特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓患者肺移植術(shù)前評(píng)估及維護(hù)策略探討

范立 ，班樂(lè) ，周敏 ，張稷 ，衛(wèi)棟 ，楊航 ，劉東 ，陳靜瑜 （.南京醫(yī)科大學(xué)附屬無(wú)錫市人民醫(yī)院肺移植中心，江蘇 無(wú)錫 24023；2.江蘇省人體器官移植重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，江蘇 無(wú)錫 24023）

肺移植是終末期肺病的有效治療手段［1-2］。特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓（idiopathic pulmonary arterial hypertension，IPAH）是肺移植重要的適應(yīng)證，在肺動(dòng)脈高壓的分類中屬于動(dòng)脈性肺動(dòng)脈高壓［3-5］，與肺纖維化、慢性阻塞性肺病等肺部疾病不同，IPAH作為肺血管病，在肺移植術(shù)前的評(píng)估及維護(hù)上具有一定的特殊性。南京醫(yī)科大學(xué)附屬無(wú)錫市人民醫(yī)院是國(guó)內(nèi)最大的肺移植中心，已經(jīng)完成數(shù)十例IPAH的肺移植治療，本文總結(jié)了IPAH患者肺移植術(shù)前評(píng)估及維護(hù)策略，力求為IPAH患者完成充分的肺移植術(shù)前準(zhǔn)備，以提高IPAH患者的肺移植成功率及長(zhǎng)期存活率。

1 IPAH患者肺移植術(shù)前評(píng)估

1.1 常規(guī)評(píng)估方案：為IPAH患者行肺移植評(píng)估，常規(guī)的評(píng)估方案不可缺少，這一點(diǎn)與其他肺部疾病相同，包括心電圖、超聲心動(dòng)圖、肺功能、胸部CT、6分鐘步行試驗(yàn)（six-minute walk text，6MWT）、血?dú)夥治?、血常?guī)、肝腎功能、心衰指標(biāo)、感染指標(biāo)、腫瘤標(biāo)志物、甲狀腺功能、群體反應(yīng)性抗體（panel reactive antibody，PRA）、人類白細(xì)胞抗原（human leukocyte antigen，HLA）等，綜合評(píng)估患者的肺移植適應(yīng)證、禁忌證。目前對(duì)于IPAH，肺移植的適應(yīng)證非常明確：① 經(jīng)最佳內(nèi)科治療，美國(guó)紐約心臟病學(xué)會(huì)（NYHA）心功能分級(jí)Ⅲ或Ⅳ級(jí)；② 6 MWT距離＜350米或進(jìn)行性下降；③ 靜脈應(yīng)用依前列醇或類似藥物治療無(wú)效；④ 心指數(shù)＜2 L /（min·m2）；⑤ 右心房壓力＞15 mmHg（1 mmHg＝0.133 kPa）。然而對(duì)于IPAH，肺移植術(shù)前需要全面了解患者的左心功能和右心功能，以上常規(guī)評(píng)估方案遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠，需要特殊的評(píng)估方法論述如下。

1.2 超聲心動(dòng)圖：常規(guī)二維超聲心動(dòng)圖無(wú)法滿足IPAH患者心功能的評(píng)估需要，因?yàn)槠胀ǔ曅膭?dòng)圖對(duì)于左心系統(tǒng)具有較好的評(píng)測(cè)能力，但對(duì)于右心系統(tǒng)的評(píng)價(jià)效果欠佳，而IPAH需要更好的右心系統(tǒng)評(píng)價(jià)。

實(shí)時(shí)三維超聲心動(dòng)圖（real-time three-dimensional echocardiography，RT3DE）能夠提供更多參數(shù)，對(duì)IPAH患者右心功能的評(píng)價(jià)具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)。普通超聲心動(dòng)圖的測(cè)量準(zhǔn)確性十分依賴于操作者的經(jīng)驗(yàn)，而RT3DE的準(zhǔn)確性不會(huì)受限于操作者的經(jīng)驗(yàn)，同時(shí)可以排除心肌不規(guī)則運(yùn)動(dòng)的影響。Yao等［6］應(yīng)用RT3DE評(píng)價(jià)左心功能、右心功能，同時(shí)完成6MWT以及右心導(dǎo)管（right heart catheterization，RHC），結(jié)果顯示，與正常對(duì)照組相比，IPAH患者組右心室容量增加、左心室容量減少（均P＜0.001），IPAH患者組右心室射血分?jǐn)?shù)（right ventricular ejection fraction，RVEF）顯著低于正常對(duì)照組，然而左心室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF）無(wú)顯著差異，同時(shí)RVEF與RHC測(cè)得的肺血管阻力（pulmonary vascular resistance，PVR）呈負(fù)相關(guān)。

應(yīng)變和應(yīng)變率超聲心動(dòng)圖也能為IPAH患者的右心功能評(píng)估提供有價(jià)值的參數(shù)，F(xiàn)ilusch等［7］的研究顯示，IPAH患者右心室收縮的應(yīng)變和應(yīng)變率與N末端腦鈉肽前體（N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP）顯著相關(guān)（r＝0.73和r＝0.62，均P＜0.001），應(yīng)變的下降與RHC測(cè)得的mPAP相關(guān)（r＝0.61，P＝0.01）、與PVR相關(guān)（r＝0.84，P＜0.001），應(yīng)變率的下降亦與mPAP相關(guān)（r＝0.55，P＝0.04），與PVR相關(guān)（r＝0.67，P ＜ 0.001）。

另有研究顯示，右心室與左心室舒張末內(nèi)徑的比值與RHC測(cè)得的PVR、N末端腦利鈉肽原（NT-proBNP）呈正相關(guān)（均P＜0.001），與心輸出量、混合靜脈血氧飽和度呈負(fù)相關(guān)（均P＜0.001），且該比值為IPAH預(yù)后不良的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子（P ＜ 0.01）［8］。

與RHC相比，超聲心動(dòng)圖作為一項(xiàng)無(wú)創(chuàng)檢查，應(yīng)用更加靈活，不僅可作為一種靜態(tài)評(píng)估手段，還可以動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)IPAH患者的心功能變化，超聲心動(dòng)圖與6MWT、心肺運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)（cardiopulmonary exercise testing，CPET）聯(lián)合，可快速、簡(jiǎn)便、有效地評(píng)估IPAH患者的病情變化和預(yù)后，其中右心室面積變化率（right ventricular fractional area change，RVFAC）、O2脈沖峰值是有重要意義的參數(shù)［9］。此外，右心聲學(xué)造影對(duì)IPAH的鑒別診斷有一定的價(jià)值，可作為肺移植術(shù)前評(píng)估項(xiàng)目。

1.3 右心導(dǎo)管：RHC最初被用于急性心肌梗死的治療［10］，如今已經(jīng)有更廣泛的應(yīng)用，包括肺水腫的鑒別診斷、肺動(dòng)脈高壓的評(píng)估、左向右心內(nèi)分流的診斷、 血流動(dòng)力學(xué)監(jiān)測(cè)等。RHC沒(méi)有絕對(duì)禁忌證，但在重度肺動(dòng)脈高壓、高齡患者中應(yīng)用必須謹(jǐn)慎。RHC是肺動(dòng)脈高壓診斷的金標(biāo)準(zhǔn)。無(wú)創(chuàng)檢查方法，例如超聲心動(dòng)圖、CPET等，只能粗略估計(jì)肺動(dòng)脈收縮壓（systolic pulmonary artery pressure，sPAP）、心輸出量（cardiac output，CO）和PVR，只有RHC可以獲得準(zhǔn)確數(shù)據(jù)，盡管不同檢查方法的參數(shù)之間有相關(guān)性［11］。Fick法和熱稀釋法是最常用的利用RHC間接測(cè)量CO的方法，F(xiàn)ick法被認(rèn)為是測(cè)量CO 的金標(biāo)準(zhǔn)［12］。

RHC是診斷和治療IPAH必不可少的一項(xiàng)檢查，具有重要的鑒別診斷價(jià)值，同時(shí)可以指導(dǎo)治療、評(píng)估預(yù)后，雖然是有創(chuàng)檢查，且有一定的風(fēng)險(xiǎn)，但可以準(zhǔn)確測(cè)量平均肺動(dòng)脈壓（mean pulmonary arterial pressure， mPAP）和肺毛細(xì)血管楔壓（pulmonary capillary wedge pressure，PCWP），并進(jìn)一步計(jì)算PVR，對(duì)于伴有肺動(dòng)脈高壓和右向左分流的先天性心臟病，可作為是否可行介入封堵或手術(shù)修補(bǔ)心內(nèi)畸形的重要依據(jù)，對(duì)于IPAH，可用于鑒別IPAH與左心疾病相關(guān)性肺動(dòng)脈高壓，IPAH患者在靜息狀態(tài)下經(jīng)RHC測(cè)量的mPAP≥25 mmHg，且 PCWP ≤ 15 mmHg［3］。

利用RHC，同時(shí)可以完成急性血管擴(kuò)張?jiān)囼?yàn)和肺動(dòng)脈造影，前者用于評(píng)價(jià)患者對(duì)血管擴(kuò)張藥物的反應(yīng)，決定該患者是否可用鈣通道阻滯劑（calcium channel blocker，CCB）治療，后者用于檢測(cè)患者是否存在肺栓塞、肺血管畸形、肺動(dòng)靜脈瘺，鑒別IPAH與慢性血栓栓塞性肺動(dòng)脈高壓（chronic thromboembolic pulmonary hypertension，CTEPH）。雖然RHC為診斷IPAH的重要檢查，但也有患者初次行RHC診斷為左心疾病相關(guān)性肺動(dòng)脈高壓，再次行RHC才確診為IPAH的報(bào)道［13］。

1.4 磁共振：有關(guān)磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）應(yīng)用于IPAH的文獻(xiàn)報(bào)道較少，心臟磁共振成像（cardiac magnetic resonance imaging，CMR）的優(yōu)勢(shì)在于能夠準(zhǔn)確測(cè)量心室容量、心室壁厚度和心室質(zhì)量，能夠綜合評(píng)估心臟形態(tài)學(xué)和心臟功能［14-16］，這些數(shù)據(jù)與患者年齡、性別、體表面積（body surface area，BSA）相關(guān)［17-21］，CMR 必須校正這3方面的因素，方可應(yīng)用于評(píng)估疾病嚴(yán)重程度以及患者的預(yù)后。van Wolferen等［17］的研究顯示，校正了BSA之后，右心室容量的增加、每搏輸出量的降低、左心室容量的減少能夠預(yù)測(cè)IPAH患者的病死率。另有研究顯示，右心室收縮末容量（right ventricular end-systolic volume，RVESV）是IPAH患者病死率的預(yù)測(cè)指標(biāo)（P＝0.004），其預(yù)測(cè)價(jià)值高于右心室舒張末容量（right ventricular end-diastolic volume，RVEDV），且獨(dú)立于心功能分級(jí)、平均右心房壓、心指數(shù)、混合靜脈血氧飽和度［22］。此結(jié)論與Yamada等［23］的研究結(jié)果并不一致，后者認(rèn)為右心室舒張末容量指數(shù)（right ventricular end-diastolic volume index，RVEDVI） 對(duì) IPAH 患者因右心衰竭住院的發(fā)生率和病死率有預(yù)測(cè)價(jià)值。除了評(píng)估疾病預(yù)后，CMR還可獲取動(dòng)態(tài)圖像，檢測(cè)心房、心室、肺動(dòng)脈、肺靜脈的血流，有報(bào)道利用三維MRI檢測(cè)IPAH患者肺動(dòng)脈的血流動(dòng)力學(xué)異常［24］。

2 IPAH患者肺移植術(shù)前維護(hù)

2.1 基礎(chǔ)治療：IPAH是一種持續(xù)進(jìn)展、高病死率的疾病［25-26］，等待肺移植的病死率也相當(dāng)高，合理的術(shù)前維護(hù)能夠降低等待肺移植患者的病死率。在IPAH患者的肺移植術(shù)前維護(hù)策略中，基礎(chǔ)治療具有重要地位，包括基礎(chǔ)監(jiān)護(hù)和基礎(chǔ)藥物治療?；A(chǔ)監(jiān)護(hù)包括生命體征監(jiān)測(cè)、出入量統(tǒng)計(jì)、癥狀體征觀察等，對(duì)于有腹腔積液的患者應(yīng)每日測(cè)量腹圍，應(yīng)用超聲心動(dòng)圖動(dòng)態(tài)測(cè)量肺動(dòng)脈壓力，利用膽紅素等化驗(yàn)指標(biāo)動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)患者肝淤血的情況，同時(shí)監(jiān)測(cè)患者的營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)?；A(chǔ)藥物治療包括利尿、強(qiáng)心、擴(kuò)血管、心肌保護(hù)等，對(duì)于長(zhǎng)期應(yīng)用利尿劑、產(chǎn)生利尿劑抵抗的患者，可選擇配合多巴胺、多巴酚丁胺、米力農(nóng)、新活素、左西孟旦等強(qiáng)心藥物，加強(qiáng)利尿效果，同時(shí)兼有擴(kuò)血管作用，使用中需要注意血壓、心率的變化，關(guān)注患者對(duì)藥物的反應(yīng)和耐受情況，同時(shí)注意將血鉀控制在安全范圍內(nèi)。

2.2 靶向藥物治療：經(jīng)RHC診斷為IPAH的患者，若急性血管擴(kuò)張?jiān)囼?yàn)陽(yáng)性，可使用CCB治療，若為陰性，則提示CCB治療效果差，此時(shí)只能尋求靶向藥物治療。IPAH的靶向治療藥物根據(jù)作用機(jī)制可分為3類：① 內(nèi)皮素受體拮抗劑，包括安立生坦、波生坦等；② 磷酸二酯酶抑制劑，例如西地那非、他達(dá)拉非等；③ 前列環(huán)素類似物，主要是曲前列尼爾、伊洛前列素等［3］。臨床指南推薦內(nèi)皮素受體拮抗劑、磷酸二酯酶抑制劑用于輕、中度肺動(dòng)脈高壓，而前列環(huán)素類似物用于心功能Ⅲ至Ⅳ級(jí)的中、重度肺動(dòng)脈高壓［3］。前列環(huán)素類似物中，伊洛前列素為吸入制劑，給藥頻次多，肺動(dòng)脈血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定，而曲前列尼爾具有舒張肺血管和抗血小板聚集的作用，可以皮下或靜脈連續(xù)輸注，血流動(dòng)力學(xué)相對(duì)穩(wěn)定。

2.3 體外膜肺氧合與體外肺支持：IPAH的死亡風(fēng)險(xiǎn)在于右心衰進(jìn)展導(dǎo)致的全心衰竭，以及繼發(fā)于心律失常的心臟驟停［27］。IPAH患者在等待肺移植過(guò)程中，若病情急速加重，有等待肺移植死亡風(fēng)險(xiǎn)，可應(yīng)用體外膜肺氧合（extracorporeal membrane oxygenation，ECMO）或體外肺支持（extracorporeal lung support，ECLS）作為過(guò)渡治療。

ECMO作為終末期IPAH患者肺移植術(shù)前的過(guò)渡治療，已有越來(lái)越多的證據(jù)表明，隨著ECMO技術(shù)的成熟，長(zhǎng)時(shí)間的ECMO支持也是可行的，有報(bào)道1例9歲的IPAH患者維持了長(zhǎng)達(dá)6周的ECMO治療，并在撤除ECMO的2周后成功接受了雙肺移植手術(shù)［28］。

ECLS也被推薦應(yīng)用于重癥IPAH患者的肺移植術(shù)前過(guò)渡［29］。ECLS應(yīng)用Novalung與肺循環(huán)并行，在肺動(dòng)脈和左心房之間轉(zhuǎn)流，如此創(chuàng)建一個(gè)低阻力通路，降低右心室的壓力，這項(xiàng)技術(shù)在多倫多大學(xué)開(kāi)展，將IPAH患者的等待肺移植病死率從22%降低至0%［30］。ECLS的應(yīng)用不僅有利于右心室功能的恢復(fù)，也有利于肝腎功能的恢復(fù)，作為肺移植術(shù)前的過(guò)渡治療，能夠提高肺移植的成功率［30］。

3 IPAH患者肺移植時(shí)機(jī)選擇

IPAH患者的最佳治療方案包括：① 優(yōu)化內(nèi)科治療；② 優(yōu)化肺移植評(píng)估時(shí)機(jī)；③ 優(yōu)化肺移植手術(shù)時(shí)機(jī)［27］。一般來(lái)說(shuō)，與其他肺部疾病患者相比，IPAH患者有更高的肺移植手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)，但有更高的長(zhǎng)期存活率［27］。同時(shí)，IPAH患者有更高的等待肺移植病死率，肺移植器官分配評(píng)分（lung allocation score，LAS）的引入能夠更合理地分配肺移植供體，但并非對(duì)IPAH患者有利［27］。房間隔造口術(shù)曾經(jīng)被用于IPAH的治療，短時(shí)間內(nèi)能降低右心壓力，但長(zhǎng)期右向左分流、低氧灌注，可導(dǎo)致雙心室衰竭、死亡［27］。目前，肺移植技術(shù)日趨成熟，已經(jīng)成為終末期IPAH的最佳治療手段。然而，IPAH患者肺移植時(shí)機(jī)的選擇依然是個(gè)難題，對(duì)于IPAH患者，首先應(yīng)給予充分的內(nèi)科治療，包括強(qiáng)心、利尿等基礎(chǔ)治療和靶向治療，綜合應(yīng)用前文所述肺移植術(shù)前評(píng)估方法，包括RT3DE、CPET、6MWT、CMR、RHC等，評(píng)估患者經(jīng)內(nèi)科治療后的病情變化，若無(wú)改善，則應(yīng)選擇肺移植治療。

4 總 結(jié)

終末期IPAH患者應(yīng)當(dāng)選擇肺移植作為治療方法，肺移植治療IPAH的成功因素中，手術(shù)操作至關(guān)重要，但完善的術(shù)前準(zhǔn)備對(duì)于手術(shù)的成功也十分重要，應(yīng)當(dāng)建立統(tǒng)一規(guī)范的受體評(píng)估和維護(hù)方法，全面評(píng)估患者的左心功能、右心功能，改善患者術(shù)前的狀態(tài)，包括營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)、心功能狀態(tài)、心理狀態(tài)等，選擇合適的手術(shù)時(shí)機(jī)，必要時(shí)采用ECMO、ECLS等有創(chuàng)過(guò)渡治療手段，降低等待肺移植病死率，提高肺移植成功率以及患者的遠(yuǎn)期生存率。