酒精性肝病的臨床評估

翁麗媚，王炳元

·專家論壇·

酒精性肝病的臨床評估

翁麗媚，王炳元

酒精性肝病；評估；無創(chuàng)診斷；炎癥反應(yīng)綜合征

慢性酒精消費是全球肝病的主要原因，是肝硬化最強(qiáng)烈的危險因子。酒精性肝?。╝lcoholic liver disease，ALD）是一種復(fù)雜的、全身多系統(tǒng)受累的疾病，其診斷通常是基于綜合判斷，包括顯著的酒精攝入史、肝臟疾病的臨床證據(jù)和實驗室異常的支持。但是，ALD患者常與其他肝臟疾病并存，如慢性病毒性肝炎、非酒精性脂肪性肝?。╪onalcoholic fatty liver disease，NAFLD）、藥物性肝損害等。所以，完整的病史詢問和特定的實驗室檢測尤為重要。確定ALD的嚴(yán)重程度是至關(guān)重要的一步，因為它可能會影響治療的選擇，有助于預(yù)測患者的預(yù)后。ALD成功的評估是一個全科醫(yī)學(xué)的整合。

1 病史

完整病史是至關(guān)重要的，是評估患者肝臟疾病獨立的因素。它能夠確定患者是否有接觸到任何潛在的肝臟疾病的風(fēng)險，或與其他疾?。òǜ闻K疾?。┫嚓P(guān)。飲酒史至少要包括飲酒量、飲酒時間、飲酒模式等。按照中國發(fā)布的指南，男性酒精消費量＞40g/d（女性＞20g/d），超過5年以上就可能發(fā)生ALD[1]。飲酒模式應(yīng)該用可靠的工具進(jìn)行篩選，如酒精使用障礙鑒別試驗（alcohol use disorders identification test，AUDIT）和CAGE問卷調(diào)查[2]，詢問患者過去12個月內(nèi)身體和精神問題，初步確認(rèn)其是否存在過量飲酒及酒精依賴[3]。

酒精之外的風(fēng)險因素主要是病毒（特別是HCV，而在中國主要是HBV）相關(guān)的慢性肝臟疾病，有時患者可能并存多個性伙伴、吸毒、紋身和輸血史。對藥物使用的詢問應(yīng)該尋找所有的藥物和使用的持續(xù)時間，包括非處方藥、處方藥、草藥和膳食補(bǔ)充劑，以及使用違禁藥物。其他需要考慮的重要因素包括糖尿病、高血壓、高血脂和超重，這些都可以并發(fā)NAFLD。

NAFLD的診斷還需要排除其他原因引起的肝臟疾?。ú《靖腥荆陨砻庖?，遺傳等）和酒精的攝入≤20g/d（女性〈10g/d）。全身性疾病如右心衰竭、糖尿病和肥胖、炎癥性腸疾病，以及慢性阻塞性肺疾病等，都可以并發(fā)肝臟疾病。還要詢問患者有無自身免疫性疾病或肝臟疾病的家族史[1]。

2 臨床表現(xiàn)

直到發(fā)生肝功能失代償，大多數(shù)ALD患者往往沒有癥狀。代償期往往有消瘦、乏力和食欲減退等典型的臨床表現(xiàn)；失代償時可出現(xiàn)黃疸、腹水、肝性腦病和食管靜脈曲張破裂出血。

大多數(shù)患者的身體檢查結(jié)果并不代表具體的病因，但有一些跡象，如蜘蛛狀血管瘤（蜘蛛痣）、男性乳房發(fā)育、腮腺腫大等可能是酒精相關(guān)的肝臟疾病的特征。蜘蛛痣也可以發(fā)生在懷孕期間、嚴(yán)重營養(yǎng)不良的患者和部分健康人。男性乳房發(fā)育癥也可能由藥物（如螺內(nèi)酯）引起，腮腺腫大對ALD患者更具特征性。肝臟腫大通常是繼發(fā)于脂肪浸潤、水腫和纖維化，脾腫大往往伴有功能亢進(jìn)，腹壁靜脈曲張和腹水是門靜脈高壓癥的表現(xiàn)。其他幾種常見體征如撲翼樣震顫、黃疸、杵狀指、睪丸萎縮和掌腱膜攣縮癥等也是病情嚴(yán)重的表現(xiàn)[4]。

3 實驗室檢查

雖然血清學(xué)檢查結(jié)果并不完全代表具體肝臟疾病的病因，但也有一些與酒精相關(guān)肝臟疾病的跡象可尋，包括全血細(xì)胞和血小板計數(shù)，生化指標(biāo)中的AST、ALT、堿性磷酸酶、GGT、血清總膽紅素（TBIL）和直接膽紅素、血清總蛋白和白蛋白（ALB），以及凝血酶原時間（PT）等。

ALT是理想的篩選試驗，能確定代謝或藥物誘導(dǎo)的肝損傷，但在炎癥程度的預(yù)測和嚴(yán)重肝纖維化的評估等方面還是有限的。ALD患者線粒體受損釋放AST到細(xì)胞質(zhì)，重癥酒精性肝炎（severe alcoholic hepatitis，SAH）時AST通?？缮叩秸Ｉ舷?～6倍；在輕度ALD患者，AST水平可能是正常水平的1.5～2倍，而ALT水平正常。近70%ALD患者AST/ALT比值大于2，尤其是進(jìn)展至酒精性肝硬化（alcoholic liver cirrhosis，ALC）患者更是如此[5]。GGT顯著增高在ALD具特征性，戒酒后（一般為4周）迅速下降至正常或接近正常，再酗酒又上升。近一半患者有平均紅細(xì)胞體積（MCV）增大，低蛋白血癥，PT延長，高膽紅素血癥等明顯高于病毒性肝炎肝硬化?；颊呷绻霈F(xiàn)三系細(xì)胞均減少應(yīng)高度懷疑ALC，不要單純認(rèn)為是脾功能亢進(jìn)而行脾切除術(shù)。晚期可出現(xiàn)以直接膽紅素增高為主的肝內(nèi)淤膽表現(xiàn)和凝血機(jī)制的嚴(yán)重障礙，往往見于SAH。

4 無創(chuàng)檢查

一些血清學(xué)肝纖維化標(biāo)志物主要用于慢性HCV感染患者，目前認(rèn)為也適用于ALD患者，不同病因有不同的診斷截斷點。這些標(biāo)志物包括FibroTest、APRI、Fibrometer和Hepascore等。除APRI之外，這些模型中往往包含了臨床不常測定的指標(biāo)，而且是針對肝纖維化而設(shè)計，所以限制了臨床的普及應(yīng)用。

對酒精相關(guān)纖維化或肝硬化應(yīng)用比較多的是肝纖維化掃描儀[6]，包括FibroScan和 FibroTouch。2015年歐洲肝病學(xué)會對無創(chuàng)診斷方法做了客觀評價，推薦肝纖維化掃描儀為首選，肝硬度測量是評估ALD患者肝纖維化的可靠工具，并制定了不同病因肝纖維化的推薦意見。ALD患者肝硬度的估計顯著高于病毒性肝硬化，AH患者由于顯著的炎癥，肝臟彈性硬度也顯著增加，隨著炎癥的控制和肝功能酶學(xué)的恢復(fù)，彈性值也逐漸下降。所以，彈性值對ALD治療效果的判斷具有重要價值。對ALD患者肝臟硬度解釋時還應(yīng)該考慮的不僅是炎癥反應(yīng)的程度，酒精所致的膽汁淤積和肝淤血同樣會增加肝臟的硬度。

5 組織學(xué)評估

肝臟活檢在ALD的診斷中并不是必須的，但特異性的表現(xiàn)有助于預(yù)后的判斷。多形核白細(xì)胞浸潤程度、膽汁淤積等提示ALD預(yù)后不良；巨大線粒體的出現(xiàn)可能提示為輕型AH，具有良好的長期生存率；靜脈周圍和細(xì)胞周圍纖維化，預(yù)示AH可能會發(fā)展至肝硬化，尤其在繼續(xù)飲酒或者合并丙型肝炎病毒感染者；肝組織學(xué)檢查還可預(yù)測SAH使用皮質(zhì)類固醇治療的反應(yīng)。

6 成像技術(shù)

所有的成像技術(shù)如超聲、磁共振成像（MRI）和計算機(jī)斷層掃描（CT）等都可用于ALD的診斷，有助于評估晚期ALD的并發(fā)癥，如腹水、門靜脈血栓形成和肝細(xì)胞癌（HCC），并能排除其他原因引起的肝功能異常，如膽道梗阻性疾病，對于后者，磁共振水成像更具診斷力。

在評估所有肝臟疾病的患者時，要考慮到影像學(xué)檢查應(yīng)該是最便宜、沒有輻射，也不需要靜脈造影。所以，超聲為首選。超聲檢查時發(fā)現(xiàn)病灶或其他并發(fā)癥如門靜脈血栓形成等，再進(jìn)行必要的其它影像學(xué)檢查進(jìn)行判斷和評估。

7 ALD的嚴(yán)重程度

實際上影響ALD患者生存的主要是AH或SAH以及肝硬化的并發(fā)癥[9]。Child-Turcotte Pugh（CTP）評分，包含PT、TBIL、ALB、肝性腦病和腹水程度等因素，目前仍是一個很好的肝功能評價系統(tǒng)。它能夠確定慢性肝病患者的預(yù)后，簡單實用，已被廣泛應(yīng)用于肝硬化患者預(yù)后風(fēng)險的評估，但也有一定的局限性，如腹水和肝性腦病的主觀性影響評分結(jié)果，還不能反映腎功能。Mayo End-stage Liver Disease（MELD）評分，觀察指標(biāo)包括PT或國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）、肌酐（Cr）和TBIL，不含主觀指標(biāo)，并能預(yù)測有否肝腎綜合征的發(fā)生。由于INR和Cr測定不同的實驗室方法有差異，可能會對正確評估患者的預(yù)后有負(fù)面影響，但最重要的是能夠依據(jù)優(yōu)先順序公平地選擇輪候名單中進(jìn)行肝移植的患者。還可用來預(yù)測擇期經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)患者的生存、肝臟疾病的嚴(yán)重程度的判定和預(yù)測肝硬化患者的生存率。Maddrey Discriminant Function（MDF）評分是從判斷激素治療AH的臨床試驗中得來[MDF=4.6×（PT-正常對照）+TBIL（mg/dl）]。MDF≥32提示SAH，是用激素的指證[5]；MDF≥55的患者往往合并全身炎癥反應(yīng)綜合征（systemic inflammatory response syndrome，SIRS）、多臟器功能不全或衰竭，此時應(yīng)慎用或禁用激素。Lille評分主要用于判斷激素是否有效，與用之前相比，用激素1天Lille評分≥0.45說明對激素?zé)o效，立即停用；如果＜0.45，激素可以繼續(xù)應(yīng)用。以上這些評分方法均可通過www. lillemodel.com網(wǎng)站直接獲得。多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，CTP＞8、MELD評分＞11、MDF≥32，提示患者預(yù)后不良。如果患者出現(xiàn)肝性腦病，MDF≥32，短期死亡的幾率超過50%[5]。

8 合并慢加急性肝衰竭

AH多繼發(fā)于慢性酗酒過程中持續(xù)過度酒精攝入的一種肝臟急性病變，目前普遍認(rèn)為它是具有基礎(chǔ)ALD的慢加急性肝衰竭（acute-on-chronic liver failure，ACLF）的一種形式。AH患者體內(nèi)大量炎癥介質(zhì)被激活，最有可能促進(jìn)SIRS，進(jìn)一步引發(fā)肝衰竭和多器官衰竭。在肝硬化基礎(chǔ)上發(fā)生的AH很容易出現(xiàn)ACLF的并發(fā)癥，表現(xiàn)為迅速發(fā)生的一種急性肝臟功能的失代償，即新發(fā)腹水、肝性腦病、消化道出血、細(xì)菌感染，或它們之間任意的組合。值得注意的是，合并感染的病原菌除了革蘭陰性桿菌外，革蘭陽性球菌明顯增加，特別是糞腸球菌和屎腸球菌占據(jù)重要地位，治療方法上要特別注意。

評價AH合并ACLF往往采用序貫器官衰竭評估（sequential organ failure assessment，SOFA）的方法，目前被認(rèn)為是一個比CTP和MELD評分更好的預(yù)測肝硬化患者預(yù)后的方法。SOFA包括六個器官系統(tǒng)（肝、腎、腦功能、凝血功能，循環(huán)和呼吸系統(tǒng)）。其中肝衰竭是指血清TBIL達(dá)到200 μmol/L或更高的水平；腎功衰竭的定義是Cr達(dá)到177 μmol/L或更高的血清Cr水平，或已經(jīng)使用人工腎臟替代治療；腦衰竭是指肝性腦病達(dá)到Ⅲ期以上；凝血功能衰竭是由INR＞2.5和/或血小板計數(shù)≤20× 109/L）；循環(huán)衰竭是指需要血管加壓素（包括特利加壓素）才能維持動脈血壓；呼吸衰竭被定義為動脈血氧分壓/吸入氧濃度（FiO2）≤200或脈搏血氧飽和度（SpO2）/FiO2≤200。

在歐洲，ACLF主要發(fā)生在ALC患者中，特別容易發(fā)生在三個月內(nèi)酗酒者。無ACLF的患者28天病死率為5%，兩個器官衰竭（ACLF 2級）者為32%，三個或更多的器官衰竭（ACLF 3級）者病死率高達(dá)80%。單個器官衰竭（ACLF 1級）的患者28天的病死率主要與腎衰竭（血Cr水平從133 μmol/L～168 μmol/L）有關(guān)（20%），非腎臟衰竭（血Cr水平低于133 μmol/L）的患者，ACLF病死率僅為5%～8%；任何單器官衰竭同時合并腎臟衰竭者28天病死率明顯增加?？梢娔I臟功能的重要性，因AH患者常常有酒精性腎損傷。

總之，飲酒史是ALD評估的基礎(chǔ)，由于酒精依賴者的人格分裂和家屬的膽怯心理，醫(yī)生獲得的飲酒量和飲酒時間往往是不準(zhǔn)確的，所以要借助問卷調(diào)查來完善；大多數(shù)的體檢和血清學(xué)檢驗結(jié)果不能特異地反映肝臟疾病的病因，但一些跡象，如蜘蛛痣、男性乳房發(fā)育和腮腺腫大，更常見于酒精相關(guān)的肝臟疾病，異常的生化與臨床改變相結(jié)合可能對ALD的診斷有幫助；超聲應(yīng)是最先考慮的影像學(xué)檢查，因為其最便宜和可重復(fù)性，其次是CT和MRI，尤其是存在局灶性病變或其他并發(fā)癥，如門靜脈血栓形成等超聲檢測不能確診時CT和MRI可進(jìn)一步評估；對ALD嚴(yán)重程度的評估更適用于治療方法的選擇和預(yù)后的判斷，特別要及時發(fā)現(xiàn)SIRS和ACLF的表現(xiàn)。這些評估不僅需要主治醫(yī)生的臨床基本功，還需要肝臟病學(xué)專家和其他相關(guān)專家之間的多學(xué)科合作。

[1]中華醫(yī)學(xué)會肝臟病學(xué)分會脂肪肝和酒精性肝病學(xué)組.酒精性肝病診療指南.中國肝臟病雜志（電子版），2010，2（1）：49-53.

[2]O'Shea RS，Dasarathy S，McCullough AJ.Practice Guideline Committee of the American Association for the Study of Liver Diseases，Practice Parameters Committee of the American College of Gastroenterology.Alcoholic liver disease.Hepatology，2010，51（1）：307-328.

[3]Zakhari S，Li TK.Determinants ofalcoholuseand abuse：impact of quantity and frequency patterns on liver disease. Hepatology，2007，46（6）：2032-2039.

[4]EASL clinicalpracticalguidelines：dmanagementofalcoholic liver disease.J Hepatol，2012，57：399-420.

[5]王炳元，高君.重視酒精性肝病的診斷與治療.北京醫(yī)學(xué)，2014，36（3）：206-207.

[6] 溫博，王炳元，李靜波，等.FibroTouch與超聲診斷脂肪肝一致性分析.中國肝臟病雜志（電子版），2016，8（2）：19-23.

（收稿：2016-11-09)

（本文編輯：陳從新）

Clinicalevaluation of alcoholic liver disease

Weng Limei，Wang Bingyuan.Department of Elderly Gastroenterology，F(xiàn)irst Affiliated Hospital，China Medical University，Shenyang 110001，P.R.China

Alcoholic liver disease；Assessment；Noninvasive tests；Systemic inflammatory response syndrome

10.3969/j.issn.1672-5069.2017.01.003

110001沈陽市 中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院老年消化科

翁麗媚，女，26歲，主要從事慢性肝病的研究，E-mail：758994952@qq.com

王炳元，E-mail：wangby0908@163.com