腸道菌群對(duì)終末期肝病患者營養(yǎng)和代謝的作用

姚 佳,原麗莉,段鐘平

腸道菌群對(duì)終末期肝病患者營養(yǎng)和代謝的作用

姚 佳,原麗莉,段鐘平

終末期肝??；營養(yǎng)不良；腸道菌群

人體腸道內(nèi)存在數(shù)量龐大、結(jié)構(gòu)復(fù)雜的菌群，彼此之間相互作用，相互制約，處于動(dòng)態(tài)平衡狀態(tài)，直接參與人體的消化、營養(yǎng)吸收、能量供應(yīng)等諸多方面，對(duì)宿主的健康和營養(yǎng)起重要的作用。目前，關(guān)于腸道菌群與肥胖的關(guān)系研究較多，而關(guān)于腸道菌群與營養(yǎng)不良的研究相對(duì)較少。在終末期肝病患者往往存在營養(yǎng)不良，而易引起嚴(yán)重的后果。本文闡述腸道菌群對(duì)于終末期肝病患者營養(yǎng)狀況的影響和可采取的干預(yù)措施。

1 腸道菌群對(duì)宿主營養(yǎng)和能量代謝的影響

在動(dòng)物模型的研究中，給予正常大鼠和無菌大鼠相同的高熱量、高脂飲食，發(fā)現(xiàn)正常大鼠體型明顯變胖，而無菌大鼠的體型無明顯的變化。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，在相同的喂養(yǎng)條件下，給予無菌大鼠分別移植肥胖、正?；蛳荽笫蟮募S便，其體型會(huì)發(fā)生與之相應(yīng)的變化[1]。可見，腸道菌群對(duì)宿主的營養(yǎng)和能量代謝發(fā)揮重要的作用。

1.1 腸道菌群對(duì)碳水化合物代謝的影響 當(dāng)攝入食物后，大多數(shù)營養(yǎng)物質(zhì)在小腸被分解代謝，供給宿主能量和營養(yǎng)物質(zhì)，而剩余宿主自身不能消化分解的碳水化合物如植物多糖，則隨著胃腸蠕動(dòng)進(jìn)入結(jié)腸。結(jié)腸內(nèi)有豐富的細(xì)菌，將不能消化、分解的碳水化合物轉(zhuǎn)化為代謝終產(chǎn)物，如短鏈脂肪酸（SCFA，包括乙酸、丙酸和丁酸），其中丁酸對(duì)于宿主的能量供給、細(xì)菌生長繁殖及腸上皮細(xì)胞的發(fā)育有重要作用[2]。在我國人群中，被認(rèn)為“腸道菌群的功能性核心類群”的9個(gè)菌屬均具有產(chǎn)生SCFA的能力，其中8個(gè)為厚壁菌門（Firmicutes），分別為考拉桿菌屬（Phascolarctobacterium）、羅氏菌屬（Roseburia、Blautia、Faecalibacterium、梭菌屬（Clostridium、Subdoligranulum、瘤胃球菌屬（Ruminococcus）和糞球菌屬（Coprococcus）；1 個(gè)為來自擬桿菌門（Bacteroidetes）的擬桿菌屬（Bacteroides）[3]。具體到種水平，典型的研究為多形擬桿菌（Bacteroides thetaiotaomicron），發(fā)現(xiàn)其可在糖原不足的情況下分解多糖，為宿主和腸道菌群提供額外的能量[4]。

作者單位：030031太原市 山西大學(xué)附屬醫(yī)院消化科（姚佳，原麗莉）；首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院（段鐘平）

1.2 腸道菌群對(duì)蛋白質(zhì)代謝的影響 相對(duì)于碳水化合物，人體的腸道菌群對(duì)蛋白質(zhì)作用的研究較少。但是，在反芻動(dòng)物（如奶牛）的研究中，腸道菌群對(duì)蛋白質(zhì)的影響是顯而易見的，它們進(jìn)食無蛋白或低蛋白的食物經(jīng)過腸道菌群的作用產(chǎn)生機(jī)體所需要的氨基酸[5]。在人類的研究中，由于微生物合成氨基酸很難被檢測，但是一些研究通過同位素示蹤技術(shù)，發(fā)現(xiàn)人體循環(huán)血液中20%賴氨酸和蘇氨酸由腸道菌群產(chǎn)生[6]。同樣有研究表明，人體腸道微生物同樣可以產(chǎn)生亮氨酸供機(jī)體利用[7]。這些研究相對(duì)較為初步，但是可以說明腸道微生態(tài)和蛋白質(zhì)代謝之間的關(guān)系密切。

1.3 腸道菌群對(duì)脂肪代謝的影響 在大鼠模型，無菌大鼠和正常大鼠在相同的飼養(yǎng)條件下，正常大鼠的體脂肪量比無菌大鼠多增加42%[8]，說明腸道菌群可促進(jìn)宿主脂肪的增加。其涉及的機(jī)制可能包括：腸道菌群可以通過影響膽汁酸的形成和腸道轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)間影響脂質(zhì)吸收。而且，腸道菌群可以將復(fù)雜多糖轉(zhuǎn)化為SCFA，而SCFA是肝臟合成脂質(zhì)的基礎(chǔ)物質(zhì)。此外，有研究表明，腸道菌群可以抑制腸粘膜中血管生成素樣4蛋白的表達(dá)，從而增加脂蛋白酶活性，促進(jìn)脂肪組織中甘油三酯的儲(chǔ)存[9]。

2 肥胖和營養(yǎng)缺乏對(duì)腸道菌群的影響

2.1 肥胖與腸道菌群 腸道菌群在肥胖發(fā)病過程中發(fā)揮重要作用。早期一項(xiàng)研究結(jié)果顯示，肥胖與人體腸道菌群中Firmicutes和Bacteroidetes的相對(duì)豐度變化相關(guān)。肥胖人群相對(duì)于消瘦人群腸道含有更高的Firmicutes豐度和更低的Bacteroidetes豐度[10]。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，通過控制飲食，肥胖人群的腸道菌群中Firmicutes和Bacteroidetes的相對(duì)豐度發(fā)生改變，即Firmicutes豐度下降，Bacteroidetes豐度升高[10]。相反，給予大鼠高脂高熱量飲食誘導(dǎo)肥胖，發(fā)現(xiàn)相反的改變，即Firmicutes豐度升高，Bacteroidetes豐度下降。為什么Firmicutes豐富高的腸道菌群易于形成肥胖？近年來研究發(fā)現(xiàn)肥胖人群的腸道菌群從食物中獲取熱量的能力更強(qiáng)[11]，以致于無菌大鼠在移植了肥胖人群的糞便后，會(huì)變得肥胖，而移植了消瘦人群的糞便，則體型會(huì)變瘦。

2.2 營養(yǎng)缺乏與腸道菌群 與營養(yǎng)過剩造成肥胖相反，一些疾病中由于營養(yǎng)攝入降低，而導(dǎo)致營養(yǎng)不良。關(guān)于營養(yǎng)缺乏和腸道菌群的研究相對(duì)較少。在大鼠模型中發(fā)現(xiàn)，禁食24小時(shí)，F(xiàn)irmicutes減少，Bacteroidetes增加，但菌群豐度無明顯差異[12]。進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，在禁食狀態(tài)下，正常大鼠的腸道菌群促進(jìn)肝臟的生酮作用，而無菌大鼠的酮體生成明顯降低。相似的研究發(fā)現(xiàn)，延長大鼠的禁食時(shí)間，同樣可以增加Bacteroidetes的百分比[13]。這些研究結(jié)果與營養(yǎng)過剩形成肥胖模型的結(jié)果相反。進(jìn)一步說明，當(dāng)營養(yǎng)缺乏時(shí)同樣會(huì)引起腸道菌群的變化。

3 終末期肝病患者的營養(yǎng)狀況與腸道菌群

由于終末期肝病患者食欲降低、飲食限制等因素易于形成營養(yǎng)不良，而且營養(yǎng)不良與并發(fā)癥的發(fā)生以及病死率密切相關(guān)[14]。從前面介紹的知識(shí)中，我們已經(jīng)明確腸道菌群和營養(yǎng)物質(zhì)吸收密切相關(guān)。

3.1 腸道菌群結(jié)構(gòu)與功能變化對(duì)肝硬化患者營養(yǎng)狀況的影響 肝臟和腸道在解剖和功能上存在密切關(guān)聯(lián)，形成“肝腸軸”。目前，許多研究已經(jīng)表明肝硬化及肝衰竭患者存在菌群紊亂[15，16]。相對(duì)于健康志愿者，肝硬化患者腸道菌群在門水平，Bacteroidetes比例下降，變形菌門（Proteobacteria）和梭桿菌門（Fusobacteria）比例增加[17]。進(jìn)一步進(jìn)行了肝硬化患者腸道菌群功能層面上分析，發(fā)現(xiàn)肝硬化和正常對(duì)照之間存在明顯的基因豐度差異。主要涉及33個(gè)顯著差異的基因，都是涉及營養(yǎng)物質(zhì)代謝過程的功能基因，如氨基酸合成和代謝、脂類代謝、輔因子合成代謝、核酸代謝等,較正常對(duì)照組明顯減少[18]。另外，研究提示涉及SCFA產(chǎn)生的功能基因信號(hào)強(qiáng)度在肝硬化組中均有下降[18]，從而說明肝硬化患者的腸道菌群改變降低了營養(yǎng)物質(zhì)的產(chǎn)生和代謝水平，可能影響肝硬化患者的營養(yǎng)狀況。

3.2 腸道菌群移位對(duì)肝硬化患者營養(yǎng)狀況的影響 在肝硬化患者，由于門脈高壓、腸道動(dòng)力障礙的因素，常常引起腸道菌群移位到腸腔外以及結(jié)腸的細(xì)菌移位至小腸[19]。在我們的研究中，肝硬化患者易發(fā)生小腸細(xì)菌過生長，并且與肝硬化患者的營養(yǎng)不良獨(dú)立相關(guān)。小腸是營養(yǎng)物質(zhì)吸收的主要場所[20]。當(dāng)小腸內(nèi)的細(xì)菌明顯增加時(shí)，一方面常常引起腹脹、腹痛以及腹瀉等消化道癥狀，另一方面，影響碳水化合物和脂肪的吸收，特別是脂溶性維生素的吸收，而且會(huì)增加腸道的炎癥反應(yīng)。此外，過多的細(xì)菌會(huì)競爭性地吸收營養(yǎng)物質(zhì)[21]。另一項(xiàng)研究表明，肝硬化患者的腸道滲透性增加，而且與肝硬化患者的營養(yǎng)狀況密切相關(guān)[22]，說明肝硬化患者腸道菌群的種類以及位置發(fā)生改變都會(huì)影響其營養(yǎng)狀況。因此，對(duì)于肝硬化患者的營養(yǎng)狀況的評(píng)估，應(yīng)該考慮到腸道菌群的影響。

4 針對(duì)腸道菌群應(yīng)采取的改善終末期肝病患者營養(yǎng)狀況的措施

4.1 飲食 在一項(xiàng)評(píng)估腸內(nèi)營養(yǎng)對(duì)大鼠腸道微生態(tài)影響的研究中，研究者將大鼠隨機(jī)分為6組，接受正常飲食、全腸外營養(yǎng)以及不同比例的腸內(nèi)腸外營養(yǎng)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，正常飲食與全腸外營養(yǎng)的大鼠腸道菌群有明顯的差異。在門水平，擬桿菌門在全腸外營養(yǎng)組中明顯增加。當(dāng)供給20%腸內(nèi)營養(yǎng)，發(fā)現(xiàn)擬桿菌門明顯低于全腸外營養(yǎng)組，而且更加接近正常飲食組的大鼠。同時(shí)發(fā)現(xiàn)全腸外營養(yǎng)的腸道菌群移位率明顯高于正常飲食組，并且隨著腸內(nèi)營養(yǎng)比例的增加，菌群移位率降低[23]。同樣，有研究表明腸內(nèi)營養(yǎng)缺失的患者易形成腸粘膜屏障功能喪失[24]。因此，腸內(nèi)營養(yǎng)對(duì)于恢復(fù)腸道菌群及功能有重要的作用。

4.2 藥物 由于肝硬化患者存在門脈高壓，也普遍存在腸道黏膜滲透性增加及腸道菌群移位。在一項(xiàng)研究中，給予非選擇性β受體阻滯劑心得安治療5周,肝靜脈壓力梯度下降20%或絕對(duì)值下降12 mmHg，同時(shí)降低肝硬化患者腸道黏膜滲透性及腸道菌群移位也得到一定程度的改善。雖然研究中未直接觀察到非選擇性β受體阻滯劑對(duì)營養(yǎng)狀況的影響，但是通過十二指腸粘膜活檢發(fā)現(xiàn)十二指腸絨毛萎縮情況得到改善，根據(jù)以上結(jié)果推測可能對(duì)營養(yǎng)狀況改善有一定的作用[25]。

另外一項(xiàng)研究選取 20例伴有輕微型肝性腦病的肝硬化患者，口服利福昔明8周，雖然治療前后腸道微生態(tài)的組成無明顯差異，但是進(jìn)一步通過分析微生物、血漿中代謝產(chǎn)物、認(rèn)知能力之間的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)利福昔明通過微生物腸桿菌科（Enterobacteriaceae），紫單胞菌科（Porphyromonadaceae）以及擬桿菌科（Bacteroidaceae）影響產(chǎn)氨的氨基酸，從而提高認(rèn)知水平。研究者得出結(jié)論，利福昔明雖不改變腸道菌群的組成，但通過改變腸道微生態(tài)相關(guān)聯(lián)的代謝物，從而改善肝性腦病[26]。

4.3 益生菌 在動(dòng)物模型中，給予營養(yǎng)不良的肝移植大鼠包含雙歧桿菌和乳桿菌的益生菌可部分恢復(fù)腸道菌群以及改善腸道的屏障功能[27]。在早期的一項(xiàng)研究中，采用細(xì)菌培養(yǎng)的方式，發(fā)現(xiàn)亞臨床肝性腦病患者糞便中大腸桿菌和葡萄球菌顯著增加，給予輕微型肝性腦病患者益生菌（包含乳酸桿菌）治療30天，發(fā)現(xiàn)可以降低大腸桿菌和葡萄球菌，同時(shí)增加雙歧桿菌，并且改善血氨的濃度。這些數(shù)據(jù)說明，益生菌可改善肝硬化的腸道菌群，從而有可能改善營養(yǎng)狀況及代謝。當(dāng)然，關(guān)于益生菌、益生元等微生態(tài)制劑仍需進(jìn)一步深入研究，從而更加精確地改善患者狀況。

4.4 糞菌移植 近年來，關(guān)于糞菌移植技術(shù)的研究逐步增加，但在肝病方面的研究還比較少。一項(xiàng)個(gè)案報(bào)道發(fā)現(xiàn)肝性腦病患者和糞便供給者的腸道菌群組成存在明顯的差異，給予肝性腦病患者糞菌移植后，肝性腦病患者的腸道菌群組成向糞便供給者的腸道菌群組成靠攏，維持了7周，并且發(fā)現(xiàn)糞菌移植后，患者的認(rèn)知功能和血氨水平得到改善[28]。糞菌移植是一項(xiàng)新技術(shù)，在炎癥性腸病、治療艱難梭菌等方面取得一定的效果。在肝病，特別是在終末期肝病患者的研究較少，需要進(jìn)一步的研究去探討其利弊。

綜上所述，腸道菌群對(duì)于人體的營養(yǎng)和代謝有重要作用。一方面，對(duì)于終末期肝病患者營養(yǎng)狀況的評(píng)估，增加腸道菌群的評(píng)估，有可能為改善患者狀況提供有益的信息。另一方面，關(guān)于腸道菌群與肥胖的研究，認(rèn)為肥胖患者的腸道菌群更易從食物中獲取熱量。在早先的研究中，肥胖者和營養(yǎng)缺乏者的腸道菌群在門水平呈相反狀況，而在終末期肝病患者，由于各種因素易發(fā)生營養(yǎng)不良，而影響患者生活質(zhì)量及生存狀況。那么，給我們的提示，如果終末期肝病患者的腸道菌群是以易獲取食物熱量的菌群為主，那么是否可能使患者受益？當(dāng)然這個(gè)猜想需要更多的研究去探索。最后，腸道菌群檢測為終末期肝病患者的營養(yǎng)狀況評(píng)估和干預(yù)提供了新的方法和思路，需要更多的研究去證實(shí)和探索。

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（收稿：2017-06-26）

（本文編輯：陳從新）

Contributionsofintestinalbacteria to nutrition and metabolism in patientswith end-stage liver disease

Yao Jia，Yuan Lili，Duan Zhongping.Department of Gastroenterology and Hepatology，Affliated Hospital，Shanxi University，Taiyuan 030031，China

End-stage liver disease；Malnutrition；Intestinal bacteria

10.3969/j.issn.1672-5069.2017.05.001

段鐘平，E-mail:duan2517@163.com