乳腺Paget′s病發(fā)病機制的研究進展

王 爍 綜述 宋燕妮，2，3，4 審校

·綜述·

乳腺Paget′s病發(fā)病機制的研究進展

王 爍1綜述 宋燕妮1，2，3，4審校

乳腺Paget′s病是乳腺癌的一種罕見形式，由James Paget′s于1874年提出。有關乳腺Paget′s病的發(fā)病機制一直備受爭議，目前最主要的兩種理論是嗜表皮理論和轉(zhuǎn)化理論。近年來，隨著對乳腺Paget′s病發(fā)病機制的研究又提出了一些新的假說：因子受體學說、內(nèi)分泌學說及病毒學說。乳腺Paget′s病的治療方法主要包括改良根治術、單純?nèi)橄偾谐g、保乳術等外科手術治療，根據(jù)術后病理輔以放化療。對于那些有強烈保乳或整形意愿的患者可給予光動力療法進行新輔助治療。本文通過對近幾年的相關文獻的閱讀及整理對乳腺Paget′s病發(fā)病機制的相關理論和假說進行綜述。

乳腺Paget′s??；乳腺癌；發(fā)病機制；治療

乳腺Paget′s病(Mammary paget′s disease，MPD)是乳腺癌的一種罕見形式，也是特殊類型的皮膚腫瘤。該病首先由James Paget′s于1874年提出，James Paget′s將MPD描述為與乳腺癌相關的乳頭乳暈區(qū)瘙癢、脫屑、紅斑等濕疹樣改變。多數(shù)病例中除侵襲乳頭及周圍皮膚外也會在乳腺深部發(fā)現(xiàn)腫塊[1-2]。該病病程長且發(fā)展緩慢，臨床表現(xiàn)多樣，診斷有一定困難，常易在臨床中被誤診、誤治，嚴重影響預后。MPD的發(fā)病機制到目前為止尚不明確。關于Paget′s病的發(fā)病機制，一直有很大爭議，目前主要有兩種理論[3]：乳腺癌細胞的嗜表皮理論和轉(zhuǎn)化理論。還有一些其他病因?qū)W機制，包括因子受體學說、內(nèi)分泌學說和病毒學說。

1 乳腺癌細胞的嗜表皮理論

嗜表皮理論認為[4]Paget′s細胞來源于乳腺內(nèi)部的乳腺癌細胞，該腫瘤細胞沿乳腺導管蔓延至乳頭處。該理論主要解釋那些乳腺Paget′s病伴有乳腺腫物的病例。因腫瘤細胞會使正常緊密連接的角蛋白細胞分散，從而使得細胞間液滲出至皮膚表面而形成乳頭區(qū)分泌物，因此臨床上常表現(xiàn)為乳頭乳暈區(qū)脫屑、瘙癢、紅腫、溢液等經(jīng)久不愈的炎性皮損表現(xiàn)，同時可在乳頭乳暈深部觸及到腫物。在Lee等[5]的一篇回顧性分析中得出在MPD患者中有7.8%的患者伴有真皮浸潤，而這些患者乳腺內(nèi)幾乎都可以發(fā)現(xiàn)腫物。經(jīng)過病理分析，約3/4的患者為浸潤性癌，約1/4的患者為乳腺導管內(nèi)癌。國外有文獻證實[6-7]MPD乳頭乳暈復合體(Nipple-areolar complex，NAC)表皮出現(xiàn)腫瘤細胞，67%～100%的患者伴有浸潤性癌或?qū)Ч軆?nèi)癌，這之中約60%位于中央?yún)^(qū)乳頭乳暈復合體下方，30%～40%有多中心腫瘤，可支持該理論。針對這類患者的臨床治療主要采用乳腺癌改良根治術或乳腺全切術[8]，術后根據(jù)其病理及免疫組化來選擇輔助治療。常見的不同臨床表現(xiàn)的MPD：(1)單純的乳頭乳暈病變，不伴有乳腺內(nèi)的乳腺癌成分，如未突破基底膜，則屬于乳腺原位癌的一種；(2)乳頭乳暈病變同時存在同側乳腺內(nèi)的腫塊(伴發(fā)乳腺實質(zhì)內(nèi)的乳腺癌)；(3)以乳腺實質(zhì)內(nèi)的腫塊為首發(fā)表現(xiàn)，不伴有明顯的乳頭乳暈病變，可由該機制解釋。

2 轉(zhuǎn)化理論

轉(zhuǎn)化理論認為Paget′s細胞是一種已經(jīng)轉(zhuǎn)變?yōu)閻盒缘慕琴|(zhì)形成細胞，或變性的黑色素細胞，是一種獨立的原位癌，與乳腺深部腫物無關[9]。這種觀點解釋了MPD不并發(fā)乳腺癌以及那些被誤診為惡性黑色素瘤的病例。因其臨床及組織學特征極為相似，僅能依靠免疫組化相區(qū)分，Paget′s細胞常表達CK7、EMA、HER2以及CAM 5.2，而惡性黑色素瘤細胞標志物為S-100、Melan-A、HMB-45，可根據(jù)上述將兩者鑒別[10-11]。乳頭糜爛性腺瘤病與乳頭乳暈區(qū)MPD十分相似，長期慢性病程以及組織病理學結果可有助于二者鑒別。炎性疾病包括銀屑病、遺傳性特異性反應、遺傳性皮炎、慢性接觸性皮炎、乳管擴張等也需與MPD相鑒別。最終鑒別依據(jù)MPD鏡下可見典型的Paget′s細胞。該理論可以較好地解釋單純?nèi)轭^乳暈不伴有乳腺腫塊的MPD。對于此種MPD臨床上首選單純?nèi)橄偾谐案牧几涡g，對于乳腺外形有要求者可選用保乳術，術中做到切緣陰性，術后必須輔以放療[12]。近些年來針對MPD出現(xiàn)一種全新的治療方法，即光動力療法(Photodynamic therapy，PT)[13-15]，PT可以選擇性的殺傷腫瘤細胞，特別是對增殖旺盛的細胞也有選擇殺傷作用，對周圍組織無明顯影響作用。PT在Paget′s病的治療有效率約為40.5%，平均治療次數(shù)5.10次[16]。如果完全依靠PT，則可能需要多次重復治療。對于有美容特殊需求的患者建議可將PT作為MPD的新輔助治療，而對于年齡大及無特殊美容要求的患者仍推薦手術治療作為一線治療。

3 因子受體學說

曾有文獻報道Paget′s細胞常表達CK7、EMA、CEA[17]以及GATA-3[18]。在一項回顧性病理資料分析中顯示[19]，在20例免疫組化染色中，腫瘤細胞CK7均為陽性，CEA和EMA在大部分腫瘤細胞中呈陽性，CEA陽性率為85%(17/20)，EMA陽性率為80%(16/20)，CK20僅2例陽性，GCDFP15陽性率為50%(10/20)，所有腫瘤細胞均不表達CK5/6及p63。MPD下方的乳管內(nèi)常伴有高級別的原位癌，Paget′s細胞具有與其下方的導管癌細胞相同的免疫表型。在Marczyk等[20]的報道中約有80%的MPD患者腫瘤組織中表達HER2基因陽性，而普通乳腺癌中的HER2基因陽性率約20%左右，遠遠要低于MPD患者中HER2基因的陽性率。HER2基因陽性的MPD患者往往伴隨乳腺導管內(nèi)癌或浸潤性癌，MPD與伴隨腫瘤的HER2基因表達一致。同樣在Bernadette等[21]的一篇文獻報道中得出雌激素受體(Estrogen receptor，ER)，雄激素受體(Androgen receptor，AR)及HER2基因均可在MPD中表達的結論，在分析了58例MPD患者的病理切片后得出AR和ER陽性率分別為97%與88%，HER2基因陽性率為80%，而所有病例中孕激素受體(Progesterone receptor，PR)基因均不表達。值得注意的是在以往的文獻中很少有觀察AR與MPD間的聯(lián)系，Bernadette[22]的研究中為我們研究AR與MPD之間的聯(lián)系提供了一個新的視角。在Schrlflout等的一篇報道中證實到Paget′s細胞是由Heregulin-α移動因子吸引至乳頭乳暈處，這種移動因子由表皮細胞釋放，作用在表達Heregulin-α因子受體HER2、HER3以及HER4的Paget′s細胞，Paget′s細胞借趨化作用遷移至乳頭乳暈表皮。通過上述結論能夠證明這種假說。因子受體學說可以較好地解釋乳頭病變同時存在同側乳腺內(nèi)的腫塊MPD各因子表達一致，并且以此指導內(nèi)分泌和靶向治療。

4 內(nèi)分泌學說

該學說認為MPD與雌激素及雌雄激素比例失調(diào)相關。男性乳腺癌極為罕見，在所有的男性腫瘤中其發(fā)病率不足1%，MPD也可發(fā)生在男性，但較為少見，男性MPD在所有乳腺癌中也僅僅占0.8%[23]，其臨床表現(xiàn)與女性MPD相類似，但半數(shù)以上男性患者可觸及明顯腫塊及腋窩淋巴結腫大，預后較女性差。國外有文獻報道[24]，男性MPD發(fā)生在前列腺癌患者經(jīng)雌二醇治療過程中以及男性先天性睪丸發(fā)育不全綜合征的患者，且多發(fā)生于中老年男性，患者年齡通常在43～81歲，平均年齡62歲[25]。盡管男性MPD患者與女性MPD患者在組織病理學中并無明顯差別，但其預后卻較女性MPD患者差，其5年生存率僅為20%～30%。據(jù)此可認為MPD病因與雌雄激素比例失調(diào)有一定相關。內(nèi)分泌學說適合于解釋男性MPD和激素水平波動的女性MPD的發(fā)病機制。

5 病毒學說

曾有研究認為乳腺癌及外陰Paget′s病與人乳頭瘤狀病毒相關[26-27]。因此，Klaus推測MPD的發(fā)生可能與人乳頭瘤狀病毒相關。但在Klaus的報道中[28]，研究者分析20例乳頭旁MPD(10例為導管內(nèi)癌，10例為浸潤性癌)的病理切片，通過聚合酶鏈反應(Polymerase chain reaction，PCR)和印跡雜交技術檢測病理切片中的HPV-6/11/16/18/31/35病毒，結果發(fā)現(xiàn)在這20例MPD患者病理切片中不能找到特異性低-中/高表達的HPV病毒。Klaus的報道中可能存在著患者例數(shù)較少或?qū)嶒灆z測方法存在誤差的情況。由此可知，HPV病毒是否能導致MPD還有待于更多的病例數(shù)據(jù)和資料結果進行驗證。

6 小結與展望

MPD是一種少見病，在所有乳腺惡性腫瘤中的發(fā)病率僅為0.7%～4.3%，且在絕經(jīng)后的患者中更為常見。綜合國內(nèi)外文獻[27-28]，MPD發(fā)病高峰集中在55歲以上的女性，青少年及90歲以上老年人也偶見發(fā)生。其中伴有浸潤性癌的患者平均發(fā)病年齡為60.8歲，伴有導管內(nèi)癌(Ductal carcinoma in situ，DCIS)的患者平均發(fā)病年齡是63.8歲，單純的乳頭Paget′s病的平均發(fā)病年齡是66.2歲[29]，相比其他類型乳腺癌的發(fā)病年齡要推遲5～10年。針對MPD的發(fā)病機制，近年來雖有一些理論被提出，但主要還以嗜表皮理論、轉(zhuǎn)化理論、HER2基因及細胞角蛋白因子受體學說為人們所接受。雖然目前對MPD發(fā)病機制仍有諸多猜想，但均未能得到證實，因此未來我們還需要在MPD的發(fā)病機制上進行深入研究，爭取早日在MPD的發(fā)病機制上得出確切結論，以利于針對MPD患者選擇合適的治療方式、改善患者預后以及患者生存質(zhì)量。

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AdvancesinpathogenesisofbreastPaget′sdisease

WANGShuo1，SONGYanni1，2，3，4

1.Department of Breast Surgery，Harbin Medical University Cancer Hospital，Harbin 150081，China；2.Heilongjiang Academy of Medical Sciences；3.Department of Plastic and Cosmetic Surgery，The First Affiliated Hospital of Harbin Medical University；4.Department of Pathology，Tianjin Medical University Cancer Hospital

Breast paget′s disease is a rare form of breast cancer，proposed by James Paget′s in 1874.The pathogenesis of Paget′s disease has been controversial；there are two main theories are epiphytic theory and transformation theory.In recent years，with the pathogenesis of breast Paget′s disease development，some new hypotheses are input such as factor and receptor theory，endocrine theory and virus theory.Breast Paget′s treatment methods include improved radical surgery，simple breast resection，breast conserving surgery and other surgical treatment，according postoperative pathology combined with radiotherapy and chemotherapy.For those who have strong breast protection or plastic surgery will be given to patients with photodynamic therapy for neoadjuvant therapy.This paper reviews the relevant theories and hypotheses about the pathogenesis of mammary gland by collecting related literatures in recent years.

Breast paget′s disease；Breast neoplasms；Pathogenesis；Treatment

黑龍江省自然基金課題資助(H2015050)；國家自然基金課題資助(H81302286)；中國博士后科學基金(2016M590209)；黑龍江省科研計劃項目資助(201704)

1.哈爾濱醫(yī)科大學附屬腫瘤醫(yī)院乳腺外科(哈爾濱 150081)；2.黑龍江省醫(yī)學科學院；3.哈爾濱醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院美容整形外科；4.天津醫(yī)科大學附屬腫瘤醫(yī)院

王爍，女，(1991-)，碩士研究生，從事乳腺癌基礎與臨床的研究。

宋燕妮，E-mail：yannimd@126.com

R737.9

A

10.11904/j.issn.1002-3070.2017.05.011

(收稿：2017-03-27)