北美兒童非酒精性脂肪性肝病診療指南簡介

曾 靜，范建高

北美兒童非酒精性脂肪性肝病診療指南簡介

曾 靜，范建高

非酒精性脂肪性肝病；診斷；治療；指南；兒童

非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）是與胰島素抵抗和肥胖密切相關(guān)的，以肝臟脂肪過度堆積為病理特征的一種慢性肝臟疾病。NAFLD可以引起進展性肝纖維化，甚至導(dǎo)致終末期肝病。在過去10年中，NAFLD相關(guān)終末期肝病已成為成人進行肝移植的主要適應(yīng)證之一。隨著肥胖在兒童中廣泛流行，NAFLD已經(jīng)成為美國兒童最常見的肝臟疾病，無論是對普通的兒科醫(yī)生還是兒科專家和衛(wèi)生管理人員都構(gòu)成了嚴峻的挑戰(zhàn)。

1 指南起草的背景

北美地區(qū)用于兒童NAFLD管理的最佳實踐指南尚不明確，2011年發(fā)布的相關(guān)指南主要是聚焦于成人NAFLD的管理。2012年發(fā)布了關(guān)于兒童NAFLD診斷方面的推薦意見，但是沒有包括NAFLD的篩查、治療及其對公共衛(wèi)生等方面的影響。為此，北美兒童胃腸肝病和營養(yǎng)學(xué)會（NASPGHAN）邀請普通兒科、肝臟病學(xué)、胃腸病學(xué)、營養(yǎng)學(xué)、心臟病學(xué)、內(nèi)分泌學(xué)和兒童肥胖管理方面的專家成立NAFLD專家委員會，起草兒童NAFLD的診療指南旨在系統(tǒng)闡述用于兒童NAFLD的監(jiān)測以及臨床護理等方面的推薦意見。

本指南的推薦意見主要通過回顧性復(fù)習(xí)近期發(fā)表的相關(guān)文獻（截至2015年5月的Pubmed和EMBASE檢索）以及其他學(xué)會發(fā)布的相關(guān)指南。在研究證據(jù)不足的領(lǐng)域，該專家委員會利用成員的集體經(jīng)驗提供相關(guān)的指導(dǎo)。該指南的推薦強度采用GRADE系統(tǒng)進行證據(jù)質(zhì)量分級。本指南中提到的“兒童”包括0～18歲。

本指南適用于兒科領(lǐng)域的普通醫(yī)生、兒童保健人員、胃腸病科醫(yī)生、肝病科醫(yī)生、內(nèi)分泌科醫(yī)生和心臟病預(yù)防專家。針對NAFLD兒童，本指南推薦了基于循證醫(yī)學(xué)的臨床干預(yù)手段。然而，臨床醫(yī)生需根據(jù)患兒的具體情況以及環(huán)境因素進行適當(dāng)靈活的調(diào)整。

作者單位：200092上海市 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院消化內(nèi)科

2 兒童NAFLD的定義和亞型

兒童NAFLD是指發(fā)生在18歲以前的慢性脂肪肝。NAFLD的診斷需要排除其他可以導(dǎo)致肝脂肪變的病因，包括遺傳/代謝性疾病、感染、應(yīng)用可致肝脂肪變的藥物、飲酒或營養(yǎng)不良。在大多數(shù)兒童中，NAFLD與胰島素抵抗、腹型肥胖或總體肥胖以及血脂異常（主要是甘油三酯增高、高密度脂蛋白膽固醇下降）相關(guān)。

根據(jù)肝臟組織學(xué)特征性改變，NAFLD分為非酒精性脂肪肝（NAFL，單純性肝脂肪變性）和非酒精性脂肪性肝炎（NASH，以肝脂肪變性、小葉炎癥和肝細胞損傷為特征）。即使沒有NASH的組織學(xué)證據(jù)，肝纖維化的出現(xiàn)也提示疾病嚴重。部分兒童會出現(xiàn)一種獨特的病理類型，主要表現(xiàn)為門靜脈周圍的肝臟炎癥損傷。這種“門靜脈為主的NASH”對于未來臨床事件的影響尚不明確，而且在成人中罕見。

3 兒童NAFLD的推薦意見

3.1 兒童NAFLD的篩查 兒童應(yīng)該選擇性的篩查NAFLD（B1）。篩查的兒童人群包括：①所有9～11歲的肥胖兒童（體質(zhì)量指數(shù)BMI≥95%中位數(shù)）。②存在額外危險因素的超重兒童（85%≤BMI＜94%中位數(shù)），其中額外的危險因素包括：腹型肥胖、胰島素抵抗、糖尿病前期、糖尿病、脂代謝異常、睡眠呼吸暫停綜合征（OSA）或有NASH/NAFLD 家族史（B1）。③建議盡早進行篩查的兒童人群主要包括：存在嚴重肥胖、NAFLD/NASH家族史或垂體功能減退等危險因素的年幼兒童（B2）。④NAFLD患兒的父母和兄弟姐妹如果存在相關(guān)的危險因素，包括肥胖、西班牙裔、胰島素抵抗、糖尿病前期、糖尿病、血脂異常，也建議進行NAFLD篩查（C2）；目前，對于兒童NAFLD最佳的篩查方法是檢測血清丙氨酸轉(zhuǎn)移酶（ALT）水平，但這個方法存在較大的局限性（B1）。①血清ALT的檢測結(jié)果應(yīng)當(dāng)根據(jù)特定性別的正常上限值來進行相關(guān)定義（女孩22U/L，男孩26U/L），而非個別實驗室的正常上限值（A1）；②ALT持續(xù)3個月以上升高且幅度大于2倍正常值上限，應(yīng)當(dāng)進行評估是否存在NAFLD或存在其他導(dǎo)致慢性肝炎的病因（C1）；③由于ALT＞80U/L的兒童發(fā)生嚴重肝臟疾病的可能性較高，應(yīng)當(dāng)對其增加臨床上的關(guān)注，同時進行及時的評估（C2）。④臨床上常規(guī)使用的超聲檢查由于缺乏足夠的敏感性和特異性，故不推薦作為兒童NAFLD的篩查手段（B1）；建議在后續(xù)隨訪中繼續(xù)篩查NAFLD（C2）。①如果初始篩查結(jié)果正常，而NAFLD危險因素持續(xù)存在，應(yīng)考慮每2～3年復(fù)查ALT水平（C2）；②如果NAFLD的臨床危險因素的數(shù)量或程度逐漸增加，應(yīng)考慮盡快進行再次篩查。危險因素包括體重增長過快或出現(xiàn)了其他增加NAFLD風(fēng)險的醫(yī)療問題（例如，2型糖尿病、睡眠呼吸暫停綜合征）（C2）。

3.2 兒童NAFLD的診斷 在對懷疑存在NAFLD的兒童進行評估的同時，需排除可能導(dǎo)致血清ALT升高和/或肝臟脂肪變性的其他病因，并明確是否同時存在其他慢性肝?。ˋ1）；肝活檢評估NAFLD主要用于存在NASH和/或進展性肝纖維化的危險因素的兒童，具體危險因素包括更高的ALT水平（＞80U/L）、脾腫大和AST/ALT比值＞1，以及垂體功能減退癥和2型糖尿?。˙1）；超聲檢查由于敏感性和特異性較差，故不推薦用于明確或量化肝臟脂肪變性。但是超聲可能對于其他肝病病因的評估有效，例如肝臟占位、膽囊疾病、門靜脈高壓相關(guān)改變等（B1）；CT檢查由于存在輻射風(fēng)險，不推薦用于明確或量化兒童肝脂肪變性（B1）。

3.3 兒童NAFLD的治療 在更準確的無創(chuàng)評估NAFLD的生物標志物出現(xiàn)之前，建議使用血清ALT水平較基線的持續(xù)降低作為治療反應(yīng)的替代指標，特別是對于治療持續(xù)時間≤1年的兒童（C2）；對于治療時間≥2年的NAFLD兒童來說，將評估肝纖維化變化的情況作為療效的評定標準是合理的，目前需要肝活檢進行具體分期（C2）；改變生活方式是所有NAFLD兒童的一線治療方案，包括改善飲食結(jié)構(gòu)和增加體力活動（B1）；避免攝入含糖飲料旨在減輕肥胖（A1）；對于包括NAFLD患兒在內(nèi)的所有兒童，都推薦增加中度和高強度的體力活動，并限制看電視的時間＜2 h/d（B1）；目前，治療NAFLD尚無有效的藥物或保健品推薦，因為都不能證明能使大部分NAFLD患者獲益（C2）；由于在青少年群體中缺乏足夠的證據(jù)，不推薦減肥手術(shù)作為NAFLD的特異性治療方法。對于非肝硬化的NAFLD兒童，如果BMI≥35 kg/m2，同時合并其他嚴重并發(fā)癥（例如，2型糖尿病、嚴重的睡眠呼吸暫停綜合征、特發(fā)性顱內(nèi)高血壓），可選擇進行減肥手術(shù)（B1）。

3.5 NAFLD兒童心血管疾病風(fēng)險的管理 NAFLD患兒應(yīng)該在明確診斷時，按目前兒童血脂指南來定期篩查脂代謝異常（B1）;推薦監(jiān)測NAFLD患兒的動脈血壓（B1）。

3.6 NAFLD兒童糖尿病前期和糖尿病的預(yù)防;推薦NAFLD兒童每年篩查糖尿病相關(guān)指標，包括空腹血糖或糖化血紅蛋白（HbA1c）水平。在臨床高度懷疑糖尿病的情況下，建議縮短隨訪間隔。如果空腹血糖或HbA1c水平在糖尿病前期的范圍內(nèi)，建議做葡萄糖耐量試驗（A1）。

3.7 兒童NAFLD的長期護理 推薦每年至少對NAFLD兒童進行1次隨訪，監(jiān)測疾病進展情況并提供相關(guān)治療（C1）；在提供生活方式咨詢時，對于超重和肥胖兒童來說，更頻繁的訪問和更多的接觸時間與他們更好的體重管理結(jié)果相關(guān)，因此可能也會使超重的NAFLD/NASH兒童獲益（B1）；在首次肝活檢后的2～3年后，再次行肝活檢用于評估疾病進展情況（特別是肝纖維化）并指導(dǎo)治療方案是合理的，特別是對于那些出現(xiàn)了新的或者有持續(xù)存在的危險因素的患兒，例如2型糖尿病、診斷時就存在NASH或肝纖維化等（C2）；除了對青少年進行標準的咨詢教育外，健康護理人員還應(yīng)該對他們進行過量飲酒與肝纖維化進展的潛在聯(lián)系這一方面的教育（B1）；對NAFLD兒童的家庭成員，應(yīng)告知二手煙暴露的風(fēng)險；同時應(yīng)勸告NAFLD青少年禁止吸煙及使用電子尼古丁吸入的裝置（B1）；NAFLD兒童應(yīng)常規(guī)接種甲型肝炎疫苗（B1）；NAFLD兒童往往已接種過乙型肝炎疫苗，如果沒有接種則需進行免疫接種（A1）；NAFLD兒童在使用肝毒性藥物之前，應(yīng)檢測其肝酶的基線水平。但尚無充足的證據(jù)指導(dǎo)在首次使用存在潛在肝毒性藥物后監(jiān)測肝酶的頻率，所以目前應(yīng)當(dāng)根據(jù)基礎(chǔ)肝病的嚴重程度和藥物的相對肝毒性大小來指導(dǎo)監(jiān)測（C1）；如果NAFLD兒童需考慮應(yīng)用存在潛在的肝毒性藥物，使用前進行肝活檢以評估肝病的嚴重程度是合理的（C2）；應(yīng)該注意兒童的心理問題，一旦發(fā)現(xiàn)，建議篩查這部分兒童NAFLD的存在（B1）。

[1]Vos MB，Abrams SH，Barlow SE，etal.NASPGHAN?Clinical Practice Guideline for the diagnosis and treatment of nonalcoholic?fatty liver disease in children:Recommendations from the Expert Committee on NAFLD（ECON）and the North American Society of Pediatric Gastroenterology，Hepatology and Nutrition （NASPGHAN）.J Pediatr Gastroenterol Nutr，2017，64（2）:319-334.

（收稿：2017-08-05）

（本文編輯：范建高）

Brief introduction of NASPGHAN clinical practice guideline for the diagnosis and treatment of nonalcoholic fatty liver?disease in children

Zeng Jing，F(xiàn)an Jiangao.Department of Gastroenterology，XinHua Hospital，JiaoTong University School of Medicine，Shanghai 200092 China.

Nonalcoholic fatty liver disease；Diagnosis；Treatment；Guideline；Children

10.3969/j.issn.1672-5069.2017.05.047

曾靜，女，26歲，醫(yī)學(xué)博士，住院醫(yī)師。主要從事脂肪肝防治臨床研究。E-mail:littleangel01@126.com

范建高,E-mail:fanjiangao@xinhuamed.com.cn