LMR與婦科惡性腫瘤預(yù)后的研究進(jìn)展

唐蒙蒙 劉天伯 綜述 王 晶 審校

LMR與婦科惡性腫瘤預(yù)后的研究進(jìn)展

唐蒙蒙 劉天伯 綜述 王 晶 審校

大量醫(yī)學(xué)研究已證實(shí)炎癥與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。在近年來(lái)的醫(yī)學(xué)臨床研究中，也逐漸證實(shí)并闡述了腫瘤相關(guān)性炎癥反應(yīng)在腫瘤的預(yù)后中發(fā)揮著重要作用。而且，腫瘤相關(guān)性炎癥反應(yīng)可通過(guò)患者的中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞和單核細(xì)胞等多種外周血象指標(biāo)反映出來(lái)，同時(shí)，腫瘤患者的外周血淋巴細(xì)胞與單核細(xì)胞的比值，即淋巴細(xì)胞/單核細(xì)胞(LMR)，在婦科惡性腫瘤的診斷及預(yù)后中發(fā)揮著重要作用。在國(guó)內(nèi)外很多研究中，已將LMR在消化、血液等多個(gè)系統(tǒng)發(fā)生的惡性腫瘤預(yù)后中的重要作用給予闡述，而其在婦科生殖系統(tǒng)的腫瘤領(lǐng)域的研究進(jìn)展，國(guó)內(nèi)外鮮有報(bào)道。因此，本文主要就LMR對(duì)婦科常見(jiàn)惡性腫瘤預(yù)后的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

淋巴細(xì)胞與單核細(xì)胞比值；婦科腫瘤；預(yù)后；炎性因子

近年來(lái)，炎癥與腫瘤關(guān)系的研究越來(lái)越深入。早在1881年，Virchow[1]發(fā)表過(guò)的一份報(bào)告深入描述了二者之間的密切關(guān)系。另有研究表明[2-3]，在癌癥的發(fā)生及進(jìn)展過(guò)程中，炎癥反應(yīng)參與其中，并且發(fā)揮著關(guān)鍵作用。隨著對(duì)腫瘤的分子生物學(xué)及免疫機(jī)制的研究日益增多，在近年來(lái)的醫(yī)學(xué)臨床研究中，也逐漸證實(shí)并闡述了腫瘤相關(guān)炎癥反應(yīng)在腫瘤的預(yù)后中發(fā)揮著重要作用。近年來(lái)，腫瘤相關(guān)性炎癥反應(yīng)已成為國(guó)內(nèi)外的研究熱點(diǎn)，而且，它可通過(guò)淋巴細(xì)胞與單核細(xì)胞比率(LMR)、CA-125等外周血象指標(biāo)反映出來(lái)。有報(bào)道提出這些指標(biāo)可作為多種腫瘤的獨(dú)立預(yù)后生物學(xué)標(biāo)志物[4]。然而，對(duì)于其在婦科惡性腫瘤領(lǐng)域的研究，國(guó)內(nèi)外鮮有報(bào)道。因此，本文主要就LMR在婦科常見(jiàn)惡性腫瘤預(yù)后的研究新進(jìn)展做一綜述。

1 LMR參與腫瘤進(jìn)展的機(jī)制

1.1 淋巴細(xì)胞參與腫瘤進(jìn)展的機(jī)制

淋巴細(xì)胞作為參與人體體液和細(xì)胞免疫反應(yīng)的重要細(xì)胞。大量研究已經(jīng)表明，淋巴細(xì)胞的數(shù)量及其百分比的動(dòng)態(tài)可反映出機(jī)體的免疫功能的波動(dòng)。因此，它可作為監(jiān)視惡性腫瘤免疫的細(xì)胞之一。當(dāng)機(jī)體產(chǎn)生抗腫瘤免疫反應(yīng)時(shí)，它所發(fā)揮的作用極其關(guān)鍵。國(guó)外有研究表明，CD8+T細(xì)胞(又稱抑制性細(xì)胞毒性T細(xì)胞，功能為抑制免疫應(yīng)答活化階段)在體內(nèi)調(diào)控腫瘤的機(jī)制如下：它可直接通過(guò)細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性與浸潤(rùn)的CD8+T細(xì)胞破壞腫瘤細(xì)胞；還可通過(guò)CD8+T細(xì)胞產(chǎn)生可以改變腫瘤微環(huán)境的因子，影響腫瘤基質(zhì)細(xì)胞，進(jìn)而抑制腫瘤的發(fā)展[5]。此外，國(guó)外相關(guān)研究也表明淋巴細(xì)胞可誘導(dǎo)CD8+T細(xì)胞毒性細(xì)胞的死亡，進(jìn)而抑制腫瘤細(xì)胞的增殖和遷移[6]。有研究表明，淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)低下可能提示機(jī)體免疫功能狀態(tài)不良，可能下調(diào)了機(jī)體對(duì)腫瘤的免疫反應(yīng)，削弱免疫系統(tǒng)的功效，從而在腫瘤的進(jìn)展和轉(zhuǎn)移上起到了促進(jìn)作用[7]。此外，低淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)與患者總生存期(OS)的減少存在相關(guān)性，在早期的一些前瞻性研究中，已證實(shí)了二者之間所存在的密切聯(lián)系，如在轉(zhuǎn)移性乳腺癌、非霍奇金淋巴瘤等腫瘤中曾有過(guò)相關(guān)研究及報(bào)道[8]。因此，低淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)所致的機(jī)體免疫對(duì)腫瘤組織生長(zhǎng)的控制力減弱，可導(dǎo)致其整體預(yù)后不良。

1.2 單核細(xì)胞參與腫瘤進(jìn)展的機(jī)制

單核細(xì)胞在參與腫瘤的發(fā)生中發(fā)揮著顯著的作用，在其發(fā)展中也產(chǎn)生極大的影響。它作為機(jī)體免疫的關(guān)鍵細(xì)胞，可通過(guò)機(jī)體局部的免疫抑制，使腫瘤微環(huán)境發(fā)生改變，進(jìn)而促進(jìn)了腫瘤的進(jìn)展[9]。在腫瘤微環(huán)境中，研究發(fā)現(xiàn)腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞存在于多種惡性腫瘤組織中，并活躍在腫瘤組織周圍，可以通過(guò)分泌和產(chǎn)生多種腫瘤趨化因子、生長(zhǎng)因子和細(xì)胞因子等，促進(jìn)腫瘤血管的生成，加快腫瘤的進(jìn)展。由于腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞起源于機(jī)體的循環(huán)血中，也是單核細(xì)胞，因此，它的存在及形成可通過(guò)單核細(xì)胞反映出來(lái)[10]。所以，可將外周血中的單核細(xì)胞的絕對(duì)值作為其生物學(xué)標(biāo)記。最新研究顯示，單核細(xì)胞計(jì)數(shù)增高已經(jīng)被證明與結(jié)直腸癌和肺腺癌等惡性腫瘤的預(yù)后不良相關(guān)[11-12]。因此，單核細(xì)胞數(shù)值的高低對(duì)于預(yù)測(cè)其預(yù)后具有一定提示及指導(dǎo)價(jià)值。

淋巴細(xì)胞降低和或單核細(xì)胞升高往往提示腫瘤患者的預(yù)后不良。Nishimaima等[13]在有關(guān)實(shí)體瘤的LMR預(yù)后評(píng)價(jià)中進(jìn)行了系統(tǒng)評(píng)價(jià)和薈萃分析得出結(jié)論，低LMR可作為各種癌癥預(yù)后不良的預(yù)后指標(biāo)。此外，在對(duì)20248例癌癥患者進(jìn)行的56項(xiàng)研究中，Gu等[14]證實(shí)了低LMR與一些臨床病理特征有著顯著的相關(guān)性，這些臨床病理特征可表明其預(yù)后不良和疾病的侵襲性。通過(guò)這項(xiàng)研究的結(jié)果可得出，LMR降低意味著癌癥患者的整體預(yù)后差。最近的研究表明，LMR是一種經(jīng)濟(jì)、方便獲取和可重復(fù)性好的檢測(cè)指標(biāo)，在實(shí)體瘤和血液惡性腫瘤，如鼻咽癌、胰腺癌和淋巴瘤等惡性腫瘤患者的預(yù)后預(yù)測(cè)上發(fā)揮著重要作用[15]。因此，LMR可更廣泛地應(yīng)用于惡性腫瘤預(yù)后的評(píng)價(jià)與預(yù)測(cè)。

2 LMR與婦科常見(jiàn)惡性腫瘤預(yù)后的研究進(jìn)展

2.1 LMR與宮頸癌的預(yù)后

有研究發(fā)現(xiàn)宮頸癌患者的外周血、腫瘤組織中及腫瘤邊緣，均有較低的淋巴細(xì)胞，可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖與轉(zhuǎn)移，進(jìn)而導(dǎo)致宮頸癌患者的預(yù)后不良[16-17]。最近，Chen等[18]的研究也表明LMR減少與進(jìn)行根治性手術(shù)的Ⅰb1～Ⅱa期宮頸癌患者預(yù)后不良有關(guān)。其后，有關(guān)LMR與宮頸癌預(yù)后預(yù)測(cè)的研究逐漸增多，包括對(duì)術(shù)前LMR、姑息性放射治療及化學(xué)治療前外周血LMR的檢驗(yàn)，進(jìn)而對(duì)其與預(yù)后的相關(guān)性研究等。雖然各研究設(shè)置的LMR臨界值不一，但LMR的降低提示總體預(yù)后不佳，已逐漸在醫(yī)學(xué)界達(dá)成共識(shí)。然而，近年來(lái)，miRNAs與宮頸癌的預(yù)后研究也越來(lái)越受到大家的關(guān)注。最新研究表明，已有近70個(gè)miRNAs已經(jīng)被證實(shí)與宮頸癌的預(yù)后有關(guān)[19]。例如，miR-155在宮頸癌組織中明顯上調(diào)，高miR-155表達(dá)水平的患者OS低于miR-155表達(dá)較低的患者，從而證實(shí)了miR-155可能將成為宮頸癌的預(yù)后生物標(biāo)志物[20]。而在另一項(xiàng)研究中，miR-126水平較低的患者OS明顯低于miR-126較高的患者，miR-126高表達(dá)與OS呈正相關(guān)[21]。但在大多數(shù)的miRNAs與宮頸癌的預(yù)后研究中，僅得出LMR可能將成為宮頸癌的預(yù)后生物標(biāo)志物的研究結(jié)果。而且，miRNAs高表達(dá)與宮頸癌預(yù)后呈正負(fù)相關(guān)尚無(wú)一致的結(jié)論，另外，其臨床應(yīng)用中，檢測(cè)的便捷性不及LMR。因此，LMR在宮頸癌患者的預(yù)后預(yù)測(cè)中發(fā)揮的價(jià)值遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)miRNAs等指標(biāo)。

2.2 LMR與卵巢癌的預(yù)后

卵巢癌是婦科常見(jiàn)的腫瘤之一，發(fā)病往往較隱匿，其生物學(xué)行為具有早期擴(kuò)散的特征。其5年總生存率低于45%，晚期卵巢癌患者則降低至25%[22]。目前，上皮性卵巢癌是婦科惡性腫瘤中病死率最高的腫瘤，因此，對(duì)于卵巢癌預(yù)后的早期預(yù)測(cè)研究尤為重要。在一項(xiàng)將LMR作為晚期上皮性卵巢癌的預(yù)后因素進(jìn)行多中心回顧性研究中，通過(guò)對(duì)672例晚期上皮性卵巢癌患者的數(shù)據(jù)分析，該研究是基于包括LMR、血清CA-125水平和FIGO分期等的Cox回歸模型，通過(guò)Cox回歸模型的多因素分析得出，低LMR(≤3.45)是卵巢癌無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)(HR=1.721，95%CI：1.505～1.969，P<0.001)和OS(HR=1.625，95%CI：1.388～1.895，P<0.001)的獨(dú)立預(yù)后因子[23]。該項(xiàng)研究也對(duì)LMR和CA-125在預(yù)測(cè)卵巢癌生存預(yù)后的敏感性和特異性進(jìn)行了研究，通過(guò)ROC曲線分析，LMR的最佳截?cái)嘀禐?.45，其特異性為86.7%，AUC值為0.813(95%CI：0.779～0.847)；而CA-125的截?cái)嘀禐?5 U/mL，其特異性為73.6%，AUC值為0.767(95%CI：0.730～0.804)。因此，在卵巢癌的預(yù)后研究中，LMR的預(yù)測(cè)價(jià)值優(yōu)于CA-125等指標(biāo)，具有更大的臨床應(yīng)用價(jià)值。

2.3 LMR與子宮內(nèi)膜癌的預(yù)后

在歐洲和北美洲，子宮內(nèi)膜癌是最常見(jiàn)的婦科惡性腫瘤，近年來(lái)，其發(fā)病率和死亡率有所增加。據(jù)估計(jì)，2017年子宮內(nèi)膜癌的新發(fā)病例及死亡病例分別可高達(dá)61 380和10 920[22]。在最新研究中，LMR已被證實(shí)為子宮內(nèi)膜癌的預(yù)后因子[24]。Eo等[24]評(píng)估了術(shù)前LMR對(duì)255例經(jīng)手術(shù)切除的子宮內(nèi)膜癌患者預(yù)后的影響。在ROC曲線上選擇的最佳LMR截?cái)帱c(diǎn)為3.28。根據(jù)Kaplan-Meier分析，低LMR和高LMR組的5年無(wú)瘤生存率分別為64.5%和93.9%(P<0.0001)，這兩組的5年總生存率分別為76.7%和96.5%(P<0.0001)。通過(guò)分析DFS的多因素Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型，可以得出，LMR(≤3.28)(HR=0.10，95%CI：0.03～0.22，P<0.0001)、組織學(xué)分級(jí)(G1)(HR=9.57，95%CI：2.08～44.01，P=0.0037)和FIGO階段(Ⅰ～Ⅱ期)(HR=8.14，95%CI：3.14 ～21.11，P<0.0001)均被證實(shí)為DFS的獨(dú)立預(yù)后因素；同時(shí)，OS的Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型的多因素分析中可得出，LMR(HR=0.07，95%CI=0.02～0.24，P<0.0001)和FIGO分期(HR=18.67，95%CI=4.08～85.50，P<0.0001)是OS的獨(dú)立預(yù)后因素。因此，LMR是DFS和OS的獨(dú)立預(yù)后因素。 此外，也有研究表明，miR-21可作為子宮內(nèi)膜癌的新型生物學(xué)標(biāo)志物[25]。由于目前國(guó)內(nèi)外關(guān)于miRNAs與子宮內(nèi)膜癌預(yù)后的研究極少，尚需多中心、大樣本量的研究證實(shí)其預(yù)后價(jià)值。因此，LMR在子宮內(nèi)膜癌的預(yù)后價(jià)值明顯大于miRNAs等生物標(biāo)志物，更適合早日應(yīng)用于臨床，盡早地發(fā)揮其預(yù)后價(jià)值。

3 小結(jié)與展望

LMR與婦科常見(jiàn)惡性腫瘤預(yù)后的研究得到越來(lái)越多的關(guān)注，也在更多惡性腫瘤中逐漸得到進(jìn)一步的證實(shí)。隨著醫(yī)學(xué)界對(duì)LMR更深入地研究，未來(lái)LMR極有可能成為實(shí)驗(yàn)室檢查中獨(dú)立的預(yù)后指標(biāo)，可以獨(dú)立評(píng)價(jià)腫瘤患者的預(yù)后，真正做到早期預(yù)測(cè)患者的生存預(yù)后，從而為患者帶來(lái)福音。在LMR的臨床檢測(cè)應(yīng)用中，它本身特有獲取簡(jiǎn)便、廉價(jià)、速度快等優(yōu)點(diǎn)，不僅方便應(yīng)用于臨床，而且，不會(huì)過(guò)多增加患者的身體和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。因此，在婦科常見(jiàn)惡性腫瘤的預(yù)后評(píng)估等臨床工作中將會(huì)有很大的潛質(zhì)及發(fā)展空間。但是，目前，對(duì)于LMR的動(dòng)態(tài)變化的研究較少，也極有可能成為之后研究的熱點(diǎn)，從而做到對(duì)患者的預(yù)后進(jìn)行一個(gè)長(zhǎng)期動(dòng)態(tài)的監(jiān)測(cè)及評(píng)價(jià)，并指導(dǎo)臨床治療，乃至婦科惡性腫瘤的早期篩查。LMR能否作為惡性腫瘤早期篩查的指標(biāo)仍有待進(jìn)一步的探討及研究。

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RecentadvancesinprognosisofLMRassociatedwithgynecologicalmalignancies

TANGMengmeng，LIUTianbo，WANGJing

Harbin Medical University Cancer Hospital，Harbin 150081，China

A large number of medical studies have confirmed that inflammation with occurrence and development of tumor are closely related.In recent years，it has been confirmed and described that the tumor-related inflammatory response plays an important role in the prognosis of tumor.Furthermore，the tumor-related inflammatory response can be reflected by the patient′s neutrophils，lymphocytes，monocytes and other peripheral blood indicators，such as peripheral blood lymphocytes and mononuclear cells ratio(LMR).LMR plays an important role in the diagnosis and prognosis of tumor patients.In many studies from China and other countries，LMR has been described digestive，blood and other systems of malignant tumors，which it plays an important role in the prognosis.There is little domestic and foreign report on the research progress of LMR on the gynecological reproductive system.Therefore，this article reviews the effect of LMR on the prognosis of common gynecological malignancies.

Lymphocyte to monocyte ratio；Gynecological tumors；Prognosis；Inflammatory factor

哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院婦三科(哈爾濱 150081)

唐蒙蒙，女，(1990-)，碩士研究生，從事婦科惡性腫瘤的研究。

王晶，E-mail：doctortm@yeah.net

R737

A

10.11904/j.issn.1002-3070.2017.06.017

(收稿：2017-05-07)