骨膜在骨組織修復(fù)過程中的作用

付繁剛，張鍇

(濱州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院創(chuàng)傷骨科，山東 濱州 256600)

骨膜在骨組織修復(fù)過程中的作用

付繁剛，張鍇*

(濱州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院創(chuàng)傷骨科，山東 濱州 256600)

骨膜是被覆在骨表面(除關(guān)節(jié)外)的結(jié)構(gòu)復(fù)雜而有序的結(jié)締組織包膜，含有多種具有成骨潛能的細(xì)胞和豐富的血管，具有良好的成骨能力。自從骨膜成骨的理論被提出后，人們不斷對其在骨組織修復(fù)(骨折、骨缺損等)領(lǐng)域進(jìn)行研究并已取得一定的成就，本文即對骨膜在骨組織修復(fù)過程中的作用及其在骨科相關(guān)領(lǐng)域中的應(yīng)用作一綜述。

1 骨膜的解剖與成骨方式

1.1 骨膜的結(jié)構(gòu) 骨膜是被覆在骨表面(除關(guān)節(jié)外)的堅(jiān)固的含有微血管的結(jié)締組織包膜，通過Sharpey氏纖維與其下面的骨皮質(zhì)表面緊密結(jié)合在一起[1]。骨膜分為內(nèi)骨膜和外骨膜，而我們通常所說的骨膜指的是外骨膜。近年來，對骨組織學(xué)和解剖學(xué)的研究認(rèn)為，骨膜有3層結(jié)構(gòu)，外側(cè)的纖維層、中間的未分化層及內(nèi)側(cè)的生發(fā)層。纖維層主要由高度組織化性和方向性的膠原纖維組成；未分化層主要含有未分化的細(xì)胞和毛細(xì)血管，它能為生發(fā)層和纖維層提供祖細(xì)胞并為骨組織提供營養(yǎng)；生發(fā)層較薄，是間充質(zhì)干細(xì)胞、成骨細(xì)胞、破骨細(xì)胞、成纖維細(xì)胞及周細(xì)胞等的聚集地，是骨再生與修復(fù)中細(xì)胞的主要來源[2-3]。

1.2 骨膜成骨的方式及過程 骨膜的成骨方式主要有兩種，膜內(nèi)成骨和軟骨內(nèi)成骨[4-5]。膜內(nèi)成骨指在骨折端或骨缺損等部位，間充質(zhì)細(xì)胞聚集、分化為骨祖細(xì)胞，其中部分骨原細(xì)胞增大形成成骨細(xì)胞，成骨細(xì)胞分泌類骨質(zhì)并包埋于類骨質(zhì)中，演變?yōu)楣羌?xì)胞；繼而類骨質(zhì)鈣化成骨基質(zhì)，形成最早出現(xiàn)的骨組織。軟骨內(nèi)成骨過程較膜內(nèi)成骨復(fù)雜，填充于骨折斷端和骨髓腔內(nèi)的纖組織先轉(zhuǎn)化成軟骨組織，然后成骨細(xì)胞侵入軟骨基質(zhì)，軟骨細(xì)胞發(fā)生變性、凋亡，最后軟骨基質(zhì)發(fā)生鈣化，形成新骨。

2 骨膜在骨組織修復(fù)過程中的作用

2.1 骨膜為新骨生成提供各種必要的細(xì)胞 骨膜作為間充質(zhì)干細(xì)胞的主要來源之一，具有極佳的成骨能力。有實(shí)驗(yàn)證明，取自馬脛骨的骨膜源性的間充質(zhì)干細(xì)胞在合適的培養(yǎng)條件下100%地分化成了成骨細(xì)胞。人來源的間充質(zhì)干細(xì)胞用于修復(fù)骨缺損也有一些成功的報(bào)道。有學(xué)者分離出人顱骨骨膜的間充質(zhì)干細(xì)胞，然后進(jìn)行細(xì)胞培養(yǎng)、增殖，待細(xì)胞達(dá)到一定量后植入小鼠骨缺損處，結(jié)果發(fā)現(xiàn)骨缺損處有大量新骨生成，骨缺損得到有效修復(fù)[6]。潘朝暉等[7]建造兔股骨缺損模型，試驗(yàn)組切除骨斷端周圍骨膜，對照組不切除骨膜，一段時(shí)間后發(fā)現(xiàn)試驗(yàn)組兔股骨缺損處新骨生成量明顯少于對照組。在另一項(xiàng)研究中，兔間充質(zhì)干細(xì)胞經(jīng)體外擴(kuò)增分化后植入顱骨缺損部位，在該處形成新骨，修復(fù)了缺損。間充質(zhì)干細(xì)胞具有多向分化潛能，當(dāng)骨膜受到各種理化因子的刺激時(shí)，它能迅速增殖分化為骨祖細(xì)胞、成骨細(xì)胞、成軟骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞等多種細(xì)胞[8]。

成骨細(xì)胞是骨組織生成的主要功能細(xì)胞之一，能合成、分泌并礦化骨基質(zhì)，在新骨組織生成的過程中起著十分重要的作用。成骨細(xì)胞表達(dá)許多調(diào)控因子的受體，這些因子包括甲狀旁腺素、甲狀旁腺素相關(guān)蛋白、前列腺素、性激素、腎上腺素等，這些調(diào)控因子可以通過它們的受體來增強(qiáng)或抑制成骨細(xì)胞及其前體細(xì)胞的增殖分化，從而在骨的重建與修復(fù)中發(fā)揮作用[9-10]。季鳴等[11]以家兔為實(shí)驗(yàn)對象進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，人為制造雙側(cè)橈骨骨折模型(3 mm骨缺損)，其中剝離一側(cè)骨折端周圍2～3 cm的骨膜，另一側(cè)不剝離，術(shù)后取骨痂標(biāo)本通過電子顯微鏡觀察發(fā)現(xiàn)剝離骨膜側(cè)的橈骨與不剝離骨膜側(cè)的橈骨相比，新生骨痂中成骨細(xì)胞出現(xiàn)較晚，且數(shù)量也較少；鈣鹽沉積速率較慢，骨折愈合時(shí)間延遲。

2.2 骨膜為骨修復(fù)提供充足的營養(yǎng)物質(zhì)及必要的細(xì)胞支持 骨組織的修復(fù)速率與局部血流量密切相關(guān)，骨膜含有豐富的血管，為骨修復(fù)帶來具有成骨潛能的各種細(xì)胞、營養(yǎng)、氧氣以及骨質(zhì)礦化所需的礦物質(zhì)，并帶走代謝廢物，加快新骨生成的速度。韓慧等[12]以家兔為實(shí)驗(yàn)對象，制造雙側(cè)橈骨骨折模型，其中右側(cè)剝離骨折端周圍的骨膜(試驗(yàn)組)，左側(cè)不剝離骨膜(對照組)，術(shù)后定期行中國墨汁血管灌注后取標(biāo)本行HE染色觀察，發(fā)現(xiàn)1～4周內(nèi)試驗(yàn)組與對照組相比骨折區(qū)周圍骨外側(cè)皮質(zhì)的骨細(xì)胞變性壞死，骨基質(zhì)發(fā)生溶解；骨折端新生毛細(xì)血管管腔狹窄、閉塞；成骨細(xì)胞活性降低，骨折愈合時(shí)間延遲。此外，骨膜來源細(xì)胞具有致血管生成的潛能，進(jìn)一步為骨的修復(fù)提供了豐富的血運(yùn)。Van Gastel等[13]首次描述了小鼠PDCs的致血管生成的能力。

2.3 骨膜中富含各種生長因子，促進(jìn)骨折愈合 骨膜能合成骨形態(tài)發(fā)生蛋白(bone morphogenetic protein，BMPs)、轉(zhuǎn)化生長因子(transforming growth factor beta，TGF-β)及胰島素樣生長因子等重要的生長因子[14]，參與骨組織的再生與修復(fù)。骨折的愈合是一個(gè)復(fù)雜的過程，不同的愈合階段有不同的骨生長因子參與并發(fā)揮作用。越來越多的促進(jìn)骨愈合的生長因子被發(fā)現(xiàn)，其機(jī)制、特點(diǎn)也越來越被學(xué)者及骨科醫(yī)生所重視，深化對這些生長因子的認(rèn)識與研究，有助于推動骨折治療向微創(chuàng)、甚至無創(chuàng)方面發(fā)展，同時(shí)也可為骨不連、骨缺損等疑難病癥的治療提供新思路、新方案。

骨的修復(fù)與生長受多種生長因子調(diào)控，BMP是其中最重要的一種，它已被公認(rèn)為是目前最強(qiáng)的骨誘導(dǎo)因子。BMPs作用于骨祖細(xì)胞，通過一系列機(jī)制誘導(dǎo)骨祖細(xì)胞向成骨細(xì)胞和成軟骨細(xì)胞分化。BMPs在骨科中主要應(yīng)用于骨折的修復(fù)，如治療骨折的不完全愈合或加速單純性骨折的愈合。它也用于治療大片段的骨缺損，以及需要大量新生骨的脊柱融合治療。大量的動物研究已經(jīng)證實(shí)BMPs能夠加速動物模型中骨折的愈合，結(jié)果顯示BMPs可使愈合時(shí)間縮短30%～50%，骨痂形成增加并且加速骨痂成熟[15-16]。目前，已有許多有關(guān)臨床應(yīng)用BMP的報(bào)道。Burkus等[17]對279例腰椎間盤退行性疾病患者進(jìn)行研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)應(yīng)用人重組BMP-2的試驗(yàn)組與應(yīng)用自體髂骨移植的對照組相比脊柱融合率明顯提高。Govender等[18]對450例開放性脛骨骨折患者進(jìn)行預(yù)期性、隨機(jī)對照研究，結(jié)果顯示rhBMP-2植入組能顯著地加速骨折愈合，并能降低術(shù)后感染的發(fā)生率。BMP具有極強(qiáng)的骨誘導(dǎo)能力、高效性、化學(xué)趨向性及低抗原性，其修復(fù)骨缺損的作用已得到證實(shí)與認(rèn)可，在骨科臨床上的應(yīng)用會越來越廣泛。

生長因子TGF-β是骨膜組織中多種重要的生長因子之一，對成骨細(xì)胞有明顯的刺激作用[19-20]，作為一種誘導(dǎo)新骨形成的介質(zhì)發(fā)揮作用。有學(xué)者把分離出的TGF-β注射到小鼠股骨骨膜下，發(fā)現(xiàn)該因子能誘導(dǎo)骨膜間充質(zhì)細(xì)胞向成骨細(xì)胞及成軟骨細(xì)胞分化，并刺激這些細(xì)胞增殖和細(xì)胞外基質(zhì)蛋白的形成。有學(xué)者利用大白兔尺骨骨缺損模型來證明TGF-β復(fù)合明膠海綿的成骨作用，該實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)復(fù)合TGF-β組的骨缺損的成骨量明顯超過未復(fù)合組，證明了該因子用于治療骨不連、骨缺損等的臨床可行性。此外，因子IGFs可以促進(jìn)成骨細(xì)胞的分裂，還能夠促進(jìn)骨膠原及基質(zhì)的合成，在維持骨基質(zhì)及骨密度等方面起著重要的作用。

3 骨膜成骨在相關(guān)領(lǐng)域中的應(yīng)用

3.1 骨膜原位成骨 骨膜具有很強(qiáng)的成骨潛能，局部較小的骨缺損可在骨膜自身增殖下完成骨的修復(fù)與重建。潘巨利等[21]用小型豬作為動物模型進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，在小豬下頜骨處人為地制造骨缺損并將其分為試驗(yàn)組(保留骨膜組)和對照組(去除骨膜組)，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明試驗(yàn)組中5 cm以內(nèi)的骨缺損都得到有效修復(fù)，而對照組即使是2 cm的骨缺損在3個(gè)月內(nèi)也未得到有效的修復(fù)。該方法創(chuàng)傷小、相對簡易可行，但同時(shí)也存在成骨量較小等缺點(diǎn)。

3.2 骨膜牽張成骨(PDO) 有學(xué)者進(jìn)行骨膜成骨的實(shí)驗(yàn)研究，發(fā)現(xiàn)不切開骨皮質(zhì)，只對骨膜進(jìn)行牽引就能在骨膜下形成新的骨組織，從而提出“骨膜牽張成骨”這一理論。當(dāng)牽張力施加在骨斷端后，機(jī)體組織的代謝功能及合成功能被激活，可以誘導(dǎo)骨膜中的間充質(zhì)干細(xì)胞和未完全分化的成骨細(xì)胞分化為具有較高活性的成骨細(xì)胞，合成、分泌骨基質(zhì)，進(jìn)而鈣化形成骨組織。Schmidt等[22]首次在兔下頜骨骨膜下安置牽張裝置，將骨膜牽開，通過實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)在被牽開的骨膜下有較多骨質(zhì)沉積。

3.3 骨膜移植成骨 骨膜移植可分為游離骨膜移植和帶血管蒂的骨膜移植。Ritsila等[23]在臨床上用游離骨膜移植修復(fù)先天性上頜骨缺損，后來又用游離骨膜進(jìn)行脊柱融合，均獲得成功。與傳統(tǒng)脊柱融合法相比，用游離骨膜移植來融合脊柱可降低術(shù)后椎管狹窄等并發(fā)癥發(fā)生。有學(xué)者在臨床上用患者自體脛骨骨膜片游離移植來修復(fù)長管狀骨骨缺損，經(jīng)過長期隨訪，絕大部分患者骨缺損得到有效修復(fù)。隨著顯微外科技術(shù)的發(fā)展，人們開始用帶血管蒂的骨膜移植來修復(fù)骨缺損，臨床上已成功應(yīng)用帶血管蒂的骨膜移植治療股骨頸骨折導(dǎo)致的骨缺損。與用游離骨膜移植修復(fù)骨缺損相比，帶血管蒂的骨膜移植有血運(yùn)重建快、骨修復(fù)時(shí)間縮短及安全有效等優(yōu)點(diǎn)。Ritsila等[24-25]曾用帶血管蒂的骨膜移植來修復(fù)兔脛骨骨缺損，將實(shí)驗(yàn)動物分為試驗(yàn)組(帶血管蒂的骨膜移植)和對照組(游離骨膜移植)，他們通過實(shí)驗(yàn)觀察到試驗(yàn)組兔的骨缺損處所生成的新骨量明顯多于對照組生成的骨量。目前，臨床上通過骨膜瓣修復(fù)不同部位骨缺損、骨不連的報(bào)道屢見不鮮，如用橈骨骨膜瓣移植治療舟骨骨不連、脛骨骨膜瓣治療脛骨骨不連及骨缺損等。骨膜移植成骨雖然具有成骨量較大、不對供區(qū)的負(fù)重骨產(chǎn)生破壞等優(yōu)點(diǎn)，但是當(dāng)骨缺損較大、需求量較多時(shí)，骨膜移植亦顯現(xiàn)出其不足之處。

3.4 組織工程骨膜 組織工程骨膜是指運(yùn)用組織工程的方法將自體骨膜細(xì)胞進(jìn)行培養(yǎng)、擴(kuò)增，用來修復(fù)骨缺損等的方法。骨組織工程主要包括理想的種子細(xì)胞、合適的骨引導(dǎo)支架材料及有效的骨誘導(dǎo)因子。先將種子細(xì)胞在體外培養(yǎng)、擴(kuò)增，獲得足夠的種子細(xì)胞后將其接種于支架材料上，然后將細(xì)胞-支架復(fù)合體植入骨缺損處。隨著支架材料逐漸被機(jī)體降解、吸收，種子細(xì)胞逐漸形成具有正常生理結(jié)構(gòu)與功能的新生骨組織，最終達(dá)到修復(fù)骨缺損等的目的。Vacanti首次將骨膜成骨細(xì)胞進(jìn)行體外培養(yǎng)、擴(kuò)增，并結(jié)合生物可降解材料PGA形成復(fù)合體，然后把該復(fù)合體移植于小鼠肢體骨缺損處，一段時(shí)間后見患處有明顯的骨組織生成。隨著對骨膜成骨分子機(jī)制研究的不斷深入，Breitbart等首先用人的BMP-7成功轉(zhuǎn)染兔骨膜細(xì)胞，然后把這些細(xì)胞接種到可降解材料PGA上，然后將復(fù)合體移植到兔顱骨缺損處，成功修復(fù)了兔的顱骨缺損。他們通過在細(xì)胞-支架復(fù)合體上加入生長因子進(jìn)一步提高了骨膜成骨的能力。此外，還有許多有關(guān)的報(bào)道，如自體骨膜包繞肌腱復(fù)合堿性成纖維細(xì)胞生長因子作月骨替代物；用微粒骨膜-三維支架修復(fù)大面積關(guān)節(jié)軟骨缺損；組織工程骨膜異體體內(nèi)成骨修復(fù)兔骨缺損；用自傳代的骨膜成細(xì)胞與多孔磷酸鈣陶瓷復(fù)合種植在裸鼠體內(nèi)來修復(fù)骨缺損等。

雖然組織工程的興起為骨缺損等的治療開辟了新的途徑，并且組織工程骨膜有高效、對供區(qū)損傷小等一系列優(yōu)勢，但其同樣也遇到了諸如種子細(xì)胞成活率、構(gòu)建骨組織三維立體顯微結(jié)構(gòu)、在體外構(gòu)建微血管系統(tǒng)等的難題，因此未能廣泛的應(yīng)用于臨床。目前，在現(xiàn)有的研究基礎(chǔ)上，拓振合等[26]用成骨誘導(dǎo)后的間充質(zhì)干細(xì)胞與豬小腸黏膜下層復(fù)合構(gòu)建組織工程骨膜，用來修復(fù)兔橈骨4 cm的大段骨缺損，他們切除兔橈骨4 cm長的骨段，制備橈骨缺損動物模型，然后用該人工仿生骨膜覆蓋骨缺損處并加以縫合，實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示兔橈骨處的缺損得到了有效的修復(fù)。人工仿生骨膜[27-28]的制備與生物相容性研究是治療骨缺損的新技術(shù)，符合醫(yī)學(xué)原理和發(fā)展趨勢，在將來有望在臨床上用來修復(fù)大段骨缺損，但這一研究成果目前還處于實(shí)驗(yàn)階段，要在臨床中應(yīng)用還需要進(jìn)一步的完善和改進(jìn)。

4 小 結(jié)

骨膜除了具有極佳的成骨潛能、良好的材料學(xué)特性和屏障膜特性外，還具有不存在免疫原性、對供區(qū)破壞小等諸多優(yōu)點(diǎn)，近年來得到了骨科醫(yī)生越來越多的關(guān)注。骨膜主要通過不同形式的骨膜組織移植和以分離骨膜來源的細(xì)胞及其各種生長因子為基礎(chǔ)的組織工程來修復(fù)骨缺損，目前許多實(shí)驗(yàn)及部分臨床研究均已取得一定的成果。雖然目前應(yīng)用骨膜促進(jìn)修復(fù)骨組織在臨床上還未得到廣泛的應(yīng)用，但隨著人們對骨膜成骨研究的不斷深入，骨膜將會憑借其獨(dú)特的優(yōu)勢在骨的修復(fù)中擁有廣闊的應(yīng)用前景。

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1008-5572(2017)10-0908-04

R683

A

山東省自然科學(xué)基金(ZR2015HL026)；*本文通訊作者：張鍇

付繁剛，張鍇.骨膜在骨組織修復(fù)過程中的作用[J].實(shí)用骨科雜志，2017，23(10)：908-911.

2017-06-02

付繁剛(1991- )，男，研究生在讀，濱州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院創(chuàng)傷骨科，256600。