人血白蛋白治療終末期肝病研究進展

李獻平，于偉燕 綜述，趙彩彥 審校

·綜述·

人血白蛋白治療終末期肝病研究進展

李獻平，于偉燕 綜述，趙彩彥 審校

白蛋白是人體細胞外液中含量最多的蛋白，具有維持血漿膠體滲透壓、抗炎、抗氧化、結合和轉運物質以及調(diào)節(jié)凝血功能等多種生物學功能。終末期肝病患者體內(nèi)白蛋白存在數(shù)量和功能的異常。應用人血白蛋白治療終末期肝病，可以增加有效循環(huán)容量，減少肝腎綜合征等并發(fā)癥的發(fā)生；人血白蛋白還可用于分子吸附再循環(huán)系統(tǒng)，發(fā)揮吸附小分子物質、清除毒素等作用。本文簡要回顧了白蛋白的生物學功能，綜述了人血白蛋白在終末期肝病治療中應用的相關臨床研究新證據(jù)，同時分析了人血白蛋白在臨床應用中存在的誤區(qū)，以期為人血白蛋白在終末期肝病治療中的應用提供指導。

終末期肝病；人血白蛋白；肝腎綜合征

人血白蛋白（Human serum albumin，HSA）具有維持血管和組織之間膠體滲透壓、抗炎抗氧化、參與體內(nèi)物質結合和轉運、調(diào)節(jié)體液酸堿平衡等生理功能，被廣泛應用于多種危重癥疾病的臨床治療。終末期肝病（End stage liver diseases，ESLD）患者體內(nèi)的白蛋白存在數(shù)量和分子結構的異常，其結合、轉運及抗氧化等生物學功能均顯著降低。因此，對于肝硬化及急慢性肝功能衰竭等ESLD患者應用HSA制劑治療具有重要意義。本文就HSA的生物學特性及其在ESLD治療中應用的研究新進展做一綜述。

1 HSA的生物學特性

1.1 HSA的代謝 人體內(nèi)HSA總量約300 g，是人體細胞外液中含量最多的蛋白。人體內(nèi)HSA由肝細胞合成，合成速度為12～14 g/d，其合成后并不在肝細胞儲存，而在25分鐘之內(nèi)直接分泌至竇狀隙，進入血液循環(huán)，進而分布于全身體液中。體內(nèi)40%的HSA分布于血液（其血清水平約為35～45 g/ L），其余60%則分布于細胞外液中，同時在二者之間動態(tài)交換。HSA具親水性，可通過內(nèi)皮細胞孔道（如腎小球）進入細胞外液，又可進入毛細淋巴管經(jīng)胸導管引流回歸上腔靜脈。體內(nèi)HSA的最終降解部位位于肌肉、腸粘膜、肝臟和腎臟等組織器官。生理情況下，HSA在體內(nèi)降解的半衰期約為17～19天，其合成和降解幾乎同時進行，維持收支平衡。血清白蛋白水平受體液分布容積變化、疾病狀態(tài)、底物供應以及肝臟合成功能等諸多因素的影響。

1.2 HSA的分子結構 HSA分子含有585個氨基酸，是由17個二硫鍵鏈接形成的分子量為66kD的小分子球狀蛋白質，是帶負電荷的非糖基化血漿蛋白。應用X線晶體學技術顯示HSA分子具有“心型”的三級分子結構，其中67%的三級結構由α超螺旋構成。整個HSA的分子分為三個結構域（Ⅰ～Ⅲ），每一個結構域又分別由包含4～6個α超螺旋的A和B兩個亞結構域構成，A、B亞結構域之間可借助脯氨酸殘基的彈性環(huán)進行相互轉換，從而有利于HSA分子與小分子物質的結合。HSA分子中共有35個半胱氨酸殘基，17個二硫鍵。其中一個半胱氨酸殘基形成的巰基構成一個氧化還原基團（Cys-34）。生理情況下，體內(nèi)含有巰基的HSA分子（HSA-SH）會逐漸減少，繼而混雜以與其他含巰基的小分子化合物結合的HSA分子（HSA-S-S-R），而HSA-S-S-R的形成參與了人體衰老的進程[1，2]。

1.3 HSA的生理功能

1.3.1 維持血漿膠體滲透壓 由于HSA分子量較小，且表面帶有的負電荷具有吸引鈉離子的作用，從而能夠保留水分（據(jù)估算1gHSA可從組織間液中重吸收約18 ml的液體），進而維持血漿膠體滲透壓（其作用占血漿膠體滲透壓的70%～80%），調(diào)節(jié)組織與血管間水動力的平衡。

1.3.2 參與物質的結合和轉運 由于HSA有19個高純負電荷，且有77%的螺旋結構，使得其對多種內(nèi)源性和外源性化合物均具有可逆性結合功能，進而參與各種藥物、毒物及小分子化合物的體內(nèi)代謝過程。目前研究較為明確的結合位點有Cys-34：它可以結合進入體內(nèi)的藥物和金屬陽離子，如N-乙酰半胱氨酸、順鉑、D-青霉胺及Au+、Ag+、Hg2+等[3]；它還可以以二硫鍵的形式共價結合體內(nèi)含有-SH的小分子化合物；另外還能以親電子加成的形式結合循環(huán)中內(nèi)源性、外源性的一氧化氮（Nitric oxide，NO）。HSA分子的N-端對Cu2+、Ni2+、Co2+等金屬陽離子具有高度的親和力。在HSA的分子結構上還有一些選擇性的結合位點，可以結合并轉運膽紅素、卟啉、二羧基酸雜環(huán)化合物及其他多種化合物。

1.3.3 抗氧化 體內(nèi)有氧代謝產(chǎn)物中的活性氧（Reactive oxygen species，ROS）和活性氮（Reactive nitrogen species，RNS）的積累可能會導致細胞結構損傷和功能缺失。HSA可以通過減少ROS、RNS產(chǎn)生、清除中性粒細胞產(chǎn)生的活性氧（如過氧化物、次氯酸等）以及結合轉運膽紅素、NO等具有抗氧化作用的物質從而發(fā)揮抗氧化作用[4]。另外，HSA還可與某些金屬離子（如Cu2+、Fe2+、Co2+、Va2+等）結合，進而減輕由金屬離子催化的過氧化損傷。急慢性肝衰竭患者體內(nèi)的HSA可能會發(fā)生游離Cys-34殘基的氧化修飾進而損害其與配體的結合能力和抗氧化功能。

1.3.4 調(diào)節(jié)凝血功能 HSA的分子結構與肝素相似，對血小板聚集有抑制作用，發(fā)揮類似的抗凝作用；同時HSA還能增強抗凝血酶Ⅲ對X因子的抑制作用，從而有助于維持促凝與抗凝作用的平衡。HSA還可通過維持膠體滲透壓，保護血管內(nèi)皮細胞，維持正常的血管完整性，發(fā)揮抗凝作用。

1.3.5 其它功能 HSA還具有清除自由基、調(diào)節(jié)炎癥反應的生物學作用；但其發(fā)揮作用的機制目前尚未明確，其抑制炎性反應可能與其通過-SH影響炎性細胞轉錄因子表達有關。HSA作為重要的蛋白酸根，還具有調(diào)節(jié)體液酸堿平衡、穩(wěn)定內(nèi)環(huán)境的作用。HSA還可用作氮源為損傷組織的修復提供營養(yǎng)，從而保護微循環(huán)、維持機體器官功能。

2 HSA在ESLD治療中的應用

肝臟是人體糖類、脂肪及蛋白質代謝的中心器官，也是HSA合成的主要場所。ESLD患者肝臟的合成功能嚴重受損，體內(nèi)白蛋白的數(shù)量不足，且體內(nèi)白蛋白結合小分子物質和藥物的能力及解毒功能均顯著降低[5]。HSA的數(shù)量減少、結合轉運有毒物質、防止氧化應激功能的下降可能進一步加速肝臟失代償?shù)陌l(fā)生和發(fā)展。因此，HSA已被廣泛應用于ESLD患者，以糾正循環(huán)容量降低、抗炎抗氧化、穩(wěn)定血管內(nèi)皮和清除毒素，最終穩(wěn)定內(nèi)環(huán)境。

2.1 HSA用于肝硬化合并腹水的治療 肝硬化合并腹水的一線治療方案主要包括限制鈉攝入及利尿治療。目前已有研究明確證實聯(lián)合輸注HSA（25g/周）的利尿治療可以顯著提高肝硬化合并腹水患者對利尿劑的敏感性，縮短患者住院天數(shù)，降低住院頻率[6]。但也有學者經(jīng)研究證實聯(lián)合輸注HSA并不能降低肝硬化合并腹水患者的死亡風險[7]。同時，由于輸注HSA費用相對昂貴，因此目前并未將利尿治療聯(lián)合輸注HSA推薦作為肝硬化合并腹水患者的標準治療方案[8]。

2.2 HSA用于自發(fā)性細菌性腹膜炎（Spontaneous bacterialperitonitis，SBP）的防治 SBP的發(fā)生與細菌從腸腔至腸系膜淋巴結的移位相關。ESLD患者免疫功能的低下也增加了細菌在腸系膜淋巴結定植和跟隨血流循環(huán)至腹腔的風險。腹腔炎癥反應和細胞因子的聚集可進一步導致循環(huán)障礙和血管活性物質失衡，甚至誘發(fā)肝腎綜合征（Hepatorenal syndrome，HRS）。肝硬化合并SBP的患者輸注HSA可以清除體內(nèi)炎癥因子，降低循環(huán)障礙的發(fā)生風險，預防HRS。在Fernandez J et al[9]的一項研究中，20例肝硬化合并SBP的患者隨機分為兩組，分別接受羥乙基淀粉和HSA輸注治療，結果顯示：與應用羥乙基淀粉擴容治療組患者相比，應用HSA輸注組患者動脈血壓明顯升高、血漿腎素水平下降、Von Willebrand相關抗原水平下降，且血清亞硝酸鹽和硝酸鹽水平也顯著降低，證實了HSA在增加循環(huán)容量、穩(wěn)定血流動力學、穩(wěn)定血管內(nèi)皮功能等方面的確切療效。Salerno F et al[10]對應用HSA治療肝硬化合并SBP患者的4項隨機對照臨床試驗的數(shù)據(jù)進行了系統(tǒng)綜述，meta分析結果顯示輸注HSA可以顯著降低肝硬化合并SBP患者發(fā)生腎功能損傷的風險，并能進一步顯著降低患者的死亡風險；輸注HSA組患者及對照組患者的腎功能損傷發(fā)生率分別為8.3%和30.6%（OR=0.21），兩組患者的總體死亡率分別為16.0%和35.4%（OR=0.34）。

2.3 HSA用于腹腔穿刺放腹水引起的循環(huán)功能障礙（Paracentesis induced circulatory dysfunction，PICD）的預防PICD是指肝硬化合并腹水患者大量排放腹水（>5 L）所導致的動脈血管擴張和有效循環(huán)血容量下降，且常伴有腎功能惡化及HRS。其診斷標準為排放腹水后4～6天，血清腎素活性水平下降>50%。Sen SM et al[11]針對慢性肝病合并腹水兒童患者的研究證實，大量排放腹水后輸注HSA能夠降低PICD的發(fā)生風險，輸注HSA組和未輸注HSA組兒童患者PICD的發(fā)生率分別為12%和67%（P=0.003）。在Appenrodt B et al[12]的研究中，大量排放腹水后輸注HSA組患者PICD的發(fā)生風險明顯低于應用米多君治療組患者。Hussain W et al[13]新近的一項研究還證實小劑量的HSA輸注可以降低肝硬化患者PICD相關腎功能損傷的發(fā)生風險。

2.4 HSA用于HRS的防治 作為一種功能性腎功能衰竭，HRS多發(fā)生于ESLD合并循環(huán)功能障礙的患者。ESLD患者循環(huán)功能障礙的發(fā)生與肝硬化相關性心肌病相關，另外患者低蛋白血癥導致的低循環(huán)容量和低回心血量也加重了循環(huán)功能的障礙。HRS常見的誘發(fā)因素包括不配合HSA輸注的大量排放腹水、感染和出血[14]。其中SBP是HRS的重要誘因之一。相關的研究已明確證實了HSA對肝硬化患者急性腎損傷及HRS的預防作用[15]。另外的研究還證實對于合并感染的肝硬化患者輸注HSA（診斷感染初始1.5 g/kg，隨后的48小時后再次輸注1 g/kg），可以顯著降低患者HRS的發(fā)生風險，抗生素聯(lián)合HSA輸注組和單用抗生素組患者HRS的發(fā)生率分別為10%和29%[16]。Ghosh S et al[17]觀察了46例應用HSA聯(lián)合特利加壓素或去甲腎上腺素治療的Ⅱ型HRS患者的臨床資料，研究顯示聯(lián)合HSA的治療可以使73.9%的Ⅱ型HRS患者實現(xiàn)腎功能好轉。國內(nèi)孫亞冬等[18]的研究證實了特利加壓素對肝腎綜合征的治療有確切的療效，大劑量白蛋白擴容可提高特利加壓素對腎功能的作用。最新的國際腹水協(xié)會也已經(jīng)將輸注HSA聯(lián)合血管緊張劑推薦為HRS的一線治療方案[19,20]。

2.5 HSA用于分子吸附再循環(huán)系統(tǒng)（Molecular adsorbents recirculating system，MARS）HSA在MARS中發(fā)揮著清除毒素（如膽汁酸、色氨酸、芳香族氨基酸、血氨等）和水溶性細胞因子（如腫瘤壞死因子（Tumor necrosis factor，TNF）-α、白細胞介素（Interleukin，IL）-6、IL-8及干擾素（Interferon，IFN）-γ等）的作用，而這些小分子物質可能參與了肝臟疾病的進展和全身炎癥反應對多臟器功能的損傷。然而MARS在各種病因引起的急慢性肝衰竭患者中的治療療效和安全性有待進一步研究明確。最近一項來自墨西哥的研究中，急性肝衰竭及慢加急性肝衰竭患者應用MARS治療后血清總膽紅素、血清直接膽紅素、丙氨酸氨基轉移酶、天門冬氨酸氨基轉移酶水平顯著下降，肝性腦病分級下降[21]。肝硬化合并腹水患者經(jīng)MARS治療后心臟功能及腎功能可獲得顯著改善[22]。國外學者也明確報道了MARS在改善ESLD患者肝性腦病、改善循環(huán)及腎功能等方面的療效[22-25]。郭利民等[26]的研究證實MARS的療效與HSA能夠有效清除NO、TNF-α、IL-6、IL-8及IFN-γ等細胞因子，阻斷全身炎癥反應相關。且新近的研究也已揭示，MASR能夠提高合并HRS的ESLD患者的生存率，加快患者臨床癥狀改善和生化指標復常[27]。但是，也有研究報道雖然經(jīng)過MARS治療，急慢性肝功能衰竭患者的肝性腦病可以部分緩解，但患者的循環(huán)功能及腎功能并未得以改善[28]，且患者的生存率亦未顯著提高[24]。來自Olin P et al[23]的研究中，針對等待肝移植的重癥ESLD患者應用MARS治療后，雖然患者的血氨水平顯著下降，但部分患者可能出現(xiàn)凝血功能惡化及電解質紊亂等嚴重并發(fā)癥。同時由于MARS費用昂貴，也限制了其在我國ESLD患者治療中的應用。因此，HSA通過MARS治療ESLD的療效及安全性有待進一步研究證實。

2.6 HSA用于肝細胞肝癌（Hepatocellular carcinoma，HCC）的防治 盡管HCC的危險因素繁多，諸如病毒性肝炎、酒精、肥胖、黃曲霉毒素、亞硝酸鹽、糖尿病等[29]。近年有學者經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)血清白蛋白水平與HCC的發(fā)生相關。張慶輝等[30]將450例乙型肝炎肝硬化患者依據(jù)是否合并HCC分為兩組，通過對兩組患者的臨床資料進行比較，發(fā)現(xiàn)合并HCC組患者血清白蛋白水平（34.7±6.1g/L）與對照組患者血清白蛋白水平（31.9±6.5g/L）比較差異具有統(tǒng)計學意義，且經(jīng)多因素回歸分析發(fā)現(xiàn)，乙型肝炎肝硬化患者血清白蛋白水平與HCC的發(fā)生相關（OR=1.065，95%CI：1.005～1.135，P=0.046）。朱迎等[31]通過對370例肝癌病例資料的分析發(fā)現(xiàn)，術前并存糖尿病、血清白蛋白水平、術中輸血等是肝癌術后感染并發(fā)癥發(fā)生的獨立危險因素。張風華等[32]的研究也發(fā)現(xiàn)，術前血清白蛋白低水平是肝癌切除術后感染性并發(fā)癥發(fā)生的獨立危險因素。因此，術前補充HSA可能對肝癌術后感染具有預防作用。赫嶸等[33]還對肝癌合并肝硬化患者術后應用HSA的方案進行了探索，試驗中將術后患者分為兩組，觀察組患者（88例）術后48 h內(nèi)給予5%HSA，此后給予20%HSA，直至檢測血清白蛋白達到正常水平，對照組患者（83例）術后給予20%HSA，直至檢測血清白蛋白達到正常水平，結果顯示觀察組患者術后48 h內(nèi)組織間液量、腹腔引流量、術后平均HSA用量、血漿用量以及術后平均住院日數(shù)均明顯低于對照組；觀察組患者術后48 h內(nèi)平均每日尿量、中心靜脈壓、平均動脈壓顯著高于對照組；在肝功能恢復方面，觀察組與對照組患者在術后48 h內(nèi)沒有明顯差異，但在48 h以后，觀察組患者的肝功能恢復明顯優(yōu)于對照組，提示我們在肝癌合并肝硬化患者的術后補充白蛋白時應合理分配等滲性和高滲性HSA制劑，從而保證患者血液循環(huán)穩(wěn)定，更好地促進肝功能恢復。

2.7 HSA用于合并非SBP細菌感染的治療 細菌感染是肝硬化的常見并發(fā)癥，也是肝硬化患者住院和死亡的主要原因之一。SBP的發(fā)生使得肝硬化患者發(fā)生HRS的風險顯著增加，而現(xiàn)有研究也證實非SBP感染也是HRS發(fā)生的危險因素。Pereira G et al[34]通過對6年期間因皮膚或軟組織感染而住院的92例肝硬化患者及未合并感染的對照組肝硬化患者的臨床結局進行觀察，研究發(fā)現(xiàn)，合并皮膚或軟組織感染的肝硬化患者腎功能衰竭的發(fā)生率遠高于對照組，兩組患者的腎功能衰竭發(fā)生率分別為21.7%和5.4%（P=0.001），且合并皮膚或軟組織感染的肝硬化患者3個月死亡率也顯著高于對照組，兩組患者的3個月死亡率分別為23%和4%（P< 0.001）。Guevara M et al[35]將110例肝硬化合并非SBP感染的住院患者隨機分組為HSA聯(lián)合抗生素治療組和單純抗生素治療組，聯(lián)合HSA治療組患者在入院時即給予輸注HSA（1.5 g/kg 2/周，3天后減量為1.0 g/kg 2/周），研究中通過監(jiān)測血清肌酐水平及測算腎小球濾過率證實，HSA聯(lián)合抗生素治療組患者的腎功能及循環(huán)功能改善率顯著高于單純抗生素治療組；且雖然兩組患者的3個月生存率比較差異無統(tǒng)計學意義，但經(jīng)多因素相關分析發(fā)現(xiàn)輸注HSA是肝硬化合并非SBP感染患者3個月存活的預測因素。以上研究均證實輸注HSA可以降低合并非SBP細菌感染的肝硬化患者發(fā)生HRS的風險，進而改善患者的臨床預后。

3 HSA應用的誤區(qū)和展望

在肝病領域，臨床醫(yī)師常將HSA用作營養(yǎng)劑進行靜脈輸注，這是臨床應用HSA的一大誤區(qū)。其一，HSA的半衰期在生理狀態(tài)下約為20天，在疾病狀態(tài)下可能會縮短至5～11天，因而靜脈輸注HSA并不能被迅速分解利用；其二，外源性HSA需經(jīng)水解成為氨基酸后才能被組織利用，進而合成所需蛋白質；其三，HSA的585個氨基酸殘基中，以谷氨酸、天門冬氨酸、賴氨酸及精氨酸較多，而缺乏色氨酸和異亮氨酸等人體必需氨基酸，HSA所含必需氨基酸的比例十分不均衡，不利于組織利用。另外，肝臟是重要的免疫器官，慢性肝臟疾病患者機體免疫功能低下，臨床醫(yī)師常通過輸注HSA來改善患者的免疫狀態(tài)。但是由于HSA制劑含α-Ⅰ酸性糖蛋白，后者可降低機體免疫力，且若不嚴格遵守HSA使用指征，給血清白蛋白含量正常的肝病患者輸注外源性HSA還可能抑制患者自身白蛋白合成[36]，加速蛋白分解，導致循環(huán)負荷加重、血鈉增高等不良反應。因此將HSA作為免疫增強劑是肝病領域應用HSA的另一誤區(qū)。

HSA在肝臟疾病治療中的應用已經(jīng)歷了60余年，多年來我們對于HSA在肝硬化合并腹水的患者治療中應用的認識僅限于糾正低蛋白血癥、增加膠體滲透壓和增加循環(huán)容量。然而，隨著對ESLD的病生理機制的闡明和對HSA生物學特性認識的深入，我們對HSA在ESLD及其并發(fā)癥治療中的應用價值有了更深的認識。大量的臨床研究數(shù)據(jù)也給肝病科醫(yī)師應用HSA治療ESLD提供了循證醫(yī)學的證據(jù)。相信隨著研究深入，HSA在ESLD患者治療中的應用也將越來越合理而廣泛。

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（收稿：2015-08-19）

（本文編輯：李 磊）

What’s new in the application of human serum albumin in the treatment of patients with end stage liver diseases

Li Xianping，Yu Weiyan，Zhao Caiyan.Department ofInfectiousDiseases，Third Hospital，HebeiMedicalUniversity，Shijiazhuang 050035，China

Human serum albumin is the most abundant extracellular protein，which plays an important biological roles such asmaintainingplasma colloid osmotic pressure，having anti-inflammatory and antioxidantfunctions，binding and transporting materials，and regulating blood clotting.The quantity and quality of albumin are both abnormal in patients with end stage of liver diseases（ESLD）.Infusion of human serum albumin can increase the effective circulating volume，reduce the risk of complications such as hepatorenal syndrome in the treatment of patients with ESLD.Human serum albumin can also be used in molecular adsorbent recirculating system for the treatment of patients with hepatic failure，which might adsorpt small molecules and remove toxins.In this paper，we mainly reviewed the biological functions of albumin，the recent progress in its use in the treatment of patients with ESLD and some existing problems in clinical practice.

End stage of liver disease；Human serum albumin；Hepatorenal syndrome

10.3969/j.issn.1672-5069.2017.01.033

056002河北省邯鄲市傳染病醫(yī)院肝三科（李獻平）；河北醫(yī)科大學第三醫(yī)院感染病科（于偉燕，趙彩彥）

李獻平，男，42歲，大學本科，主治醫(yī)師。主要從事慢性肝病診斷與治療學研究。E-mail：lixianpinghandan@126.com通訊作者：趙彩彥，E-mail：zhaocy2005@163.com