PET/MRI在高級(jí)別腦膠質(zhì)瘤放射治療中的應(yīng)用

趙永瑞 綜述 徐建堃 審校

PET/MRI在高級(jí)別腦膠質(zhì)瘤放射治療中的應(yīng)用

趙永瑞 綜述 徐建堃 審校

腦膠質(zhì)瘤是最常見的原發(fā)性神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤，其中高級(jí)別膠質(zhì)瘤生長迅速，常呈浸潤性生長，且治療后易復(fù)發(fā)，死亡率和致殘率都很高。手術(shù)切除仍是高級(jí)別膠質(zhì)瘤的首選治療方法，術(shù)后放射治療則是其重要的輔助治療手段之一。目前放射治療多以MRI圖像指導(dǎo)靶區(qū)的勾畫，但MRI在腫瘤顯像方面仍存在局限性。隨著多種放射性示蹤劑的研究及應(yīng)用，PET能夠通過腫瘤組織的代謝變化來反映腫瘤的浸潤范圍，還有助于鑒別放射性壞死與腫瘤復(fù)發(fā)。PET/MRI的聯(lián)合應(yīng)用在高級(jí)別腦膠質(zhì)瘤的放射治療中具有很好的應(yīng)用前景。

高級(jí)別腦膠質(zhì)瘤；正電子發(fā)射斷層顯像術(shù)；磁共振顯像；放射治療

腦膠質(zhì)瘤是顱內(nèi)最常見的原發(fā)性神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤，約占顱內(nèi)腫瘤的46%。世界衛(wèi)生組織(WHO)根據(jù)腫瘤生物學(xué)行為及病理表現(xiàn)將其分為Ⅰ～Ⅳ級(jí)，其中Ⅲ、Ⅳ級(jí)為高級(jí)別腦膠質(zhì)瘤，主要包括間變性星形細(xì)胞瘤、間變性少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤、間變性少突星形膠質(zhì)瘤和膠質(zhì)母細(xì)胞瘤等，占到顱內(nèi)膠質(zhì)瘤的60%以上[1]，具有彌漫性浸潤性生長特性。立體定向活檢研究表明在腫瘤周圍腦組織區(qū)域內(nèi)仍伴有腫瘤組織浸潤，這些區(qū)域使用增強(qiáng)CT或MRI等檢查手段與正常腦組織無法區(qū)分。因此，對(duì)高級(jí)別膠質(zhì)細(xì)胞瘤而言，很難做到真正意義上的生物學(xué)全切除，其標(biāo)準(zhǔn)治療原則為最大安全程度的切除輔助放、化療。

然而當(dāng)前高級(jí)別膠質(zhì)瘤的治療效果并不滿意，WHO Ⅲ/Ⅳ級(jí)膠質(zhì)瘤患者的中位生存期分別為2～5年和12～15個(gè)月[2]，為進(jìn)一步提高局部控制率和生存率就需要明確劃定高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)區(qū)域并盡可能減少正常腦組織的照射。在放療計(jì)劃制定中早已將CT與MRI圖像融合，MRI主要偏向于解剖結(jié)構(gòu)，為腫瘤提供了很好的形態(tài)學(xué)診斷，在腦膠質(zhì)瘤分級(jí)、手術(shù)定位和術(shù)后放療靶區(qū)勾畫中有著重要的作用。但是，越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，MRI在腫瘤顯像方面仍存在局限性，如不能準(zhǔn)確地反映術(shù)后殘留腫瘤的位置和范圍、不能辨別腫瘤復(fù)發(fā)進(jìn)展與治療后改變等方面。PET利用組織代謝原理進(jìn)行功能顯像，通過腫瘤組織的代謝變化來反映腫瘤的浸潤范圍。PET與MRI圖像的融合，實(shí)現(xiàn)了解剖與功能共同顯像，為提高腦膠質(zhì)瘤診斷的準(zhǔn)確性和協(xié)助治療提供了很大幫助。

1 腦膠質(zhì)瘤PET/MRI顯像中應(yīng)用的放射性示蹤劑

隨著多種放射性示蹤劑在臨床中的運(yùn)用，PET/MRI可以廣泛應(yīng)用于高級(jí)別膠質(zhì)瘤的診斷、評(píng)估預(yù)后和治療等領(lǐng)域，目前腦膠質(zhì)瘤PET顯像常用的放射性示蹤劑有18F和11C標(biāo)記兩大類。

18F-FDG是臨床應(yīng)用最廣泛的葡萄糖代謝顯像劑，其可以被高葡萄糖代謝細(xì)胞所攝取。在未治療的膠質(zhì)瘤中，18F-FDG攝取程度與分級(jí)相關(guān)，高級(jí)別膠質(zhì)瘤葡萄糖利用多，其攝取18F-FDG高于低級(jí)別膠質(zhì)瘤，如果低級(jí)別膠質(zhì)瘤代謝較前升高往往提示其向高級(jí)別膠質(zhì)瘤轉(zhuǎn)變的可能[3]。18F-FET是一種氨基酸類正電子顯像劑，通過L-型氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)被攝取，具有高效的親核反應(yīng)及較好的穩(wěn)定性。18F-FET的攝取值是影響膠質(zhì)瘤預(yù)后的一個(gè)獨(dú)立的決定因素，18F-FET PET中攝取值SUVmax≥2.6的膠質(zhì)瘤患者有較高的腫瘤相關(guān)死亡率及較短的無瘤生存期[4]。18F-FLT作為一種核苷酸顯像劑，參與細(xì)胞DNA的合成，反應(yīng)細(xì)胞增殖情況。有研究發(fā)現(xiàn)18F-FLT PET的SUVmax值、T/N(Tumor/Normal tissue)值與腫瘤細(xì)胞的Ki-67指數(shù)相關(guān)性最顯著[5]。18F-FLT PET術(shù)前可以精準(zhǔn)的預(yù)測(cè)彌漫性膠質(zhì)瘤的級(jí)別，尤其是可疑的高級(jí)別膠質(zhì)瘤[6]。另外，在一項(xiàng)有關(guān)貝伐單抗治療復(fù)發(fā)的惡性腦膠質(zhì)瘤的前瞻性研究中證實(shí)腫瘤治療后18F-FLT攝取值的變化可以預(yù)測(cè)患者總生存期及無病進(jìn)展期，18F-FLT PET比MRI可以更好的預(yù)測(cè)早期腫瘤治療反應(yīng)[7]。18F-FDOPA是一種多巴胺代謝顯像劑，既往多用于帕金森病的診療，其也可應(yīng)用于腦高級(jí)別膠質(zhì)瘤[8]。有研究顯示無論腦膠質(zhì)瘤級(jí)別高低，18F-FDOPA PET對(duì)其檢出率均很敏感，并且18F-FDOPA PET可以檢出MRI不明顯或不可見的腦膠質(zhì)瘤[9]。運(yùn)用較多的11C標(biāo)記示蹤劑為11C-蛋氨酸(11C-MET)，有研究發(fā)現(xiàn)腫瘤生長過程中11C-MET攝取程度與血管生成標(biāo)記如VEGF呈正相關(guān)[10]。11C-MET PET掃描中T/NT(Target to nontarget value)值1.47是區(qū)分良惡性病變的重要參數(shù)值[11]。

2 PET/MRI對(duì)高級(jí)別腦膠質(zhì)瘤放射治療靶區(qū)勾畫的指導(dǎo)意義

放射治療是高級(jí)別腦膠質(zhì)瘤術(shù)后重要的輔助治療手段之一，目前多采用CT圖像與MRI圖像融合的方法來確定腦膠質(zhì)瘤的靶區(qū)進(jìn)行精確放療。歐洲癌癥研究與治療協(xié)作組(EORTC)推薦高級(jí)別腦膠質(zhì)瘤放療的臨床靶區(qū)(Clinical target volume，CTV)為腫瘤強(qiáng)化區(qū)域外擴(kuò)20 mm并包括腫瘤周邊水腫區(qū)域，CTV外擴(kuò)5 mm為計(jì)劃靶區(qū)(Planning target volume，PTV)。根據(jù)放射治療協(xié)作組(RTOG)最新指南，CTV為術(shù)后水腫區(qū)域外擴(kuò)20 mm，殘存腫瘤外擴(kuò)20 mm局部加量至60 Gy(RTOG0525，RTOG 8525)。液體抑制反轉(zhuǎn)恢復(fù)(Fluid attenuated inversion recovery，F(xiàn)LAIR)成像可以較好的顯示腫瘤浸潤范圍[12-13]，最新的國際指南建議在放療靶區(qū)勾畫時(shí)依賴核磁Flair像[14]。但在一項(xiàng)兒童高級(jí)別膠質(zhì)瘤研究中，將T1增強(qiáng)圖像上無強(qiáng)化但PET顯像中呈高代謝并且在T2 FLAIR像中呈異常信號(hào)的區(qū)域定義為非強(qiáng)化腫瘤區(qū)域(Non-contrast enhancing tumor，NCET)，當(dāng)非強(qiáng)化腫瘤區(qū)域體積大于10%時(shí)，腫瘤有較高的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)[15]，因此，PET/MRI圖像的融合結(jié)合了PET和MRI的優(yōu)勢(shì)，可以更精準(zhǔn)的識(shí)別腦膠質(zhì)瘤的浸潤范圍，同時(shí)最大限度地保護(hù)周圍正常腦組織，對(duì)放療靶區(qū)勾畫具有重要的指導(dǎo)意義。

Navarria等[16]研究評(píng)估了FLAIR/MRI與11C-MET PET對(duì)69例高級(jí)別膠質(zhì)瘤患者術(shù)后放療靶區(qū)體積的影響，其規(guī)定CTV1為 FLAIR/MRI顯像及其外周10 mm區(qū)域，CTV2為T1加權(quán)像增強(qiáng)區(qū)域及其外周20 mm邊緣區(qū)，腫瘤生物靶區(qū)(Biological target volume，BTV)為11C-MET攝取區(qū)域，BTV均在CTV1內(nèi)，而在50%(35/69)的病例中BTV部分位于CTV2外，PTV為CTV1向外擴(kuò)展3 mm，放療劑量為60 Gy，同步口服替莫唑胺治療，中位隨訪時(shí)間12個(gè)月，隨訪結(jié)果顯示，55%(38/69)的患者復(fù)發(fā)，所有復(fù)發(fā)部位均與BTV范圍一致，即所有復(fù)發(fā)部位都位于CTV1內(nèi)，有50%(19/38)的病例復(fù)發(fā)部位于CTV2外，研究結(jié)果表明FLAIR/MRI比T1加權(quán)增強(qiáng)像在靶區(qū)勾畫方面更精確，而11C-MET PET有助于發(fā)現(xiàn)殘留腫瘤組織，對(duì)殘余腫瘤放射治療劑量加量具有一定的指導(dǎo)意義。

Grosu等[17]對(duì)39例惡性腦膠質(zhì)瘤術(shù)后研究發(fā)現(xiàn)，11C-MET PET的高代謝病灶(VMET)部分或全部位于MRI T1-Gd的強(qiáng)化區(qū)(VGd)之外者占74%，位于MRI T2的異常高信號(hào)區(qū)(VT2)之外者占50%。國內(nèi)學(xué)者對(duì)比分析了80例膠質(zhì)瘤術(shù)后患者放療后的治療效果，其中44例患者采用11C-MET PET/MRI融合圖像進(jìn)行勾畫靶區(qū)，余36例患者僅于MRI圖像行靶區(qū)勾畫，其結(jié)果顯示11C-MET PET/MRI融合圖像勾畫靶區(qū)的患者中位生存時(shí)間顯著高于僅MRI圖像勾畫靶區(qū)的患者，此外，采用生物靶區(qū)精準(zhǔn)定位的患者放療毒性反應(yīng)的發(fā)生率小，不足10%[18]。Munck等[19]對(duì)54例高級(jí)別膠質(zhì)瘤患者行18F-FET PET/CT與MRI定位后研究發(fā)現(xiàn)，約90%患者的18F-FET PET高代謝區(qū)能包括在以T1加權(quán)像增強(qiáng)區(qū)域及其外周20 mm構(gòu)成的CTV內(nèi)，但對(duì)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤(WHO Ⅳ級(jí))而言，其PET高代謝區(qū)明顯大于MRI所顯示腫瘤區(qū)域(P<0.001)，是行PET引導(dǎo)放療計(jì)劃制定的主要適應(yīng)人群。另一些研究同樣表明18F-FET PET聯(lián)合MRI能提高高級(jí)別膠質(zhì)瘤放療計(jì)劃的精準(zhǔn)度[20-21]。

綜上所述，在高級(jí)別腦膠質(zhì)瘤的放療計(jì)劃制定中，PET/MRI圖像融合與常規(guī)CT/MRI圖像融合相比，能更好的辨別病變性質(zhì)及其與周圍正常腦組織的解剖關(guān)系，進(jìn)而能更準(zhǔn)確的勾畫出腫瘤邊界，提高腫瘤的局部控制率及降低正常組織的并發(fā)癥率。

3 PET/MRI在鑒別腦膠質(zhì)瘤術(shù)后復(fù)發(fā)與放射性壞死灶中的作用

放射治療后的腦膠質(zhì)瘤患者，如何能夠識(shí)別腫瘤復(fù)發(fā)并將其與周圍組織結(jié)構(gòu)造成的放射性損傷相鑒別，對(duì)于患者后續(xù)治療起到至關(guān)重要的作用。但腦膠質(zhì)瘤治療后病灶復(fù)發(fā)和放射性腦壞死在MRI檢查中均呈強(qiáng)化表現(xiàn)，MRI對(duì)區(qū)分腫瘤復(fù)發(fā)及放射性腦壞死作用有限，而PET-MRI的融合技術(shù)可彌補(bǔ)MRI的不足，并能精確解剖定位。在腫瘤復(fù)發(fā)組織中，18F-FDG攝取值顯著升高，18F-FDG可通過反映腫瘤組織的代謝狀況對(duì)腫瘤復(fù)發(fā)與放射性壞死進(jìn)行鑒別。有報(bào)道顯示[22]，18F-FDG PET聯(lián)合MRI鑒別腫瘤復(fù)發(fā)和放射性壞死的靈敏度為75%，特異度為81%。11C-MET PET在鑒別腫瘤復(fù)發(fā)和放射性壞死方面比18F-FDG PET更敏感，Garcia等[23]對(duì)30例高級(jí)別膠質(zhì)瘤患者綜合治療后隨訪，均行11C-MET PET和MRI檢查，其中11C-MET PET SUV(病灶/本底)閾值為2.35，研究結(jié)果顯示11C-MET PET聯(lián)合MRI對(duì)鑒別腫瘤復(fù)發(fā)和放射性腦壞死的特異性及敏感性分別為100%和90.5%。18F-FLT可被增殖組織特異性攝取，而成人腦細(xì)胞或炎癥組織分裂增殖活性低，攝取18F-FLT較低，同樣可用于鑒別放射性壞死和腫瘤復(fù)發(fā)。Shishido等[24]回顧性對(duì)比分析11C-MET PET和18F-FLT PET在鑒別腫瘤復(fù)發(fā)與放射性壞死的作用，在21例高級(jí)別膠質(zhì)瘤患者中，15例診斷為腫瘤復(fù)發(fā)，6例診斷為放射性壞死，在11C-MET及18F-FLT顯像中，復(fù)發(fā)性膠質(zhì)瘤的L/N(Lesion-to-normal tissue)比值均顯著高于放射性壞死的L/N比值，兩種顯像劑在PET應(yīng)用中無明顯差異。另有多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，18F-FET提高了鑒別腫瘤進(jìn)展和治療后變化的準(zhǔn)確性[25-27]。Galldiks等[28]研究發(fā)現(xiàn)18F-FET PET診斷低級(jí)別膠質(zhì)瘤進(jìn)展的準(zhǔn)確率達(dá)到81%。Jena等[29]對(duì)26例惡性膠質(zhì)瘤患者治療后行18F-FET PET/MRI檢查分析，結(jié)果顯示PET/MRI的靶/本底均值(Mean target-to-background ratio，TBRmean)、膽堿/肌酸比值(Cho/Cr)和標(biāo)準(zhǔn)化平均局部腦血流量(Normalized mean regional cerebral blood volume，nrCBVmean)三者的聯(lián)合應(yīng)用是區(qū)分原發(fā)性腦膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)和放射性腦壞死最有用的參考指標(biāo)，18F-FET PET/MRI在評(píng)估膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)方面發(fā)揮了重要作用。

4 小結(jié)與展望

雖然MRI目前仍作為評(píng)估及監(jiān)測(cè)腦膠質(zhì)瘤治療效果的金標(biāo)準(zhǔn)，但多數(shù)研究已經(jīng)證實(shí)PET/MRI在臨床應(yīng)用中的可行性，PET/MRI作為一種新型的多模式分子顯像技術(shù)，其不是單純的解剖與功能融合，而是同時(shí)可實(shí)現(xiàn)兩種分子影像信息的同步采集，更為精確地識(shí)別高級(jí)別腦膠質(zhì)瘤的浸潤范圍，進(jìn)而可以更加精確地勾畫高級(jí)別腦膠質(zhì)瘤術(shù)后放療的范圍，提高高級(jí)別膠質(zhì)瘤的治療療效并減少正常腦組織的照射，降低放療不良反應(yīng)的發(fā)生率。PET功能成像還有助于鑒別放療后的壞死與腫瘤復(fù)發(fā)，為判斷療效和制定進(jìn)一步治療方案提供了很好的依據(jù)。此外，與PET/CT相比較，其降低了醫(yī)療輻射，PET/MRI的聯(lián)合應(yīng)用在高級(jí)別腦膠質(zhì)瘤的放射治療中具有很好的前景。

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TheapplicationofPET/MRIinhigh-gradegliomabyradiotherapy

ZHAOYongrui，XUJiankun

Department of Radiation Oncology，Xuanwu Hospital，Capital Medical University，Beijing 100053，China

Brain glioma is the most common primary nervous system tumors，in which high-grade glioma grows rapidly，often infiltrates growth，and easy recurrence after treatment.Its mortality and morbidity are still high.Surgical resection is the preferred treatment for high-grade glioma.Postoperative radiotherapy is one of theimportant adjuvant therapy.At present，tumor radiotherapy was guided the sketch of the target area by MRI images，but MRI imaging has limitations.With the development and application of a variety of radioactive tracers，PET reflects the extent of tumor infiltration through the metabolic changes of tumor tissue，and also helps to identify radioactive necrosis and tumor recurrence.The combination of PET/MRI has a good prospect in the radiotherapy of high-grade glioma.

High-grade glioma；Positron emission tomography；Magnetic resonance imaging；Radiotherapy

首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院(北京 100053)

趙永瑞，男，(1989-)，碩士，住院醫(yī)師，從事腫瘤放療工作的研究。

徐建堃，E-mail：xjk_7563@163.com

R739.41

A

10.11904/j.issn.1002-3070.2017.06.016

(收稿：2017-01-17)