，美國生殖泌尿外科醫(yī)師學(xué)院(AAGUS)海外院士。創(chuàng)辦Asian Journal of Urology。擔(dān)任《中華泌尿外科雜志》和《中華腔鏡泌尿外科雜志》主編。主要研究方向：前列腺癌的發(fā)病機制、早期診斷以及治療方案優(yōu)化。

R737.25

A

1672-6170(2017)06-0001-04

2017-09-25；

2017-09-30)