非酒精性脂肪性肝病的飲食治療熱點(diǎn)

李 燕 王彩花

非酒精性脂肪性肝病的飲食治療熱點(diǎn)

李 燕 王彩花

非酒精性脂肪性肝?。粻I(yíng)養(yǎng)；飲食；減重；治療

非酒精性脂肪性肝?。╪onalcoholic fatty liver diseases,NAFLD）是一種與遺傳易感、熱量過剩、腸道微生態(tài)失衡、胰島素抵抗和氧化應(yīng)激等因素密切相關(guān)的復(fù)雜疾病，疾病譜有單純性脂肪肝（simple fatty liver，SFL）、非酒精性脂肪性肝炎（nonalcoholic steatohepatitis，NASH）及其相關(guān)的肝硬化和肝細(xì)胞癌[1]。隨著人們生活方式的改變以及肥胖和糖尿病全球化的流行，NAFLD患病率迅速增長(zhǎng)。據(jù)估計(jì)，全球NAFLD患病率在25%左右，我國(guó)NAFLD患病率亦高達(dá)15%以上[2，3]。NAFLD正成為全球最重要的公共健康問題之一。NAFLD作為代謝綜合征的肝臟表現(xiàn)形式,與肥胖、糖尿病、高脂血癥、高血壓病密切相關(guān)。NAFLD的治療包括飲食、運(yùn)動(dòng)、藥物以及減肥手術(shù)等綜合措施，而控制飲食、增加運(yùn)動(dòng)和糾正不良的生活方式是NAFLD及其并存的心血管和代謝風(fēng)險(xiǎn)的一線治療方法[4-7]。本文就近幾年來有關(guān)NAFLD飲食治療的熱點(diǎn)作一介紹。

1 低碳水化合物治療NAFLD

碳水化合物一般分為簡(jiǎn)單碳水化合物和復(fù)合碳水化合物。簡(jiǎn)單碳水化合物多指單糖和雙糖，如葡萄糖、果糖、蔗糖、乳糖和麥芽糖等，廣泛存在于調(diào)味糖、水果及其他天然調(diào)味劑中，而復(fù)合碳水化合物則是多糖，常見于谷物、豆類和蔬菜中，可分為能被消化吸收的多糖（如淀粉或其降解產(chǎn)物糊精）、不能被消化吸收的膳食纖維（如纖維素、果膠等）。過量碳水化合物的攝入與NAFLD的發(fā)生率相關(guān)，同時(shí)高攝入與高炎癥狀態(tài)及疾病進(jìn)展相關(guān)，低碳水化合物攝入與體質(zhì)量下降，肝內(nèi)甘油三酯含量及肥胖相關(guān)的代謝指標(biāo)參數(shù)改善相關(guān)。在T2DM、血脂異常、代謝綜合征等碳水化合物每日的推薦攝入量約為45%～60%每日熱量消耗量。

作者單位：310009杭州市 浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院消化內(nèi)科

1.1 限制果糖的攝入 果糖在NAFLD中的作用是近來研究的一大熱點(diǎn)。果糖不受胰島素調(diào)控，且不直接進(jìn)行糖酵解，其磷酸化所需的果糖激酶不受三磷酸腺苷（ATP）調(diào)控，主要在腸道內(nèi)通過葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-5（GLUT-5）吸收，產(chǎn)生3-磷酸葡萄糖進(jìn)行糖酵解，產(chǎn)生乙酰輔酶A（CoA），最終參與脂質(zhì)合成。Huang的研究結(jié)果顯示高果糖會(huì)導(dǎo)致肝臟甘油三脂的積累增加（即肝的脂肪變）、葡萄糖以及酯類的代謝異常以及促炎因子的表達(dá)[8]。在肝細(xì)胞體外培養(yǎng)的實(shí)驗(yàn)中，果糖的攝入會(huì)改變肝細(xì)胞以及肝癌細(xì)胞葡萄糖刺激的乙酰CoA羧化酶、磷酸絲氨酸激素敏感脂肪酶、甘油三酯脂肪酶的表達(dá)。另一方面，果糖在果糖激酶的催化下消耗一分子三磷酸腺苷轉(zhuǎn)化為1-磷酸果糖，大量的果糖攝人會(huì)因三磷酸腺苷的迅速消耗而給肝臟帶來巨大的代謝壓力。果糖通過直接及間接多種途徑包括氧化應(yīng)激、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激等影響炎癥介質(zhì)的釋放、腸道微生態(tài)的改變等，促進(jìn)NAFLD的發(fā)生[9]。

研究結(jié)果顯示，攝入果糖與肝臟纖維化進(jìn)展程度相關(guān)[10]。也有薈萃分析顯示，果糖攝入對(duì)肝臟的影響受到過多能量攝入的混雜因素影響[11，12]。新近分析271例青少年NAFLD患者，發(fā)現(xiàn)果糖攝入量是NASH的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素[13]。歐洲糖尿病協(xié)會(huì)等建議限制過多地?cái)z入果糖[14，15]。

1.2 特定的低碳水化合物治療NAFLD 阿特金斯飲食法（Atkins diet）是以每日攝入20 g低碳水化合物開始，將之變成一種生活方式長(zhǎng)期堅(jiān)持。一般來說，每日碳水化合物攝入量為20～90 g。一般飲食中的脂肪/（碳水化合物+蛋白質(zhì)）約為0.3：1，而改良的阿特金斯飲食法則為1：1或2：1，更加強(qiáng)調(diào)入門階段進(jìn)食更少的碳水化合物，成人可從15 g·d-1開始，1 個(gè)月后逐漸增加至 20～30 g·d-1，同時(shí)減少脂肪的攝入。一項(xiàng)為期12個(gè)月的隨機(jī)試驗(yàn)比較了4種減肥飲食（代表了各種碳水化合物攝入量）對(duì)311名絕經(jīng)后肥胖婦女的減輕體質(zhì)量效果，結(jié)果發(fā)現(xiàn)阿特金斯飲食法效果最好，代謝改善情況如高密度脂蛋白（HDL）、總膽固醇（TC）水平的降低也優(yōu)于其他組[16]。阿特金斯飲食是一種有積極意義的膳食模式，有一定的治療作用，但對(duì)于腎功能衰竭、孕婦和哺乳期婦女不宜實(shí)施。

生酮飲食是一種高脂、低碳水化合物、適量蛋白質(zhì)的飲食療法，其脂肪/（碳水化合物+蛋白質(zhì)）為4：1，實(shí)現(xiàn)以脂肪取代葡萄糖供能。動(dòng)物研究發(fā)現(xiàn)，與接受高脂、高簡(jiǎn)單碳水化合物飲食的小鼠相比，生酮飲食雖可使小鼠控制體質(zhì)量、維持血糖水平，但也會(huì)加劇肝細(xì)胞內(nèi)的脂質(zhì)聚集，最終可進(jìn)一步發(fā)展為糖耐量異常、胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)、肝內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，進(jìn)而加重肝脂肪變性[17]。

2 地中海飲食

“地中海飲食”，就是指希臘、意大利、西班牙等地中海地區(qū)國(guó)家的傳統(tǒng)飲食文化。特征是平衡攝入谷類、魚貝類、蔬菜、水果，油脂攝入以橄欖油為主。2010年被收錄為聯(lián)合國(guó)教科文組織非物質(zhì)文化遺產(chǎn)。地中海飲食結(jié)構(gòu)有三個(gè)顯著特點(diǎn)：1、每天都吃谷類、豆類、蔬菜、水果及乳制品；2、每隔一天進(jìn)食雞肉、魚貝類等優(yōu)質(zhì)蛋白質(zhì)來源的食物；3、控制高脂肪肉類的攝人量。另一個(gè)值得提出的特征就是日常飲食中大量食用橄欖油。

地中海飲食主要含有來自橄欖油的單不飽和脂肪酸。有多項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究肯定了地中海飲食對(duì)預(yù)防心腦血管事件有益，但尚無肝臟相關(guān)臨床結(jié)局的研究[18]。雖然短期內(nèi)飲食能否長(zhǎng)期延緩NAFLD疾病的進(jìn)展尚不清楚，但一項(xiàng)為期6周的交叉研究結(jié)果顯示，地中海飲食與等熱量低脂高碳水化合物飲食相比，能有效減少肝脂肪變，增加胰島素敏感性[19]。Omega-3脂肪酸是一類多不飽和脂肪酸，被認(rèn)為能調(diào)控肝臟脂質(zhì)代謝相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子，能促進(jìn)脂肪酸氧化以及降低炎癥因子，降低轉(zhuǎn)氨酶水平，也有相關(guān)研究提示能降低BMI[1]。研究表明Omega-3多不飽和脂肪酸能選擇性地影響肝臟的氧化應(yīng)激，肝臟纖維化的進(jìn)展會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞凋亡以及肝臟星狀細(xì)胞的激活，以及減少細(xì)胞外基質(zhì)蛋白的分泌，從而降低肝纖維化[20]。

3 減重治療

肥胖與NAFLD、糖尿病、冠心病等密切相關(guān)。全球男性肥胖患病率為28.8%，女性為38%。2013年青少年肥胖在發(fā)達(dá)國(guó)家和發(fā)展中國(guó)家分別為23%和13%[21]。減重是NAFLD治療的基石。通過生活方式的改變帶來的體質(zhì)量的減輕可改善NASH患者肝組織學(xué)病變[22]。1年左右減重5%～10%的患者胰島素抵抗和肝組織學(xué)改善程度與體質(zhì)量減輕幅度成正比。當(dāng)體質(zhì)量減輕7%才可能有效逆轉(zhuǎn)NASH。近年來的系統(tǒng)綜述和Meta分析表明[23，24]，減重可改善胰島素抵抗及其相關(guān)糖脂代謝紊亂，逆轉(zhuǎn)肝脂肪變，并可能減輕肝臟炎癥和損傷程度。

4 腸道微生態(tài)制劑在飲食治療中的作用

腸道菌群由約1×1014個(gè)細(xì)菌組成（重約1～2 kg），包含2000多個(gè)種群，其全基因組是人基因組的150倍[25]。腸道菌群的構(gòu)成可因宿主的年齡、性別、環(huán)境因素及抗生素的使用而不同，還與飲食結(jié)構(gòu)密切相關(guān)。西方高脂飲食可以減少擬桿菌（如多形擬桿菌）的構(gòu)成比例，增加厚壁菌（如乳酸桿菌、金黃色葡萄球菌、大腸埃希菌及柔嫩梭菌）的構(gòu)成比例，而柔嫩梭菌可以導(dǎo)致炎癥反應(yīng)。腸道菌群的這種改變可以通過改變飲食而迅速逆轉(zhuǎn)[26]。果糖的攝入使小鼠小腸細(xì)菌過度生長(zhǎng)以及腸道內(nèi)毒素易位進(jìn)入門靜脈，使Toll樣受體-4（toll-like receptor-4,TLR-4）信號(hào)通路活化，上調(diào)腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor，TNF-α）等促炎因子表達(dá)。用30%果糖喂養(yǎng)脂肪變性小鼠8周，用益生菌對(duì)抗可以減輕肝脂肪變性。此外，在動(dòng)物及人體的研究顯示飲食中膽堿缺乏會(huì)導(dǎo)致NASH，而腸道中變形菌和產(chǎn)芽胞菌數(shù)量大量增加，進(jìn)一步干擾體內(nèi)膽堿生物合成，降低膽堿的生物利用度，使生物體更傾向于發(fā)展為NASH。腸道菌群失調(diào)導(dǎo)致代謝產(chǎn)物的改變，與NAFLD發(fā)生具有一定的相關(guān)性?；诖?，益生菌被認(rèn)為能糾正菌群失調(diào)，從而能改善NAFLD病程。在一項(xiàng)研究中發(fā)現(xiàn)，20例肥胖的伴隨ALT升高的兒童，予以乳桿菌治療8周，服用乳桿菌的觀察組血清ALT水平較對(duì)照組明顯下降[1]。

植物纖維素是不被人體消化的糖類物質(zhì)，其中可發(fā)酵的纖維素在小腸不被吸收，到達(dá)結(jié)腸被腸道微生物代謝產(chǎn)生短鏈脂肪酸（short chain fatty acids，SCFA），SCFA包括乙酸鹽、丙酸鹽和丁酸鹽。研究發(fā)現(xiàn)，丙酸鹽可以增加瘦素表達(dá)，促進(jìn)結(jié)腸的生長(zhǎng)和分化，降低腸道的滲透性[27]。通過給NAFLD患者補(bǔ)充可溶性纖維素（10 g·d-1）3個(gè)月，患者體質(zhì)量降低，胰島素敏感性增強(qiáng)，轉(zhuǎn)氨酶水平降低。隨機(jī)雙盲對(duì)照研究表明，NAFLD患者服用益生菌或益生元，可降低患者血清ALT、AST、γ谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶、C-反應(yīng)蛋白、TNF-α、核轉(zhuǎn)錄因子-kB水平，經(jīng)瞬時(shí)彈性成像檢測(cè)的肝纖維化評(píng)分顯著降低[28，29]。

5 其他特殊飲食

美國(guó)《國(guó)家健康和營(yíng)養(yǎng)調(diào)查》雜志通過問卷調(diào)查，以了解日常飲食行為對(duì)NAFLD患者的影響。結(jié)果表明，咖啡攝入能明顯延緩NAFLD的進(jìn)展[30]。意大利的一項(xiàng)研究表明，患者飲用咖啡能減輕脂肪肝的嚴(yán)重程度?？Х葦z入與肝纖維化之間具有明顯的負(fù)相關(guān)。綠茶含有豐富的茶多酚，具有抗氧化、降血脂、產(chǎn)熱及抗炎作用，故可能對(duì)NAFLD有防治作用。少到中等量飲酒可減輕NAFLD患者脂肪肝和肝纖維化程度，但如維生素E的治療作用一樣，仍需要更多的有力證據(jù)。

總之，飲食治療是NAFLD綜合防治的基石。一項(xiàng)最新的薈萃分析顯示，所有的飲食治療都能改善NAFLD患者的胰島素抵抗。個(gè)體化的飲食管理治療是關(guān)鍵。糾正不良行為并節(jié)制飲食、減重和適量營(yíng)養(yǎng)要素治療始終是NAFLD及其并存的心血管和代謝風(fēng)險(xiǎn)的一線治療方案。

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（收稿：2017-06-27）

（本文編輯：陳從新）

Hot spots in dietary therapy in patients with non-alcoholic fatty liver disease

Li Yan，Wang Caihua.DepartmentofGastroenterology，Second Affiliated Hospital，Zhejiang University SchoolofMedicine，Hangzhou 310009，Zhejiang Province，China

Nonalcoholic fatty liver diseases；Nutrition；Diet；Weight loss；Treatment

10.3969/j.issn.1672-5069.2017.05.006

李燕，女，30歲，醫(yī)學(xué)碩士。E-mail：liyan_8786@zju.edu.cn

王彩花，E-mail：wangcaihua66@126.com