星形膠質(zhì)細胞高表達基因-1在中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤中的應(yīng)用價值

葉翔，邢惠琴，許奇平，吳小艷

·綜述·

星形膠質(zhì)細胞高表達基因-1在中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤中的應(yīng)用價值

葉翔，邢惠琴，許奇平，吳小艷

中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）由大量的神經(jīng)細胞組成，星形膠質(zhì)細胞是其中分布最廣的一類神經(jīng)膠質(zhì)細胞，具有營養(yǎng)支持、調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)及影響突觸功能等多種生理功能。星形膠質(zhì)細胞高表達基因-1（AEG-1）是一種原癌基因，對多種CNS腫瘤細胞的增殖、發(fā)展及轉(zhuǎn)移有重要影響。本文從AEG-1對CNS腫瘤的診斷、治療和預(yù)后評估方面的作用進行綜述，尋找新的標志物用于CNS腫瘤的診斷和治療。

星形膠質(zhì)細胞高表達基因-1；中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤；應(yīng)用價值

中樞神經(jīng)系統(tǒng)（central nervous system，CNS）主要由大量的神經(jīng)細胞規(guī)律性地組成網(wǎng)絡(luò)或回路[1]。神經(jīng)細胞由于受到致癌因子的作用出現(xiàn)過度增殖的現(xiàn)象，臨床表現(xiàn)為CNS腫瘤。臨床上多采用病理學(xué)及影像學(xué)等輔助檢查進行確診，通過手術(shù)、放化療進行治療。但對于惡性腫瘤的效果較差，并對周邊良性細胞造成嚴重影響[2,3]。星型膠質(zhì)細胞是膠質(zhì)細胞中體積最大的一類[4]，具有營養(yǎng)、調(diào)控突觸形成、神經(jīng)發(fā)育、調(diào)控腦血流量、免疫調(diào)節(jié)及釋放化學(xué)遞質(zhì)的作用，可以調(diào)節(jié)CNS的功能[5-7]，還參與到了多種CNS的疾病中[7]。星形膠質(zhì)細胞高表達基因-1（astrocyte elevated gene-1，AEG-1），也稱為異粘蛋白，最早在在感染人免疫缺陷病毒的胚胎星形細胞中被克隆出來[8]，同時在神經(jīng)膠質(zhì)瘤組織中異常高表達，其含量與組織分化程度密切相關(guān)[9]。本文對AEG-1在CNS腫瘤的診斷、治療與預(yù)后的研究進行綜述，為臨床診治CNS腫瘤提供新的思路。

1 AEG-1在CNS腫瘤診斷方面的應(yīng)用

神經(jīng)上皮組織的膠質(zhì)瘤多由于基因突變激活原癌基因，抑制抑癌基因，出現(xiàn)腫瘤[10]。有研究通過免疫組化及實時熒光定量PCR（qRT-PCR）技術(shù)研究顯示，AEG-1在膠質(zhì)瘤的表達水平明顯高于顱內(nèi)良性腫瘤和正常腦組織（P＜0.05），而顱內(nèi)良性腫瘤和正常腦組織之間的差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）[11]。這個結(jié)果初步表明AEG-1具有原癌基因的特點，與膠質(zhì)瘤的發(fā)生和發(fā)展有密切聯(lián)系；此外，隨著膠質(zhì)瘤病理級別的升高，AEG-1表達水平顯著升高，呈顯著的正相關(guān)（P＜0.05），提示AEG-1對于診斷膠質(zhì)瘤及膠質(zhì)瘤的病理分級具有重要的參考價值。He等[12]通過蛋白免疫印跡法和免疫組化等方法檢測發(fā)現(xiàn)少突膠質(zhì)瘤細胞中AEG-1蛋白和mRNA的表達水平明顯高于非癌腦組織，再次證明AEG-1可以作為一種原癌基因在腫瘤的診斷和治療中發(fā)揮重要作用。

AEG-1可以抑制興奮性谷氨酸轉(zhuǎn)運體（excitatory amino acid transporter，EAAT）的表達，參與神經(jīng)膠質(zhì)瘤的發(fā)生[13]。谷氨酸是CNS主要的興奮遞質(zhì)[14]，但是突觸間隙過量的谷氨酸聚集會激發(fā)鈣離子內(nèi)流，對神經(jīng)元產(chǎn)生興奮性毒性。而維持大腦突觸間隙谷氨酸的濃度平衡主要依賴表達于星形膠質(zhì)細胞內(nèi)的EAAT-2對谷氨酸的轉(zhuǎn)運[15,16]。在神經(jīng)膠質(zhì)瘤細胞模型中，AEG-1下調(diào)EAAT-2的表達后還可能加速腫瘤的形成，主要是由于EAAT的活性下降和谷氨酸的釋放量增加，產(chǎn)生興奮毒性作用，從而加速惡性腦膠質(zhì)瘤的發(fā)生[13]。

劉亮[17]對AEG-1誘發(fā)腦膠質(zhì)瘤可能的致病機制做出推測：①AEG-1可通過增加谷氨酸的興奮毒性加速神經(jīng)膠質(zhì)瘤誘發(fā)的神經(jīng)退行性病變，還可抑制神經(jīng)膠質(zhì)細胞攝取谷氨酸，導(dǎo)致突觸間隙谷氨酸濃度過高，引起神經(jīng)元凋亡；②AEG-1的過度表達可降低腦膠質(zhì)瘤細胞中活性氧的產(chǎn)生，并增加對葡萄糖的攝取量，導(dǎo)致腦膠質(zhì)母細胞處于缺氧和營養(yǎng)匱乏的狀態(tài)而出現(xiàn)壞死；③AEG-1的高表達可促進基質(zhì)金屬蛋白酶9的轉(zhuǎn)錄，增強腦膠質(zhì)瘤細胞的侵襲能力。因此推斷，AEG-1可能對腫瘤的發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)移具有重大影響，臨床上可以通過早期檢測該基因?qū)NS腫瘤做出初步診斷。

2 AEG-1在CNS腫瘤治療方面的應(yīng)用

膠質(zhì)瘤主要的治療方法為放射治療，但是膠質(zhì)瘤對于放射治療具有抵抗作用，使得抑制局部病灶的復(fù)發(fā)成為難題。因此，提高膠質(zhì)瘤對放射治療的敏感性對于治療膠質(zhì)瘤具有重要意義[18,19]。郭嘉等[20]以人的AEG-1為靶標設(shè)計shRNA序列，使用慢病毒介導(dǎo)，將shRNA轉(zhuǎn)染至膠質(zhì)瘤U373細胞中，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，抑制AEG-1表達后可能通過誘導(dǎo)細胞凋亡和影響細胞周期，從而增強人腦膠質(zhì)瘤U373細胞對放射治療的敏感性。腦膠質(zhì)瘤細胞的異常增殖過程復(fù)雜，其中包括粘附、移動及降解過程，有多種基因的參與和相互作用。AEG-1在影響腦膠質(zhì)瘤發(fā)展的過程中并不是一個獨立的作用因素?；|(zhì)金屬蛋白是一類蛋白酶，與腫瘤的浸潤和轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，其中基質(zhì)金屬蛋白-9是最重要的一種酶，通過降解細胞基質(zhì)的蛋白成分，破壞腫瘤細胞侵襲的屏障。吳建珩等[21]研究的結(jié)果顯示，低級別腦膠質(zhì)瘤組和高級別腦膠質(zhì)瘤組中AEG-1和基質(zhì)金屬蛋白-9的mRNA和蛋白質(zhì)的表達水平明顯高于對照組，同時高級別組顯著高于低級別組，另外應(yīng)用Spearman相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)基質(zhì)金屬蛋白-9與AEG-1的表達呈正相關(guān)，表明AEG-1和基質(zhì)金屬蛋白-9均參與了腦膠質(zhì)瘤的增殖和侵襲，從分子角度為治療腦膠質(zhì)瘤提供了新的靶點。

多種生物監(jiān)測指標已經(jīng)證實AEG-1與兒童神經(jīng)母細胞瘤的發(fā)生及發(fā)展有關(guān)。但其具體的作用機制尚未明確。AEG-1可以促進腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移，劉海燕等[22]將設(shè)計合成的AEG-1 siRNA轉(zhuǎn)染神經(jīng)母細胞株，發(fā)現(xiàn)AEG-1 siRNA可顯著抑制AEG-1在神經(jīng)母細胞株中的表達；同時應(yīng)用MTT法和克隆形成實驗，觀察到AEG-1的表達受到抑制后，可間接抑制神經(jīng)母細胞瘤細胞的增殖；另外采用流式細胞術(shù)檢測到抑制AEG-1的表達可以加速神經(jīng)母細胞瘤細胞凋亡進程，并使細胞周期停留在G0/G1期。上述結(jié)果表明AEG-1在神經(jīng)母細胞瘤的發(fā)生和發(fā)展中起重要作用，可以作為神經(jīng)母細胞瘤的新的治療靶點。

3 AEG-1在CNS腫瘤預(yù)后方面的應(yīng)用

星形膠質(zhì)細胞發(fā)生轉(zhuǎn)變后形成的腫瘤稱為星形細胞瘤，在膠質(zhì)瘤中發(fā)病率最高，達40%以上。根據(jù)腫瘤的嚴重程度可以分為4個病理等級，Ⅰ級為毛細胞性星形細胞瘤，Ⅱ級為彌漫性星形細胞瘤，Ⅲ級為間變性星形細胞瘤，Ⅳ級為膠質(zhì)母細胞瘤。星形細胞瘤的病理分級、發(fā)病年齡、術(shù)前等待時間都會對星形細胞瘤患者的預(yù)后產(chǎn)生重大影響，同時血管內(nèi)皮生長因子作為保護因素在延長患者壽命中發(fā)揮重要作用。劉光普等[23]采用En-Vision免疫組化法分析結(jié)果表明，星形細胞瘤組織中AEG-1表達陽性率為95%，且隨著腫瘤病理分級的升高，AEG-1表達陽性率顯著升高。AEG-1的表達與星形細胞瘤病理分級呈正相關(guān)，與生存率呈顯著的負相關(guān)，提示可以通過檢測AEG-1的表達水平來對星型細胞瘤分化程度及預(yù)后進行評估。

綜上所述，AEG-1作為一種原癌基因，參與多種CNS腫瘤的發(fā)生與發(fā)展過程，可作為一種新的生物標記物診斷CNS腫瘤，并可作為一種預(yù)后評估指標。此外，有效地抑制AEG-1的表達可以多環(huán)節(jié)抑制腫瘤，但是對于其具體的信號通路和上下游因子之間的關(guān)系尚需進行更深入研究。

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（本文編輯：唐穎馨）

R741；R7439.4

ADOI10.16780/j.cnki.sjssgncj.2017.04.018

廈門大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)部廈門510630

2016-12-17

邢惠琴1317129808@qq. com