經(jīng)顱磁刺激治療阿爾茨海默病的研究進(jìn)展

陳思宇，劉可智，張 輝，易春艷，楊 群

(1.南充市身心醫(yī)院，四川 南充 637000；2.西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院，四川 瀘州 646000*通信作者：劉可智，E-mail：375767644@qq.com)

經(jīng)顱磁刺激治療阿爾茨海默病的研究進(jìn)展

陳思宇1，劉可智2*，張 輝1，易春艷1，楊 群1

(1.南充市身心醫(yī)院，四川 南充 637000；2.西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院，四川 瀘州 646000*通信作者：劉可智，E-mail：375767644@qq.com)

阿爾茨海默病(AD)是當(dāng)今最常見(jiàn)的一種神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，影響老年人記憶、注意力、語(yǔ)言、行為和智力等，導(dǎo)致患者認(rèn)知功能逐漸喪失，損害其正常的社會(huì)功能。經(jīng)顱磁刺激(TMS)是一種使用磁場(chǎng)刺激神經(jīng)細(xì)胞的非侵入性神經(jīng)電生理技術(shù)，廣泛應(yīng)用于各種神經(jīng)精神疾病的治療。目前TMS對(duì)AD的治療已成為研究熱點(diǎn)之一。本文對(duì)TMS治療AD的現(xiàn)狀及研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

經(jīng)顱磁刺激；阿爾茨海默病；刺激參數(shù)；認(rèn)知功能

阿爾茨海默病(Alzheimer's disease，AD)是一種以認(rèn)知功能障礙及人格改變?yōu)橹?、多發(fā)于老年人的進(jìn)行性神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病。影響老年人記憶、注意力、語(yǔ)言、行為和智力等多方面功能，擾亂甚至阻礙其日常生活[1]。美國(guó)慈善組織AD患者協(xié)會(huì)調(diào)查結(jié)果顯示，60%～80%的老年人罹患癡呆癥是由AD所致。國(guó)際阿爾茨海默病聯(lián)合會(huì)估計(jì)，到2030年，全球AD患者將增至7 562萬(wàn)，到2050年，增至13 546萬(wàn)[2]。預(yù)測(cè)數(shù)據(jù)說(shuō)明，隨著世界人口平均壽命的增加和老齡人口的增多，AD對(duì)老年人心身健康的危害及其造成的疾病負(fù)擔(dān)日趨嚴(yán)重。經(jīng)顱磁刺激(transcranial magnetic stimulation，TMS)是由Barker等[3-5]于1985年首次提出的一種物理治療技術(shù)，具有連續(xù)、可調(diào)節(jié)、重復(fù)刺激的特點(diǎn)和無(wú)痛無(wú)創(chuàng)傷的物理特性，廣泛應(yīng)用于軀體疼痛障礙、中風(fēng)、多發(fā)性硬化癥和帕金森氏病等神經(jīng)精神疾病的治療和研究。有研究顯示，TMS在提高輕中度AD患者大腦皮質(zhì)興奮性、改善其認(rèn)知功能等方面已取得一定的效果，已成為臨床治療AD的輔助手段。本文將近年TMS治療AD的研究現(xiàn)狀和進(jìn)展綜述如下。

1 刺激點(diǎn)位的選擇

TMS是一種使用磁場(chǎng)刺激神經(jīng)細(xì)胞的非侵入性治療方式。它是基于電磁場(chǎng)理論的無(wú)創(chuàng)腦神經(jīng)刺激技術(shù)，通過(guò)改變大腦皮質(zhì)的感應(yīng)電流來(lái)改變大腦皮質(zhì)神經(jīng)元的動(dòng)作電位，進(jìn)而影響腦內(nèi)物質(zhì)代謝及神經(jīng)電生理活動(dòng)，具有深部刺激、不良反應(yīng)少、無(wú)創(chuàng)傷等優(yōu)點(diǎn)。

比較公認(rèn)的對(duì)認(rèn)知功能有改善的刺激部位多集中在前額葉背外側(cè)區(qū)，選擇刺激前額區(qū)可以改善情緒、抑郁和認(rèn)知功能。研究顯示[6-7]，刺激左側(cè)前額葉背外側(cè)皮層后，AD患者聽(tīng)力、理解能力有很大改善，并至少持續(xù)8周，患者的動(dòng)作命名功能也有所提高，但對(duì)物體命名功能無(wú)影響。高頻刺激中、重度AD患者雙側(cè)前額葉背外側(cè)皮層后，動(dòng)作命名和物體命名功能均有所改善。也有研究顯示[8]，刺激左前額葉背外側(cè)皮質(zhì)能改善患者的執(zhí)行功能，對(duì)其他認(rèn)知功能沒(méi)有改善。Eliasova等[9]研究顯示，刺激AD患者右側(cè)額下回，患者的注意力和反應(yīng)速度都有顯著改善。刺激點(diǎn)位多選擇前額區(qū)，可能是海馬和額葉皮層部位與認(rèn)知功能密切相關(guān)，在神經(jīng)系統(tǒng)退行性病變中神經(jīng)元興奮性降低。TMS通過(guò)易化神經(jīng)元，產(chǎn)生運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)神經(jīng)興奮的作用[10]，提高神經(jīng)元的興奮性，從而改善部分認(rèn)知功能。

2 TMS治療AD的參數(shù)

在AD治療方面，關(guān)于TMS刺激頻率強(qiáng)度、時(shí)間和周期的報(bào)道不一，相對(duì)于低頻刺激，高頻刺激TMS對(duì)AD患者認(rèn)知功能具有更明顯的改善作用。Ahmed等[11]分別采用高頻(20 Hz)、低頻(l Hz)和偽刺激對(duì)三組輕度到中度AD患者雙側(cè)DLPFC區(qū)域進(jìn)行刺激，順序?yàn)橄扔覀?cè)后左側(cè)，每天接受20個(gè)序列的TMS刺激，間隔時(shí)間為25s(90% MT)和30 s(100% MT)，共刺激5天，并在刺激前、刺激結(jié)束后1個(gè)月、結(jié)束后3個(gè)月分別進(jìn)行簡(jiǎn)易精神狀態(tài)評(píng)價(jià)量表(Mini-Mental State Examination，MMSE)、工具性日常生活活動(dòng)能力量表(Instrumental Activities of Daily Living，IADL)、老年抑郁量表(Geriatric Depression Scale，GDS)評(píng)定。結(jié)果顯示，與低頻刺激和偽刺激相比，高頻刺激在改善患者的認(rèn)知功能方面更有優(yōu)勢(shì)。李立群等[12]采用高頻刺激(20 Hz)對(duì)AD患者的研究結(jié)果顯示，TMS刺激左、右側(cè)DLPFC，AD患者數(shù)字符號(hào)測(cè)驗(yàn)和連線測(cè)驗(yàn)A時(shí)間均減少。綜合多項(xiàng)研究[13-14]，高頻TMS對(duì)輕度和中度AD的療效是肯定的，這可能與高頻刺激導(dǎo)致局部代謝、血流增加，更有利于提高神經(jīng)元的興奮性有關(guān)。

3 效果評(píng)價(jià)工具

采用神經(jīng)心理學(xué)量表評(píng)價(jià)TMS治療前后患者認(rèn)知功能的變化。常用的量表包括蒙特利爾認(rèn)知評(píng)價(jià)量表(Montreal Cognitive Assessment，MoCA)、阿爾茨海默病評(píng)定量表認(rèn)知分量表(Alzheimer’s Disease Assessment Scale-cognitive subscale，ADAS-cog)、MMSE等。也有采用臨床療效總評(píng)量表(Clinical Global Impression，CGI)、阿爾茨海默病行為病理評(píng)定量表(Behavioral Pathology in Alzheimer’s disease，BEHAVE-AD)、漢密爾頓抑郁量表(Hamilton Depression Scale，HAMD)、GDS等評(píng)定患者臨床總體癥狀及其合并的精神癥狀及情緒問(wèn)題。

4 TMS與功能影像的結(jié)合

Devi等[15]納入的12例AD患者在2周內(nèi)接受4個(gè)周期雙側(cè)DLPFC的高頻重復(fù)經(jīng)顱磁刺激(repctitive transcranial magnetic stimulation,rTMS)，治療前、治療結(jié)束時(shí)、治療結(jié)束4周后，在患者進(jìn)行認(rèn)知操作任務(wù)時(shí)同步進(jìn)行功能性磁共振成像(functional magnetic resonance imaging，fMRI)檢測(cè)，其中8人完成了研究，fMRI結(jié)果顯示，與治療前相比，治療結(jié)束時(shí)及治療結(jié)束4周后患者的Broca區(qū)在進(jìn)行認(rèn)知任務(wù)時(shí)均出現(xiàn)了更強(qiáng)的激活作用。Bentwich等[16]的研究顯示，通過(guò)磁共振精確定位后的TMS刺激對(duì)AD的治療可能更有優(yōu)勢(shì)。部分影像學(xué)研究[17]顯示，AD患者存在皮質(zhì)血流量下降及糖代謝異常。Eisenegger等[18]采用正電子發(fā)射X射線斷層掃描(positron emission computed Tomography，PET)研究顯示，基于靶點(diǎn)部位的低頻TMS刺激可增加皮質(zhì)血流量。Kito等[19]研究顯示，TMS可以增加DLPFC、腹正中前額皮質(zhì)等多個(gè)腦區(qū)的皮質(zhì)血流量。Siebner等[20]借助PET技術(shù)，研究顯示rTMS刺激(5 Hz)可增加運(yùn)動(dòng)皮層的血流量和葡萄糖代謝率。Müller等[21]研究表明，TMS影響皮質(zhì)血流量的機(jī)制可能與神經(jīng)元代謝增加有關(guān)，并認(rèn)為這可能是TMS發(fā)揮治療作用的機(jī)制之一。

TMS與腦影像技術(shù)的結(jié)合，一方面有利于借助腦影像技術(shù)實(shí)現(xiàn)TMS的精準(zhǔn)刺激，從而實(shí)現(xiàn)對(duì)不同類(lèi)型患者治療的針對(duì)性和精準(zhǔn)化；另一方面有利于更好地研究TMS治療AD的作用機(jī)制。

5 TMS治療AD的作用機(jī)制

雖然TMS在治療輕度、中度AD上已取得一定的效果, 成為臨床治療AD的輔助手段。但對(duì)于其作用機(jī)制目前尚未完全清楚，可能的機(jī)制有以下三點(diǎn)：①TMS促進(jìn)腦皮質(zhì)血流和糖代謝。影像學(xué)研究顯示AD患者的皮質(zhì)血流量和糖代謝下降，而TMS可以增加靶位皮質(zhì)血流，使用1 Hz的強(qiáng)度刺激，血流增加12%～20%[22]。血流增加可改善腦部血液循環(huán)，為腦代謝增加提供物質(zhì)基礎(chǔ)。顧正天等[23]比較了不同頻率TMS對(duì)急性腦梗死患者靜脈溶栓治療的影響，研究結(jié)果顯示，TMS可明顯降低腦梗死患者溶栓治療后的卒中量表(National Institutes of Health Stroke Scale, NIHSS)評(píng)分，說(shuō)明其有明顯的減輕缺血再灌注損傷的作用，且強(qiáng)度在5 Hz時(shí)效果最明顯。Siebner等[24]研究顯示，高頻(2 Hz)刺激可引起刺激區(qū)、輔助運(yùn)動(dòng)區(qū)尾部、額葉中部的扣帶回前方及右側(cè)中央前回的運(yùn)動(dòng)前區(qū)皮質(zhì)的局部腦葡萄糖代謝率的升高，葡萄糖代謝增加能產(chǎn)生更多的ATP，降低局部pH值，有利于減輕缺血再灌注損傷，加快神經(jīng)功能修復(fù)。②TMS可以提高大腦皮質(zhì)神經(jīng)元細(xì)胞的可塑性和連接性。AD患者大腦功能連接異常，表現(xiàn)為額頂葉之間的功能連接下降，腦葉內(nèi)的功能連接上升。研究顯示[25]，TMS可改變靶神經(jīng)元細(xì)胞的突觸可塑性和連接性，增加神經(jīng)元細(xì)胞自身重塑和恢復(fù)功能連接的能力，其表現(xiàn)為長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)和長(zhǎng)時(shí)程抑制效應(yīng)。③TMS提高大腦皮質(zhì)興奮性。AD患者大腦皮質(zhì)興奮性降低，TMS低頻(≤1 Hz)刺激能降低大腦皮質(zhì)的興奮性，而高頻(>1 Hz)能提高大腦皮質(zhì)的興奮性。高頻刺激有利于易化局部神經(jīng)元的活動(dòng)、提高神經(jīng)元的效率、影像腦功能的代謝活動(dòng)，從而改善刺激部位神經(jīng)生化代謝物質(zhì)的水平[26]。這也可能是高頻TMS刺激對(duì)AD具有更明顯的治療作用的原因。Liao等[27]在一篇Meta分析中匯總了94例輕度至中度AD患者，結(jié)果顯示高頻刺激比低頻刺激改善AD患者認(rèn)知功能的效果明顯。

6 小 結(jié)

雖然 TMS刺激能顯著提高AD患者的認(rèn)知功能，改善AD的癥狀，在AD治療方面有重要的價(jià)值，但是在臨床研究和運(yùn)用中還存在以下問(wèn)題：①TMS治療AD的效果取決于刺激的頻率、強(qiáng)度、時(shí)程、周期和部位以及線圈類(lèi)型等各種因素，但上述因素至今尚未有統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)[28]。②既往文獻(xiàn)報(bào)道的臨床研究多是病例報(bào)告或小樣本隨機(jī)對(duì)照研究，研究范圍亦較窄，療效評(píng)價(jià)指標(biāo)不夠全面且缺乏長(zhǎng)期跟蹤。③TMS與功能影像(CT、核磁和心電圖等)和藥物以及其他治療方式(運(yùn)動(dòng)、電腦游戲等)結(jié)合的研究數(shù)量有限，也需進(jìn)一步的高質(zhì)量研究。

綜上所述，盡管TMS在AD的治療中已經(jīng)有了不少研究和臨床應(yīng)用，但關(guān)于其治療參數(shù)設(shè)置、刺激模式與刺激部位的選擇、適用的患者等方面仍有許多問(wèn)題尚待進(jìn)一步研究，且關(guān)于TMS的治療機(jī)制也需進(jìn)一步闡明。但TMS作為一種無(wú)創(chuàng)的新型治療技術(shù)，在輕度、中度AD治療與輔助治療方面已顯示出了一定的療效。在未來(lái)TMS治療AD的研究方面，還需多中心、大樣本、高質(zhì)量的隨機(jī)對(duì)照研究，以在刺激頻率、強(qiáng)度、時(shí)間、周期和部位等方面幫助建立統(tǒng)一的治療標(biāo)準(zhǔn)。同時(shí)，應(yīng)探討TMS與藥物、心理干預(yù)等方法聯(lián)合治療AD的可能性，以為AD患者提供更多的治療選擇，最大可能地促進(jìn)AD患者整體功能的恢復(fù)。另外，也要充分利用功能影像和神經(jīng)電生理技術(shù)，拓展TMS與功能影像等其他方式相結(jié)合的研究，以更好地闡明TMS的作用機(jī)制，為更好地對(duì)患者進(jìn)行精準(zhǔn)化、個(gè)體化治療提供參考。

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AdvancesinthetreatmentofAlzheimer’sdiseasebytranscranialmagneticstimulation

ChenSiyu1,LiuKezhi2*,ZhangHui1,YiChunyan1,YangQun1

(1.NanchongPhysicalandMentalHosptial,Nanchong637000,China;2.TheAffiliatedHosptialofSouthwestMedicalUinversity,Luzhou646000,China*Correspondingauthor:LiuKezhi,E-mail: 375767644@qq.com)

As one of the most common neurological degenerative diseases, Alzheimer's disease(AD) could affect the function of the elderly in many aspects, such as memory, attention, language, behavior and intelligence, leading to gradual loss of cognitive function, and destroy the patient's the normal social function. Transcranial magnetic stimulation (TMS) is a non-invasive neuroelectrophysiological technique which is used to stimulate nerve cells by magnetic fields. TMS is widely used in the treatment of various neuropsychiatric disorders. At present, the therapeutic effect of TMS on AD has become a research hotpot in the field of neuropsychiatry. This article reviewed the current status and research progress of TMS treatment on AD.

Alzheimer's disease; Transcranial magnetic stimulation; Stimulus parameters; Cognitive function

R749

B

10.11886/j.issn.1007-3256.2017.05.022

2017-06-19)

(本文編輯：陳 霞)

南充市科技局項(xiàng)目(16YFZJ0104)；瀘州市科技局項(xiàng)目2013-S-48(13/30)