心臟移植后他克莫司預防急性排斥效果的研究

柴軍武，薛奮龍，王維鐵，王凱，周巍，陳洪磊，孔祥榮（天津市第一中心醫(yī)院心外科天津 300192）

心臟移植是治療終末期心臟疾病最有效的手段之一［1-2］，合理選擇與應用免疫抑制劑可有效地預防心臟移植術后排斥反應發(fā)生并降低感染等并發(fā)癥［3］。2014年3月-2016年12月對天津市第一中心醫(yī)院25例終末期心臟病患者施行同種異體心臟移植術，免疫抑制方案為巴利昔單抗誘導+他克莫司（Tac）+嗎替麥考酚酯（MMF）聯(lián)合糖皮質(zhì)激素的三聯(lián)免疫抑制方案，本文回顧性分析了25例患者免疫抑制劑應用情況。

1 資料與方法

1.1 研究對象：本組25例患者，其中男性24例，女性1例；年齡21～65歲，平均年齡為48.7歲。25例均患有終末期心臟病，其中缺血性心肌病4例，擴張性心肌病19例，瓣膜病2例；心功能分級（NYHA分級）均為Ⅳ級。術中通過Swan-Ganz導管測量肺血管阻力均小于6 woods。血型：A型9例，B型8例，O型5例，AB型3例，Rh均為陽性。群體反應性抗體（panel reaction antibody， PRA）23例為陰性，2例弱陽性。供體情況：均為男性腦死亡患者，年齡為22～45歲，供受體血型符合輸血原則，供受體體重相差低于20%。術前均須超聲心動評估供心功能情況，多巴胺、多巴酚用量＜10 μg /（kg·min）。

1.2 手術方法

1.2.1 供心切?。核芯璜I者家屬均在術前器官獲取組織（organ procurement organazation， OPO）小組與紅十字會簽署自愿捐獻協(xié)議書，常規(guī)麻醉，正中開胸，肝素化，探查冠脈情況，冠脈無明顯病變后，縫合主動脈灌注荷包，游離上下腔靜脈，正灌HTK液2 000 ml，依次離斷下腔靜脈、左房、上腔靜脈、肺動脈、主動脈。供心獲取后修整前繼續(xù)灌注HTK 1 000 ml，通過左右肺靜脈口剪開左房后壁、修整左房吻合口，游離主肺動脈間隔，游離上下腔靜脈后放置于冰水中保存。

1.2.2 受體手術：術前常規(guī)留置Swan-Ganz導管測量肺動脈壓力及肺血管阻力。采用全身麻醉，常規(guī)雙側(cè)股動脈消毒備用，胸部正中切口，中度低溫、體外循環(huán)下行雙腔靜脈法原位心臟移植術。常規(guī)插管建立體外循環(huán)，上腔靜脈直角插管，阻斷升主動脈，切除受體病變心臟，修剪受體左房吻合口，使得供受體左房大小相匹配，先用4/0 Prolene線連續(xù)縫合吻合左心房，4/0 Prolene 1：1對端吻合升主動脈，后壁雙頭帶氈片加固，5/0 Prolene線吻合肺動脈及上下腔靜脈，吻合肺動脈后可考慮開放升主動脈。輔助循環(huán)并逐步脫離體外循環(huán)機，難以脫離體外循環(huán)者可考慮主動脈內(nèi)球反搏（intra-aortic balloon pump， IABP）、體外膜肺氧合（extracorporeal membrane oxygenation， ECMO）輔助脫離體外循環(huán)，充分止血、留置心包縱隔引流管后常規(guī)關胸。體外循環(huán)時間150～220分鐘，心肌阻斷時間70～100分鐘。熱缺血時間6～8分鐘，冷缺血時間180～380分鐘。

1.3 圍術期免疫抑制劑的應用方法

1.3.1 巴利昔單抗：麻醉期確定供心可用后，20 mg稀釋至100 ml鹽水中靜脈應用，術后第4天再追加一劑。

1.3.2 糖皮質(zhì)激素：① 甲基強的松龍：麻醉后給予240 mg，主動脈開放后給予500 mg，術后即刻靜脈240 mg，術后第1天每8小時120 mg，第2天每12小時120 mg，第3天120 mg，靜脈注射。② 甲潑尼龍：術后第4天開始口服，0.6 mg /（kg·d）；每隔2日減4 mg，最終減至維持量8 mg/d。

3.3 他克莫司：術后第1天拔除氣管插管后給予〔0.025 mg /（kg·d）〕，分 2次于 06：00及 18：00服用，餐前1小時；每3天監(jiān)測他克莫司濃度及腎功能，術后6個月內(nèi)維持他克莫司谷值濃度在8～10 μg/L，3月后他克莫司血藥濃度穩(wěn)定在6～8 μg/L，1年后穩(wěn)定在4～8 μg/L。在服用他克莫司的同時服用五脂膠囊，可提高他克莫司血藥濃度，從而減少FK506的用量，減少藥物不良反應。

1.3.4 嗎替麥考酚酯：術后第1天開始口服，早晚8點各750 mg。

1.4 術后的基本治療：除常規(guī)生命體征監(jiān)測外，監(jiān)測中心靜脈壓（central venous pressure， CVP）、肺動脈壓力、CO、1周內(nèi)每天監(jiān)測超聲心動；心臟移植術后均存在不同程度的肺動脈高壓，術后常規(guī)給予一氧化氮（NO）吸入降低肺動脈壓力，必要時口服西地那非。術后泵入異丙腎上腺素、多巴酚穩(wěn)定心率，多巴胺、多巴酚穩(wěn)定血壓，同時限制晶體入量，必要時利尿治療。術后靜脈應用三代頭孢抗感染治療，于術后1周開始口服抗病毒藥物纈更昔洛韋預防病毒感染。1周后轉(zhuǎn)出監(jiān)護室，期間尤其是轉(zhuǎn)入普通病房后注意避免過多親屬探視防止交叉感染、注意飲食衛(wèi)生。

1.5 隨訪：出院后定期隨訪，1年內(nèi)每個月隨訪1次，1年后每3個月隨訪一次，主要監(jiān)測項目包括：一般狀態(tài)、生命體征，血糖、血脂、血壓、體重、尿量等；化驗包括FK506谷值濃度、肝腎功能、血常規(guī)、心肌酶等；超聲心動評價心臟收縮、舒張心功能、心臟大小及心包積液等；心電圖檢查。

2 結 果

25例心臟移植患者心臟移植手術順利，均安返監(jiān)護室，1例患者術后1個月出現(xiàn)真菌感染，行肺葉切除術，恢復順利，1例患者術后出現(xiàn)雙側(cè)膈神經(jīng)麻痹經(jīng)呼吸機治療后3個月恢復出院，3例術后出現(xiàn)急性腎功能衰竭，其中1例經(jīng)透析后出院，1例出現(xiàn)腸梗阻后死亡，1例出現(xiàn)呼吸循環(huán)衰竭死亡。術后早期無急性排斥反應發(fā)生，1個月以內(nèi)病死率為0.04%，3個月內(nèi)存活率為88%，1年存活率為84%，末次隨訪平均他克莫司用量為（2.89±0.85）mg / d。隨訪時間為6～39個月，所有患者復查超聲心動，心功能滿意，未出現(xiàn)明顯排斥反應。

3 討 論

1984年，他克莫司首次在日本從土壤真菌的肉湯培養(yǎng)基中提取出來，實驗室命名為FK506。1993年，他克莫司首先于日本上市［4］，1994年在美國和英國上市，1999年在中國上市，商品名為普樂可復。他克莫司屬于鈣調(diào)磷酸酶抑制劑（calcineurin inhibitor， CNI）［5］，其免疫抑制作用機制主要是通過與T淋巴細胞內(nèi)的FK506受體結合蛋白-12（FKBP-12）結合，形成Tac-FKBP-12復合體，該復合體與鈣調(diào)磷酸酶結合，并抑制后者的活化，在分子水平上干擾、抑制白細胞介素-2（interleukin-2， IL-2）的合成，抑制細胞毒性T淋巴細胞向移植物的浸潤，從而達到預防和（或）治療排斥反應的目的［6］。目前常用的CNI包括環(huán)孢素A和他克莫司，一項243例心臟移植患者服用環(huán)孢素A或他克莫司的研究表明，兩者在術后1年的病死率無差異，而他克莫司可降低術后1年急性排異反應的發(fā)生率，環(huán)孢素組出現(xiàn)需要大劑量激素抗排斥治療的患者比例增加，同時服用環(huán)孢素A發(fā)生高血壓和高血脂的風險更高，而他克莫司長期應用仍然面臨較多的不良反應如腎毒性、神經(jīng)毒性、增加腫瘤發(fā)生風險、代謝功能異常等［7］，臨床表現(xiàn)主要包括腎功能損害、高血壓、高血糖、震顫、失眠、乏力、惡心、便秘、腹瀉、白細胞異常、貧血等，對于無法耐受的不良反應，可適當減少劑量聯(lián)用西羅莫司或環(huán)孢素替代的方法［8-9］。他克莫司主要由肝臟代謝后清除，細胞色素P450 3A4酶主要進行此代謝作用。因他克莫司的治療窗很窄，生物利用度個體差異極大，任何影響藥物腸道吸收以及細胞色素P450 3A的藥物均可能影響他克莫司的血藥濃度。目前，文獻表明，抗真菌藥（酮康唑、氟康唑、伏立康唑）、大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥（紅霉素、克拉霉素）、鈣拮抗劑（地爾硫卓）等肝藥酶抑制劑均可顯著升高他克莫司的血藥濃度；而利福平、糖皮質(zhì)激素等肝藥酶誘導劑則會使他克莫司的血藥濃度明顯降低［10］。許多中成藥與食物可影響細胞色素P450的活性而導致他克莫司的體內(nèi)血藥濃度升高或降低，最終影響他克莫司的有效性和安全性，升高他克莫司濃度的中藥主要包括五酯膠囊，黃連、復方甘草酸苷等，而食物柚子可以明顯提高藥物濃度。

本研究中25例心臟移植受體選擇他克莫司為基礎的三聯(lián)免疫治療方案，術后3個月以內(nèi)采取低劑量的他克莫司濃度（8～10 μg/L），有效的避免了感染的發(fā)生，同時減少了他克莫司治療的藥物不良反應。本組病例術后出現(xiàn)1例真菌性肺炎，行抗真菌治療后行肺葉切除后治愈出院，3個月以內(nèi)未出現(xiàn)嚴重的需要激素沖擊治療的排斥反應。3個月后可減少劑量，血藥谷值濃度6～8 繼母μg/L，1年后濃度穩(wěn)定在4～8 μg/L?？紤]五酯膠囊可明顯提高他克莫司血藥濃度，從而減少他克莫司用量、減弱其腎毒性的作用，同時五酯膠囊具有一定的保肝作用。因此，移植術后患者常規(guī)聯(lián)用五酯膠囊不僅可以減少他克莫司的劑量，降低腎功能損害風險，減輕患者的經(jīng)濟負擔。嗎替麥考酚酯能特異性地抑制淋巴細胞嘌呤從頭合成途徑中次黃嘌呤核苷酸脫氫酸（IMPDH）的活性，因而具有強大的抑制淋巴細胞增殖的作用，同時MMF可有效抑制抗體產(chǎn)生和血管平滑肌細胞增生，提示其對延緩移植物慢性血管性排斥反應的發(fā)生可能有一定價值［11］。本組所有移植患者均采用FK506為基礎的聯(lián)合MMF、激素的免疫抑制方案，在隨訪期間未出現(xiàn)明顯的排斥反應。

心臟移植術后采取巴利昔單抗誘導，以他克莫司為基礎的聯(lián)合嗎替麥考酚酯、糖皮質(zhì)激素的免疫抑制方案可有效預防術后排斥反應發(fā)生，同時口服五酯膠囊減少他克莫司用藥劑量，減少藥物不良反應，降低患者經(jīng)濟負擔。