終末期肝病營養(yǎng)代謝特點

宋芳嬌，游紹莉，辛紹杰

終末期肝病營養(yǎng)代謝特點

宋芳嬌，游紹莉，辛紹杰

終末期肝??；營養(yǎng)；代謝

終末期肝病 (end stage 1iver disease，ESLD)泛指各種慢性肝臟損害所導(dǎo)致的晚期肝病階段，其主要特征為肝細胞功能不能滿足人體的生理需求。在大多數(shù)情況下，ESLD大致相當(dāng)于失代償期肝硬化及其所致的慢性肝衰竭[1]。由于終末期肝病患者肝功能嚴重受損，機體會出現(xiàn)復(fù)雜的營養(yǎng)和代謝功能紊亂及不同程度的蛋白質(zhì)-能量營養(yǎng)不良（protein-energy malnutrition，PEM）。研究發(fā)現(xiàn)，大約有90%慢性肝衰竭患者存在相應(yīng)的PEM[2]。營養(yǎng)和代謝損害是終末期肝病患者的重要并發(fā)癥之一，并能反過來影響肝病的發(fā)生、發(fā)展和預(yù)后，兩者互為因果、形成惡性循環(huán)[3]。終末期肝病營養(yǎng)代謝紊亂的發(fā)生機制復(fù)雜，多種因素相互影響，具體機制尚未完全明確。

1 終末期肝病患者營養(yǎng)物質(zhì)攝入不足

終末期肝病患者常伴有嚴重的消化道癥狀。食欲下降和營養(yǎng)物質(zhì)攝入不足是導(dǎo)致營養(yǎng)不良的重要原因之一。鎂、鋅等微量元素缺乏可導(dǎo)致味覺異常，影響食欲。自主神經(jīng)障礙導(dǎo)致的胃輕癱、腸蠕動延遲，可導(dǎo)致營養(yǎng)物質(zhì)消化吸收延緩[4,5]。肝臟解毒能力下降，大量代謝產(chǎn)物在體內(nèi)的蓄積導(dǎo)致胃腸道功能紊亂，胃腸黏膜水腫及腸道菌群失調(diào)，嚴重影響營養(yǎng)物質(zhì)的消化吸收。在膽汁淤積時，腸道內(nèi)膽汁濃度不足可影響脂溶性維生素（維生素A、D、E）的吸收。為警惕肝性腦病的限蛋白飲食、因腹水及周圍水腫的限鈉飲食以及住院期間相關(guān)檢查（腹部超聲或胃鏡）的禁食要求，這些醫(yī)源性飲食結(jié)構(gòu)的改變也是導(dǎo)致營養(yǎng)物質(zhì)攝入不足的因素之一。

作者單位：北京市 解放軍第302醫(yī)院肝衰竭診療與研究中心

2 終末期肝病患者的能量代謝改變

終末期肝病患者會出現(xiàn)復(fù)雜的能量代謝異常，并進一步加劇營養(yǎng)不良[6]。關(guān)于肝病患者的能量代謝問題報道不一。有研究發(fā)現(xiàn)部分肝病患者會出現(xiàn)不明原因的高代謝狀態(tài)，在疾病的早期及急性期階段即可出現(xiàn)。肝衰竭患者高代謝狀態(tài)發(fā)生率為18%～34%[7]。高代謝并不是終末期肝病患者的最佳代謝狀態(tài)，高代謝狀態(tài)患者更容易出現(xiàn)體質(zhì)量下降、營養(yǎng)不良，具有更高的病死率，預(yù)后差，其發(fā)病機制目前尚不完全清楚，研究認為可能與高動力循環(huán)及交感神經(jīng)異常興奮有關(guān)。部分慢性肝衰竭患者基礎(chǔ)代謝率較正常人下降，低代謝是機體自身調(diào)整的結(jié)果，這種低能量代謝狀態(tài)可能是對機體保護的一種反應(yīng)[8]。若患者代謝狀態(tài)由高代謝轉(zhuǎn)為低代謝，則有利于機體功能的恢復(fù)，若持續(xù)高代謝狀態(tài)且長時間得不到糾正，往往提示預(yù)后不良[9]。

3 三大供能物質(zhì)代謝異常

肝臟在維持機體正常糖代謝及血糖動態(tài)平衡過程中具有重要作用。肝衰竭患者葡萄糖代謝紊亂可表現(xiàn)為空腹低血糖、糖耐量減退或肝源性糖尿病[10]?？崭沟脱前l(fā)生機制涉及：肝細胞的大量壞死，導(dǎo)致肝糖原儲備耗竭，加之肝細胞內(nèi)葡萄糖-6-磷酸酶活性下降，殘存的少量肝糖原不能分解為足夠的葡萄糖以滿足機體的需要；在肝功能下降時，肝臟將非糖物質(zhì)轉(zhuǎn)化為糖原的能力下降，不能及時進行葡萄糖供給[11]。研究發(fā)現(xiàn)，在肝衰竭患者，低血糖發(fā)生率及其嚴重程度與病死率成正相關(guān)[12]。糖耐量減退是由于肝功能下降時，肝細胞對葡萄糖的攝取和處理能力降低，肝臟對抗胰島素激素（胰高血糖素及生長激素）滅活作用減弱，加之胰島素受體異常，出現(xiàn)胰島素抵抗，病情嚴重者可發(fā)生肝源性糖尿病[13]。另外，有研究發(fā)現(xiàn)，由于肝糖原儲備下降，葡萄糖分解供能不足，肝病患者禁食一夜后，脂肪及蛋白質(zhì)分解代謝會相應(yīng)增加以滿足機體對能量的需求，這種營養(yǎng)物質(zhì)底物氧化模式的改變與正常人禁食3天的營養(yǎng)代謝狀態(tài)相似，會引發(fā)呼吸商降低并嚴重影響預(yù)后[14.15]。研究發(fā)現(xiàn)，夜間適當(dāng)補充復(fù)合碳水化合物比白天單獨能量補充更能有效地影響底物利用率及氮儲留，減少脂肪和蛋白質(zhì)的消耗，改善營養(yǎng)狀態(tài)[16]。

由于終末期肝病患者肝臟合成能力下降，在脂類代謝方面主要表現(xiàn)為血清總膽固醇（total cholesterol，TC）、甘油三酯（triacylglycerol，TG）、高密度脂蛋白膽固醇（highdensitylipoprotein cholesterol，HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein cholesterin，LDL-C）水平下降，載脂蛋白（apoprotein，Apo）A1和Apo B含量降低，并且與疾病的嚴重程度呈正相關(guān)[17,18]。部分肝衰竭患者出現(xiàn)葡萄糖氧化利用障礙，脂肪分解代謝增強，導(dǎo)致血漿游離脂肪酸、甘油和酮體水平升高，嚴重時可出現(xiàn)酮癥和代謝性酸中毒。多不飽和脂肪酸缺乏在慢性肝病患者中較常見，但具體原因未明[19]。研究發(fā)現(xiàn)多不飽和脂肪酸缺乏可增加細胞膜的流動性及第二信使（包括類二十烷酸）的釋放，是酒精性肝硬化患者病死率增加的獨立危險因素之一[20]。

研究發(fā)現(xiàn)Child-Pugh A級肝硬化患者蛋白質(zhì)氧化率與正常人接近。Child-Pugh B級肝硬化患者蛋白質(zhì)氧化率出現(xiàn)下降，脂肪動員增加，可能與機體轉(zhuǎn)向蛋白保存機制相關(guān)。隨著病情的進一步發(fā)展，當(dāng)進展至Child-Pugh C級時，機體自身保護機制被打破，蛋白質(zhì)氧化率則出現(xiàn)升高，機體儲存的蛋白質(zhì)被動員分解[21]。處于高代謝狀態(tài)的終末期肝病患者蛋白質(zhì)代謝表現(xiàn)為合成與分解速率均明顯加快，并且分解速率大于合成速率，蛋白質(zhì)病理性代謝增快可進一步加劇蛋白質(zhì)營養(yǎng)不良[22]。終末期肝病患者肝臟合成能力下降,血清白蛋白合成量減少，可導(dǎo)致低白蛋白血癥，影響血漿膠體滲透壓及某些激素、微量元素相關(guān)生理活動[23]。當(dāng)出現(xiàn)肌肉消耗和體細胞質(zhì)量減輕時，提示病情加重，則需要更多的蛋白質(zhì)補充以支持體內(nèi)氮平衡。

在肝功能衰竭時，氨基酸代謝譜也會出現(xiàn)異常。研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)肝性腦病發(fā)生時，芳香族氨基酸（aromatic amino acid，AAA），如苯丙氨酸、色氨酸、酪氨酸，與支鏈氨基酸（branched chain amino acid，BCAA），如亮氨酸、異亮氨酸、纈氨酸等比值可由正常的3.0～3.5下降到1～1.5，并且與肝性腦病的嚴重程度密切相關(guān)。在急性肝功能衰竭時，BCAA/AAA比值下降主要是由肝細胞壞死導(dǎo)致AAA釋放入血，同時肌肉組織對BCAA的攝取及利用增加有關(guān)；在慢性肝功能衰竭時，BCAA/AAA比值下降主要涉及兩方面：其一，肝功能下降，AAA不能被肝臟分解而在血液中積聚，血高氨基酸刺激胰島α細胞分泌胰高血糖素，高胰高血糖素刺激肌肉分解，釋放AAA，進一步加劇血AAA水平的升高。其二，肝功能下降加之門脈側(cè)支循環(huán)形成時，肝臟對胰島素滅活作用減弱，產(chǎn)生高胰島素血癥，可促進肌肉組織對BCAA的攝取，使BCAA濃度下降。以上兩種因素導(dǎo)致慢性肝衰竭患者血漿BCAA/AAA比值下降明顯。血漿氨基酸比例的變化可對腦脊液氨基酸含量產(chǎn)生影響。BCAA、AAA競爭血腦屏障的同一氨基酸轉(zhuǎn)運體，當(dāng)BCAA/AAA比值下降時，AAA進入腦脊液含量增加，氨基酸譜紊亂，正常代謝發(fā)生障礙，苯丙氨酸和酪氨酸可轉(zhuǎn)化為假性神經(jīng)遞質(zhì)，使大腦興奮沖動受阻，色氨酸代謝產(chǎn)物5-羥色胺是一種抑制性中樞神經(jīng)遞質(zhì)，以上因素均參與肝性腦病的發(fā)生與發(fā)展。

4 維生素和微量元素代謝異常

雖然機體維生素和微量元素含量很少，但與機體各項生理機能密切相關(guān)，其代謝異常會導(dǎo)致生理機能紊亂，并加重肝病的進展。

肝臟合成維生素D，同時也是維生素D作用的靶器官，體內(nèi)正常維生素D水平對肝臟有保護作用。慢性肝病患者體內(nèi)維生素D水平低于健康人群，可能與肝功能異常導(dǎo)致維生素D代謝受損及細胞色素p450的多態(tài)性有關(guān)。維生素D受體（vitamin D receptor，VDR）是維生素D進入細胞發(fā)揮作用的通道。研究發(fā)現(xiàn)在肝功能衰竭時，肝細胞及肝臟炎癥細胞VDR表達量明顯上調(diào)，可能參與了肝衰竭的發(fā)生、發(fā)展。維生素E是體內(nèi)最主要的抗氧化劑之一。許多臨床研究發(fā)現(xiàn)肝病患者體內(nèi)維生素E濃度和維生素E/脂質(zhì)比值均低干健康人群，且補充維生素E能有效降低慢性肝病患者體內(nèi)轉(zhuǎn)氨酶水平，對肝病的治療具有積極意義。肝臟是維生素B12儲存及生物利用的主要場所。肝功能受損時血清維生素B12水平升高，但其相關(guān)機制尚不清楚。研究發(fā)現(xiàn)嚴重的酒精性肝病患者肝臟組織儲存維生素B12和鈷胺素轉(zhuǎn)運蛋白的能力下降，推測維生素B12升高可能與此有關(guān)。維生素B12高水平與肝細胞受損程度成平行關(guān)系。因此，血清維生素B12可成為預(yù)測肝臟損害嚴重程度及預(yù)后的指標(biāo)。

肝臟與微量元素代謝的關(guān)系也極為密切。研究發(fā)現(xiàn)，在終末期肝病時，由于與微量元素相關(guān)結(jié)合蛋白發(fā)生了合成紊亂，體內(nèi)血清鋅、鈣、鎂、鐵含量也出現(xiàn)不同程度的下降，銅含量蓄積。微量元素異?？蓪?dǎo)致內(nèi)分泌系統(tǒng)紊亂，并進一步加重肝臟病變。有些微量元素參與能量代謝途徑中關(guān)鍵酶的構(gòu)成，其異常進一步加重了能量代謝異常，加重營養(yǎng)不良。

我國終末期肝病患者主要以乙型肝炎相關(guān)慢性肝衰竭為主，大部分患者存在肝硬化基礎(chǔ)，在肝衰竭發(fā)病前，已存在營養(yǎng)不良現(xiàn)象。酒精性肝損害患者營養(yǎng)不良發(fā)生率更明顯。終末期肝病營養(yǎng)不良與并發(fā)癥的發(fā)生及預(yù)后明顯相關(guān)。營養(yǎng)不良的肝病患者感染、肝性腦病、腹水和靜脈曲張破裂出血等并發(fā)癥的發(fā)生率更高。因此，在相應(yīng)的情況下，對終末期肝病患者進行個體化、合理的營養(yǎng)支持不僅能滿足患者的能量需求，促進肝細胞的修復(fù)和再生，并能降低并發(fā)癥的發(fā)生，改善預(yù)后。

[1]賈繼東.終末期肝病的診療現(xiàn)狀.中華肝臟病雜志，2007，15（6）:401-402

[2]宋建新，刑銘友，吳春明，等.慢性重癥肝炎患者營養(yǎng)支持及療效評價. 營養(yǎng)學(xué)報，2004，26（2）:107-111.

[3]Sasidharan M，Nistala S，Narendhran RT，et a1.Nutritional status and prognosis in cirrhotic patients.Trop Gastroenterol，2012，33（4）:257-264.

[4]Fleckenstein JF，F(xiàn)rank SM，Thuluvath PJ.Presence of autonomic neuropathy isa poorprognostic indicatorin patientswith advanced liver disease.Hepatology，1996，23（3）:471-475.

[5]Schoonjans R，Van Vlem B，Vandamme W，et al.Gastric emptying of solids in cirrhotic and peritoneal dialysis patients:influence of peritoneal volume load.Eur J Gastroenterol Hepatol，2002，14（4）:395-398.

[6]Sasidharan M，Nistala S，Narendhran RT，et al.Nutritional status and prognosis in cirrhotic patients.Trop Gastroenterol，2012，33（4）:257-264.

[7]Muller MJ，Lautz HU，Plogmann B，et al.Energy expenditure and substrate oxidation in patients with cirrhosis:the impact of cause，clinical staging and nutritional state.Hepatology，1992，15（5）:782-794.

[8]孟慶華，于紅衛(wèi)，馮巖梅，等.慢性重型病毒性肝炎患者的能量代謝特點及相關(guān)性 研究. 中華醫(yī)學(xué)雜志，2007，87（42）:2982-2985.

[9]趙娟，王金環(huán)，李娟.慢加急性肝衰竭患者的能量代謝狀況.廣東醫(yī)學(xué)，2015，36（2）:203-207.

[10]范春蕾，吳燕京，丁惠國，等.慢性重型病毒性肝炎的能量代謝及糖、蛋白質(zhì)、脂肪氧化.中國臨床營養(yǎng)雜志，2006，14（2）:111-114.

[11]曹艷菊.肝病與糖代謝異常關(guān)系的研究（附98例分析）.張家口醫(yī)學(xué)院學(xué)報，2000，17（2） 24-25.

[12]江群，李俊.低血糖對亞急性重型肝衰竭患者預(yù)后的影響.四川醫(yī)學(xué)，2007，28（8）:861.

[13]朱飛燕.肝硬變患者糖耐量減低和肝原性糖尿病的發(fā)病機理.臨床消化病雜志，1999，11（3）:142-144.

[14]Meng QH，Wang JH，Yu HW，et al.Resting energy expenditure and substrate metabolism in Chinese patients with acute or chronic hepatitis B or liver cirrhosis.Intern Med，2010，49（19）:2085-2091.

[15]Meng QH，Hou W，Yu HW，et al.Resting energy expenditure and substrate metabolism in patients with acute-on-chronic hepatitis B liver failure.J Clin Gastroenterol，2011，45（5）:456-461.

[16]Hou W，Li J，Lu J，et al.Effect of a carbohydrate-containing late-evening snack on energy metabolism and fasting substrate utilization in adults with acute-on-chronic liver failure due to hepatitis B.Eur J Clin Nutr，2013，67（12）:1251-1256.

[17]邢欣悅，劉梅，鄭素軍，等.血清載脂蛋白水平在HBV慢性肝病肝損傷程度判斷中的作用.世界華人消化雜，2011，19（3）:295-300.

[18]張曉華，彭雁忠.血清載脂蛋白水平用于臨床判斷HBV慢性肝病肝損傷程度的價值. 肝臟，2016，21（10）:850-852.

[19]CabréE，Gassull MA.Feeding long-chain PUFA to advanced cirrhotics:is it worthwhile.Nutrition，1999，15（4）:322-324.

[20]Cabré E，Gassull MA.Polyunsaturated fatty acid deficiency in liver diseases:pathophysiological and clinical significance.Nutrition，1996，12（7）:542-548.

[21]郝春滿.肝硬化能量和蛋白質(zhì)代謝及供給水平的研究.天津醫(yī)科大學(xué)，2012.

[22]沈洪亮，奚峰，許辰，等.肝炎肝硬化患者蛋白質(zhì)營養(yǎng)不良的變化特點. 臨床內(nèi)科雜志，2006，23（2）:91-92.

[23]Tajika M，Kato M，Mohri H，et al.Prognostic value of energy metabolism in patients with liver cirrhosis.Nutrition，2002，18（3）:229-234.

（收稿：2017-07-13）

（本文編輯：陳從新）

Characteristics of nutrition in patients with end-stage liverdiseases

Song Fangjiao,You Shaoli，Xin Shaojie.Centre of Hepatic Failure Study,302nd Hospital,Beijing 100039,P.R.China

End-stage liver diseases；Nutrition；Metabolism

10.3969/j.issn.1672-5069.2017.05.003

宋芳嬌，女，醫(yī)學(xué)博士。E-mail：songfangjiao@163.com

游紹莉，E-mail：youshaoli1972@163.com