肝骨對話的生物學(xué)基礎(chǔ)

劉凱軍，孫文靜，文良志，陳東風(fēng)

·專家論壇·

肝骨對話的生物學(xué)基礎(chǔ)

劉凱軍，孫文靜，文良志，陳東風(fēng)

肝臟；骨髓；造血功能

肝臟在胚胎第6周開始具有造血功能，人胚第5個月骨髓開始造血，而后骨髓成為造血中心[1]。骨髓造血干細胞會發(fā)育為單核細胞，在肝臟中則可發(fā)育為重要的Kupffer細胞。同時，肝臟代謝功能異常也會影響骨髓的造血功能。因此，肝臟與骨髓之間在生理以及病理過程中有著密切的聯(lián)系。骨髓間充質(zhì)干細胞移植也為終末期肝病提供了一種新的治療方式。因此，“肝骨對話”概念的提出加深了人們對肝臟與骨（髓）之間生理和病理過程聯(lián)系的認識和理解。

1 肝臟和骨髓的造血功能聯(lián)系

肝臟和骨髓在胚胎發(fā)育的不同時期都具有造血功能。隨著胚胎的發(fā)育，造血中心會發(fā)生更替。造血起源于胚胎發(fā)育第三周，出現(xiàn)在卵黃囊間充質(zhì)細胞內(nèi)形成的血島。胚胎發(fā)育第6周，進入肝造血期，肝和脾開始造血，到4～5個月達到高峰，胚胎第7個月時肝脾造血停止。在肝造血期，主要以紅系和粒系造血為主[2]。骨髓造血期開始于胚胎發(fā)育的第4個月，第5個月后骨髓成為造血中心，肝臟造血功能逐步轉(zhuǎn)化為代謝功能，骨髓發(fā)育成為終身的造血器官，骨髓造血干細胞成為紅細胞系、粒細胞系和單核巨噬細胞系發(fā)生的主要來源[3]。

在嬰幼兒時期，雖然骨髓造血功能通常都可滿足生長和發(fā)育的需求，但是，肝、脾仍然可以在造血需求過多的時候參與造血，從而補充骨髓功能的不足，稱為代償性髓外造血。在成人時期，骨髓造血功能可以滿足全身的需求，肝臟成為最大的代謝器官，在一般情況下，不會發(fā)生髓外造血[4]。在紅細胞破裂以后，所釋放出來的血紅蛋白可以與血漿中的結(jié)合珠蛋白相結(jié)合，然后再被肝臟攝取，使脫鐵血紅素轉(zhuǎn)變成為膽色素，鐵就以鐵黃素的形式沉著于肝細胞內(nèi)。因此，肝臟和骨髓在胚胎時期均具有造血功能。成人后，肝臟會代謝衰老的紅細胞產(chǎn)物，而骨髓生成的造血干細胞會分化生成單核吞噬系統(tǒng)，遷移至肝臟后在多種細胞因子的作用下生成肝臟重要的Kupffer細胞。因此，肝臟和骨髓在造血功能上有著緊密的聯(lián)系。

2 肝臟來源的細胞因子對骨骼及骨髓的影響

2.1 胚胎肝臟中血管活性腸肽（vasoactive intestinal polypeptide，VIP）及其受體（vasoactive intestinal polypeptide receptor，VIPR）等細胞因子對造血干細胞生長和肝臟發(fā)育的影響 胚胎肝臟中血管活性腸肽及其受體與造血干細胞生長和肝臟發(fā)育有關(guān)。VIP廣泛分布于全身各個系統(tǒng)，通過與細胞膜上相應(yīng)受體（VIPR）結(jié)合而具有廣泛的生理調(diào)節(jié)功能。王利等[4]研究發(fā)現(xiàn)，在胚胎期發(fā)育過程中肝臟VIP含量較低，有利于造血干細胞發(fā)育。出生后，肝臟VIP含量增加，抑制造血干細胞發(fā)育以及肝臟造血干細胞生長，而后肝臟造血功能逐漸減退，促進了肝臟造血轉(zhuǎn)移為骨髓造血[5]。在發(fā)育過程中肝臟VIP及其受體表達量呈動態(tài)變化過程，在肝臟及造血干細胞生長發(fā)育、造血中心轉(zhuǎn)換等多個生理過程中發(fā)揮重要作用，但其具體機制仍不十分清楚，有待進一步研究闡明[6]。除VIP外，胎兒肝臟產(chǎn)生的基質(zhì)細胞衍生因子 -1（stromal cell-derived factor-1，SDF-1）可以引導(dǎo)造血干細胞從胎兒肝臟到骨髓的遷徙[7，8]，肝臟巨噬細胞可產(chǎn)生集落刺激因子等對骨髓各系細胞的分化、成熟產(chǎn)生密切的影響，參與其生物學(xué)調(diào)控。

2.2 肝臟代謝對骨骼的影響 肝臟是機體最重要的代謝器官，眾多骨代謝相關(guān)蛋白如堿性磷酸酶、骨保護素（osteoprotegerin,OPG）都是在肝臟合成。因此，肝臟疾病可影響骨代謝。非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）常會引起肝外疾病，包括心血管疾病、糖尿病、甲狀腺疾病，甚至相關(guān)性骨病。肝臟是眾多骨代謝相關(guān)蛋白的來源以及眾多骨代謝途徑包括鈣磷代謝、成骨及破骨途徑的調(diào)控者。眾多研究已表明非酒精性脂肪肝會引起骨質(zhì)疏松，但機制尚不明確。目前認為，非酒精性脂肪肝可引起Vitamin D水平降低，從而引起骨質(zhì)疏松，但具體機制仍不十分明確[9-11]。

3 骨髓來源細胞因子對肝臟的影響

3.1 骨髓微環(huán)境中的肝細胞生長因子可促進肝臟再生 骨髓微環(huán)境中存在大量的細胞因子，能促進骨髓造血干細胞的分化和發(fā)育。其中，骨髓基質(zhì)細胞及間充質(zhì)干細胞分泌的肝細胞生長因子(hepatocyte growth factor,HGF)可調(diào)節(jié)造血細胞的分化，抑制骨髓間充質(zhì)干細胞的凋亡和遷移[12]。HGF在促進肝臟再生和促進細胞增殖分裂方面起到重要作用。紅細胞生成素（erythropoietin,EPO）可誘導(dǎo)骨髓間充質(zhì)干細胞分泌HGF[13]。有研究指出，HGF是肝臟再生的啟動信號。此外，肝臟成纖維細胞、Kupffer細胞等均可以分泌HGF，進入外周循環(huán)后會進一步影響骨髓造血干細胞的分化和發(fā)育[14]。此外，成骨細胞產(chǎn)生的骨形成蛋白（bone morphogenetic protein，BMP）對骨髓造血干細胞的定向分化起到重要的調(diào)控作用，同時也是肝臟干細胞、肝臟免疫細胞的分化和發(fā)育的重要調(diào)節(jié)分子[15,16]。因此，骨髓和肝臟分泌的細胞因子可通過外周循環(huán)相互作用，相互影響[14,17]。

3.2 骨髓間充質(zhì)干細胞來源的細胞外囊泡有利于肝臟缺血再灌注損傷的修復(fù) 肝臟缺血再灌注損傷以及相關(guān)的炎癥反應(yīng)會影響肝臟功能，引起肝臟手術(shù)及移植后相關(guān)并發(fā)癥。骨髓間充質(zhì)干細胞具有降低肝臟缺血再灌注損傷的作用，因為其在損傷部位具有免疫調(diào)節(jié)功能[18]。近期研究表明骨髓間充質(zhì)干細胞來源的細胞外囊泡（extracellular vesicles）有利于肝臟缺血再灌注損傷的修復(fù)。Haga et al[19]的研究表明，在小鼠肝臟缺血再灌注損傷造模前30 min給予骨髓間充質(zhì)干細胞來源的細胞外囊泡可以有效降低肝臟缺血再灌注損傷，降低細胞凋亡，血清轉(zhuǎn)氨酶和IL-6 mRNA水平降低。此外，骨髓間充質(zhì)干細胞來源的細胞外囊泡可提高致死性肝衰竭動物的存活率，降低肝臟損傷，調(diào)節(jié)細胞因子的表達[20]。

4 肝臟與骨髓的免疫學(xué)聯(lián)系

4.1 單核吞噬系統(tǒng) Kupffer細胞是單核巨噬細胞系統(tǒng)的重要組成部分，是肝臟中重要的吞噬細胞，具有吞噬清除病原體、抗原遞呈，啟動適應(yīng)性免疫反應(yīng)等功能[21]。單核吞噬細胞系統(tǒng)共同來源于骨髓造血干細胞，是機體內(nèi)重要的吞噬及防御的細胞系統(tǒng)，在骨髓中分化發(fā)育，經(jīng)過幼單核細胞發(fā)育成為單核細胞，通過外周循環(huán)系統(tǒng)進入全身各器官，在多種細胞因子如集落刺激因子等的作用下，轉(zhuǎn)變成巨噬細胞，在肝臟分化成為Kupffer細胞[21，22]。肝臟Kupffer細胞也存在多種亞型，如CD68+Kupffer細胞 和CD11b+Kupffer細胞在功能和發(fā)育上均有較大的差異[23]，CD68+kupffer細胞主要在抗感染免疫中發(fā)揮重要作用，而CD11b+Kupffer細胞主要在肝臟抗腫瘤免疫過程中發(fā)揮重要作用[23]。

4.2 肝臟分泌的胰島素生長因子1（IGF-1）對免疫細胞發(fā)育的影響 骨髓是B細胞分化和發(fā)育的場所。B細胞分化發(fā)育受到多種細胞因子的調(diào)控，其中，胰島素生長因子1是一種重要的調(diào)節(jié)因子。肝細胞分泌的胰島素生長因子1可以促進前體B細胞分化發(fā)育成為成熟B細胞。此外，IGF-1在肝臟NK細胞分化發(fā)育和增殖過程中也起到重要的調(diào)節(jié)作用[24,25]。

骨髓是眾多免疫細胞分化發(fā)育的場所，而免疫細胞的分化發(fā)育會受到多種細胞因子的調(diào)控。肝臟可分泌大量的細胞因子，如白細胞介素、生長因子、趨化因子等參與到免疫細胞的分化、發(fā)育、增殖、成熟多個環(huán)節(jié)，構(gòu)建起肝臟與骨髓的免疫學(xué)聯(lián)系。

5 肝骨對話的網(wǎng)絡(luò)調(diào)控與展望

“肝骨對話”概念的提出使人們更加深入認識和了解肝臟與骨髓之間的緊密聯(lián)系。在胚胎時期，肝臟和骨髓均具有造血功能，同時肝臟和骨髓均可分泌各種細胞因子，相互作用，相互影響，形成了肝骨對話的網(wǎng)絡(luò)基礎(chǔ)。此外，單核巨噬細胞系統(tǒng)作為機體重要的防御系統(tǒng)，起源于骨髓，而在肝臟則分化成為Kupffer細胞，起到清除病原，抗原遞呈，啟動免疫應(yīng)答等重要功能，形成了肝骨對話的免疫學(xué)聯(lián)系。

“肝骨對話”作為一個新的概念，需要更加深入的基礎(chǔ)和臨床研究，在生理學(xué)和病理生理學(xué)等方面闡明肝臟與骨（髓）之間的聯(lián)系，將為肝臟和血液系統(tǒng)疾病乃至全身性疾病的診斷和治療提供新的思路和方向。

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（收稿：2017-05-04）

（本文編輯：陳從新）

Biologic bases of liver-bone interaction

Liu Kaijun，Sun Wenjing，Wen Liangzhi，et al.Department of Gastroenterology，Daping Hospital，Third Military Medical University，Chongqing，400038

Liver；Bone marrow；Hemopoiesis

10.3969/j.issn.1672-5069.2017.04.001

400042重慶市 第三軍醫(yī)大學(xué)大坪醫(yī)院野戰(zhàn)外科研究所消化內(nèi)科

劉凱軍，男，31歲，醫(yī)學(xué)博士，講師，主治醫(yī)師。E-mail：kliu_tmmu@126.com

陳東風(fēng)，E-mail：chendf1981@126.com