心肺聯(lián)合移植的手術(shù)適應(yīng)證及結(jié)果

孔祥榮（天津市第一中心醫(yī)院心外科，天津 300192）

自從1981年世界首例心肺聯(lián)合移植手術(shù)（heartlung transplant，HLT）在美國(guó)Stanford大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院實(shí)施并得以長(zhǎng)期存活以來(lái)［1］，第2例HLT手術(shù)是在1例艾森曼格綜合征無(wú)法行心臟手術(shù)的先天性心臟病患者身上實(shí)施［2］。HLT手術(shù)的開(kāi)展比單純心臟移植（heart transplantation，HT）和單純肺移植 （double lung transplantation，DLT）開(kāi)展的晚，手術(shù)難度和術(shù)后相應(yīng)處理比單純移植難度增加。目前，全世界大多數(shù)醫(yī)學(xué)中心都可開(kāi)展HLT手術(shù)，手術(shù)量以每年155～200例的速度逐年增加［3］。接受手術(shù)的患者也從新生兒到59.3歲年齡不等。HLT手術(shù)已經(jīng)成為人們可以接受并認(rèn)可的一種治療終末期心臟病和終末期肺臟疾病的有效治療辦法［4-5］。隨著手術(shù)技術(shù)的成熟，圍術(shù)期有效的治療，HLT后早期（30天內(nèi)）的病死率已由早期的26.20%下降到10%～20%。據(jù)國(guó)際HLT注冊(cè)系統(tǒng)的報(bào)告顯示，術(shù)后1年生存率已經(jīng)提高到72%，術(shù)后5年的生存率提高到49%，10年生存率為31%，15年生存率為22%。其中在移植手術(shù)經(jīng)驗(yàn)相對(duì)豐富的Stanford大學(xué)，其HLT術(shù)后1年生存率為73%［6］。國(guó)內(nèi)心肺移植開(kāi)展與國(guó)外相比稍晚，手術(shù)例數(shù)、術(shù)后存活率較國(guó)外差距較大，早期HLT后僅個(gè)別患者存活超過(guò)1年。心肺移植手術(shù)難度大，術(shù)中操作復(fù)雜，術(shù)后治療難度更大，主要由于肺組織作為人體開(kāi)放的器官，移植后比其他器官更加容易發(fā)生嚴(yán)重的感染。同時(shí)，肺組織內(nèi)含有大量的組織相容性抗原，加重機(jī)體強(qiáng)烈的排斥反應(yīng)。Gilbert等［7］的研究結(jié)果顯示，通過(guò)對(duì)HLT后回顧性分析發(fā)現(xiàn)，術(shù)后1個(gè)月排斥反應(yīng)發(fā)生次數(shù)平均約為1.4次，感染的發(fā)生次數(shù)約為2.7次。而HLT后早期（1個(gè)月）死亡原因隨手術(shù)后時(shí)間推移與其他移植有所不同，多為多器官臟器的衰竭、感染、出血、移植器官保存不良或排斥反應(yīng)所致的多器官功能衰竭等。而HLT遠(yuǎn)期的死亡原因最常見(jiàn)的為肺部閉塞性細(xì)支氣管炎（Bronchiolitis obliterans，BO），其余死亡原因包括感染、惡性腫瘤和冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟?。ü谛牟。?。

1 手術(shù)適應(yīng)證

終末期心臟病合并終末期肺部疾病是HLT的手術(shù)適應(yīng)證［8］。隨著1980-1990年手術(shù)技術(shù)的改進(jìn)，HLT取代了心臟和肺的雙期移植［9］。HLT也是部分終末期肺部疾病合并終末期心臟疾病或終末期肺部疾病合并因肺部疾病導(dǎo)致的終末期心臟疾病的手術(shù)適應(yīng)證，先天性心臟病合并肺動(dòng)脈高壓，先天性心臟病合并肺動(dòng)脈/靜脈畸形［10-11］。HLT也適用于心臟移植或肺移植術(shù)后需要再次進(jìn)行移植的患者。

對(duì)于嚴(yán)重肺動(dòng)脈高壓患者，如果心功能正常，也可以進(jìn)行單純DLT。嚴(yán)重的肺動(dòng)脈高壓伴隨嚴(yán)重的右心衰竭或左心衰竭患者也可以行HLT。但是應(yīng)該強(qiáng)調(diào)的是，對(duì)于每例需要進(jìn)行HLT的病例，術(shù)前都應(yīng)該進(jìn)行詳細(xì)的評(píng)估來(lái)確保器官的合理分配。對(duì)于右心功能受損的終末期肺部疾病患者，是進(jìn)行單純的DLT還是進(jìn)行HLT需要慎重考慮，因?yàn)樵趩渭僁LT后，右心功能的恢復(fù)情況一般難以預(yù)測(cè)［12］。所以對(duì)于此類患者，手術(shù)的選擇應(yīng)該個(gè)體化，因?yàn)閱渭僁LT術(shù)后，已經(jīng)受損的右心功能若不能及時(shí)恢復(fù)也會(huì)對(duì)移植后的雙肺功能產(chǎn)生無(wú)法估量的影響，因此對(duì)于此類患者，HLT更加受到患者和手術(shù)醫(yī)生的青睞。

對(duì)于因各種疾病導(dǎo)致的心臟和肺功能受到影響，并且預(yù)期壽命不到2年的患者需要進(jìn)行HLT的評(píng)估。預(yù)期壽命超過(guò)2年的患者意味著不會(huì)從HLT中獲益并且不會(huì)被列入HLT患者的等待名單中［8］。對(duì)于因心肺疾病導(dǎo)致的預(yù)期壽命不到1年的患者也適于HLT手術(shù)。對(duì)于生存預(yù)期在幾個(gè)月內(nèi)的患者經(jīng)常在等待器官移植時(shí)期發(fā)生死亡。對(duì)于需要正性肌力藥物支持，機(jī)械通氣，和/或需要人工心在移植前進(jìn)行循環(huán)支持的患者也降低其生存時(shí)間，因此，應(yīng)該急診手術(shù)或提高其在器官等待隊(duì)列中的優(yōu)先級(jí)別。對(duì)于術(shù)前營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)較好以及各方面狀態(tài)較好的患者，其接受HLT后效果較好，因此，對(duì)于此類患者，在出現(xiàn)嚴(yán)重和致命的并發(fā)癥之前正確地進(jìn)行HLT評(píng)估并及時(shí)列入等待器官移植的行列至關(guān)重要。體重指數(shù)和理想體重是此類患者在圍術(shù)期觀察的重要參數(shù)［13］，這些參數(shù)能夠反映HLT后患者的恢復(fù)情況。另外對(duì)于HLT的患者還需要考慮患者移植后的生活質(zhì)量。

在美國(guó)，從1988年以來(lái)HLT的前3種手術(shù)適應(yīng)證分別為［14］：原發(fā)性肺動(dòng)脈高壓（29%）、先天性心臟?。?0%）、艾森曼格綜合征（16%）。而世界心肺移植協(xié)會(huì)（International Society for Heart and Lung Transplantation，ISHLT）的數(shù)據(jù)顯示，自1986年起世界范圍內(nèi)接受HLT的手術(shù)適應(yīng)證分別為：肺囊性纖維化（28%）、肺動(dòng)脈高壓（24%）、先天性疾?。?2%）、艾森曼格綜合征（12%）［8］。其他適應(yīng)證包括心臟再移植、肺再次移植、α-1抗胰蛋白酶缺乏癥、肺泡蛋白沉積癥、肺血管疾病，限制性心肌病，擴(kuò)張型心肌病，慢性阻塞性肺疾病，以及限制性肺?。?］。根據(jù)國(guó)際心肺移植數(shù)據(jù)顯示，在歐洲因?yàn)榉文倚岳w維化而進(jìn)行HLT的患者多于北美洲，而在北美因先天性心臟病而行心肺移植的患者多于歐洲。

因?yàn)閱渭僁LT結(jié)果比心臟移植結(jié)果差，心肺移植必須在肺功能嚴(yán)重受損或進(jìn)行性下降的情況下實(shí)施。雙肺移植最常見(jiàn)的手術(shù)適應(yīng)證是肺囊性纖維化和肺動(dòng)脈高壓。但是因?yàn)榻K末期肺病會(huì)嚴(yán)重影響心臟功能，因此，對(duì)于那些嚴(yán)重肺疾病已經(jīng)導(dǎo)致心臟功能受損的患者，HLT可以作為更加積極的手術(shù)治療手段。

2 心肺移植結(jié)果

心肺移植的生存結(jié)果主要取決于移植肺的情況。因?yàn)閱渭僁LT的生存情況比其他單獨(dú)器官移植的結(jié)果都要差，5年生存率僅為50%［8］，所以心肺移植后受到DLT情況的影響，5年生存率約為50%。聯(lián)合移植早期（1～3個(gè)月）病死率最多，生存曲線呈現(xiàn)陡峭的下降趨勢(shì)，因此，反映出心肺移植早期諸多因素例如手術(shù)并發(fā)癥、早期的移植排斥、感染和血栓栓塞對(duì)生存率的影響［15-16］。然而隨著近20年技術(shù)的發(fā)展［17-18］，術(shù)后早期病死率有所減少，但是病死率仍呈現(xiàn)進(jìn)行性下降趨勢(shì)。此種病死率主要與DLT的慢性排斥反應(yīng)有關(guān)。

心肺移植后移植物的監(jiān)護(hù)至關(guān)重要，尤其是移植肺的保護(hù)對(duì)于患者術(shù)后生存至關(guān)重要，因?yàn)橐浦卜胃菀资艿礁鞣N因素的影響，尤其是移植后的排斥反應(yīng)。肺的常規(guī)評(píng)估包括肺功能檢查、運(yùn)動(dòng)能力的評(píng)價(jià)（6分鐘步行試驗(yàn)）、經(jīng)支氣管肺活檢是評(píng)估移植肺健康狀況的重要手段。因?yàn)橐浦卜未婊钋闆r直接關(guān)系到HLT的遠(yuǎn)期效果，術(shù)后移植肺的監(jiān)測(cè)如肺功能、支氣管鏡檢查、活組織檢查和影像學(xué)檢查（CT掃描）是非常重要的［19-23］。超聲心動(dòng)圖、運(yùn)動(dòng)能力也被用來(lái)評(píng)估移植后的心臟情況。與單獨(dú)心臟移植相比，HLT后心臟排斥發(fā)生術(shù)后排斥更少［24］，主要是肺移植發(fā)生排斥反應(yīng)。除非高度懷疑聯(lián)合移植術(shù)后心臟發(fā)生排斥和/或需要進(jìn)行經(jīng)支氣管肺活檢的情況下，才會(huì)進(jìn)行心內(nèi)膜心肌組織活檢。術(shù)后免疫抑制期間需要系統(tǒng)的監(jiān)測(cè)高血壓，腎功能不全，高膽固醇血癥，糖尿病和骨質(zhì)疏松癥［25］。另外移植術(shù)后淋巴組織增生性疾?。╬osttransplant lymphoproliferative disease，PTLD）和惡性腫瘤的監(jiān)測(cè)也有一定的意義［26］。

由于肺移植術(shù)后較頻發(fā)排斥反應(yīng)［27-28］，涉及到肺移植術(shù)后免疫抑制方案強(qiáng)于其他器官移植的方案，因此，因過(guò)度的免疫抑制方案造成的免疫抑制相關(guān)并發(fā)癥、PTLD和惡性腫瘤的監(jiān)測(cè)需要更加的頻繁和仔細(xì)。由于術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生較頻繁，許多專家形容肺移植術(shù)后患者就像在“和各種疾病之間做交易”，也就是像在拿著一種疾病和另一種疾病之間做交易一樣［29］。其中BO和感染是最常見(jiàn)的移植后并發(fā)癥，并且會(huì)對(duì)預(yù)期的生存產(chǎn)生相當(dāng)大的影響［30］。BO是因移植肺的慢性排斥反應(yīng)造成，這種并發(fā)癥發(fā)生在肺移植術(shù)后早期，并且會(huì)造成很嚴(yán)重的不良后果，因此是涉及到肺移植術(shù)后短期生存率較低的主要原因。而感染是對(duì)于HLT后遠(yuǎn)期生存率的第二大影響因素，主要與高強(qiáng)度的肺移植免疫抑制方案有很大的關(guān)系。其他的因素如受體年齡和移植的適應(yīng)證也會(huì)影響移植術(shù)后的遠(yuǎn)期生存率。其中艾森曼格綜合征和先天性心臟病行HLT后的結(jié)果比因原發(fā)性肺動(dòng)脈高壓而行聯(lián)合移植的患者遠(yuǎn)期生存率差，可能原發(fā)性肺動(dòng)脈高壓的患者移植前整體狀態(tài)比先天性心臟病和艾森曼格綜合征的患者要好。

盡管HLT后效果較差，但其仍然是終末期心臟病和終末期肺臟疾病的首要治療措施，至少聯(lián)合移植可以改善患者的生存質(zhì)量［31］，有效提高心肺功能，使患者術(shù)后明顯改善肺功能和運(yùn)動(dòng)耐力［32-34］。早期肺功能的明顯改善發(fā)生在移植術(shù)后前3個(gè)月，其后肺功能的改善情況在術(shù)后1年接近平穩(wěn)，主要是因?yàn)?個(gè)月后并發(fā)癥的發(fā)生會(huì)影響到肺功能。運(yùn)動(dòng)耐力的改善使移植術(shù)后的患者無(wú)需吸氧或其他輔助措施而能夠進(jìn)行日常的活動(dòng)。超過(guò)80%的存活患者在術(shù)后1年、3年、5年都不會(huì)出現(xiàn)活動(dòng)耐力減弱。而對(duì)于部分患者活動(dòng)耐力的受限與術(shù)后免疫抑制方案的選擇及其并發(fā)癥有關(guān)。對(duì)于生存下來(lái)患者生活質(zhì)量的調(diào)查發(fā)現(xiàn)，大部分患者對(duì)心肺移植的過(guò)程感到滿意，但是對(duì)于心理上的改善不是很明顯，因?yàn)榛颊咝g(shù)后不得不為持續(xù)的醫(yī)療花費(fèi)，頻繁的術(shù)后并發(fā)癥，遠(yuǎn)期的存活效果而敢到擔(dān)心和害怕［35］。

總體來(lái)說(shuō)，目前HLT的數(shù)量還較少，手術(shù)適應(yīng)證必須進(jìn)行嚴(yán)格評(píng)估，對(duì)于術(shù)后早期和中遠(yuǎn)期的監(jiān)測(cè)應(yīng)該更加的詳細(xì)和周密。持續(xù)感染的預(yù)防，免疫抑制方案的不斷完善會(huì)和我們對(duì)HLT的興趣一同成長(zhǎng)，必將會(huì)改善患者早、中、遠(yuǎn)期的生存率。