TRAP1與惡性腫瘤的關系及研究進展

袁 萌 綜述 李曉莉 審校

TRAP1與惡性腫瘤的關系及研究進展

袁 萌 綜述 李曉莉 審校

腫瘤壞死因子受體相關蛋白(Tumor necrosis factor receptor-associated protein 1，TRAP1)，又稱HSP75，是熱休克蛋白90(HSP90)的分子伴侶蛋白，可在多種人類惡性腫瘤細胞中表達。TRAP1參與機體細胞凋亡、代謝，細胞間黏附、運動、侵襲和轉移，并與腫瘤細胞的耐藥性相關。最新研究發(fā)現，在乳腺癌、結腸癌、卵巢癌等多種腫瘤的發(fā)生、發(fā)展過程中都可以檢測到TRAP1的異常表達。進一步研究證實，TRAP1在腫瘤細胞內能量代謝的調控方面發(fā)揮著關鍵作用，阻斷其功能可導致腫瘤細胞的死亡，同時不會影響正常細胞。作為一個新的腫瘤治療靶點，TRAP1越來越受到人們的關注。

TRAP1；腫瘤；分子機制；治療靶點

1995年Song等[1]利用酵母雙雜交的方法第一次發(fā)現并命名腫瘤壞死因子受體相關蛋白(tumor necrosis factor receptor-associated protein 1，TRAP1)。同時這項研究證實，TRAP1在骨骼肌、肝、心、腦、腎等組織細胞，以及腫瘤細胞都有表達，參與多項細胞調節(jié)功能。最近研究發(fā)現TRAP1蛋白在肝部分切除術后肝再生調控中發(fā)揮調控作用，同時也可保護細胞質中線粒體完整性、維持細胞穩(wěn)態(tài)平衡[2-4]。此外，TRAP1可以與調節(jié)蛋白結合，包括視網膜母細胞瘤的親蛋白、親環(huán)素D(CypD)[5]、鈣結合蛋白[6]以及蛋白酶體調節(jié)顆粒TBP7[7]。本文將對TRAP1蛋白的結構、功能及TRAP1蛋白在多種惡性腫瘤的研究進展做如下綜述。

1 TRAP1蛋白的結構

熱休克蛋白90(Hsp90)是哺乳動物細胞中重要的分子伴侶蛋白，其家族主要包括包括Hsp90、Grp94和TRAP-1等[8]。人類編碼TRAP1的基因定位于染色體16q13上，包括59.561個堿基、18個外顯子、14個潛在轉錄點；TRAP1基因至少存在14種mRNA和6種蛋白產物(TRAP-1，1-6)。TRAP1最主要的轉錄產物全長2 263 bp，可編碼704個氨基酸，分子量為80.110[9]。TRAP1蛋白包含三個主要結構域：N端是含有59個氨基酸的線粒體靶向序列，即ATP酶結構域，其中包含四個ATP結合位點；一個中間域；C端是Hsp90樣結構域。在N末端的ATP結合區(qū)域，特殊構象的ATP與γ-磷酸基團相結合，進而發(fā)揮生理功能[10]。

2 TRAP1蛋白的功能

2.1 TRAP1與線粒體

細胞線粒體能量代謝功能在腫瘤能量代謝中發(fā)揮重要作用。TRAP1可以通過調節(jié)線粒體功能控制腫瘤細胞的能量代謝，主要表現在：(1)TRAP1的高表達能改變Drp1、Mfn1和Mfn2等融合/分裂相關蛋白的表達水平，分裂蛋白Drp1下調，融合蛋白Mfn1上調，進一步改變線粒體形態(tài)，使之更趨向于融合，維持細胞的能量代謝[11]；(2)親環(huán)素D(CypD)是一種基質肽基脯氨酰異構酶，是線粒體膜通透性轉換孔的組分之一。線粒體膜通透性轉換孔(MPTP)開放是線粒體調亡途徑中的重要環(huán)節(jié)。TRAP1可以通過與親環(huán)素相互作用抑制MPTP的開放，抵抗線粒體介導的細胞凋亡[9]；(3)TRAP1的過表達可降低活性氧的產生、維持線粒體膜電勢平衡、保證線粒體完整性。在線粒體內降解TRAP1使其ATP酶活性喪失，可造成ROS大量生成、細胞色素C釋放，進一步引起線粒體膜電位喪失、基質腫脹，激活線粒體凋亡途徑。用鐵離子螯合劑去鐵胺(Deferoxamine)處理正常肝細胞，會造成TRAP1表達降低，細胞內ROS生成增加；而維持TRAP1表達水平不變，將會逆轉去鐵胺對細胞的影響，減少細胞內ROS的量[10]。

2.2 TRAP1與細胞凋亡

TRAP1的升高或降低不僅會影響線粒體的功能，同時可以和細胞中多種蛋白相互結合，誘導細胞周期發(fā)生阻滯，抵抗細胞凋亡。主要表現在：(1)PTEN誘導激酶1(PINKl)是定位于線粒體上的一種絲蘇氨酸激酶，該基因功能異?？赡茉斐杉毎劳?。研究發(fā)現PINK1通過和TRAP1相互作用并磷酸化TRAP1進而抑制氧化應激引起的細胞死亡[7]；(2)Ca2+結合蛋白Sorcin是Penta EF基因家族的Ca離子依賴的蛋白相互作用調節(jié)因子，Sorcin和TRAP1相互作用可維持Sorcin在線粒體定位，同時維持TRAP1的穩(wěn)定性，這可能與腫瘤細胞逃避凋亡及多重耐藥性相關[10]；(3)TRAP1還可定位于內質網，同蛋白酶調節(jié)亞單位TBP7相互作用，如發(fā)現細胞內蛋白損壞不能修復，則將其通過泛素化降解[7]。

3 TRAP1與惡性腫瘤

3.1 TRAP1與胃癌

胃癌是世界范圍內發(fā)病率和死亡率相對較高的惡性腫瘤之一，李莉娜等[12]采用免疫組化檢測胃惡性腫瘤組織中TRAP1的表達情況，并分析與臨床病理參數的關系，結果顯示在惡性腫瘤組織中TRAP1蛋白的表達水平呈明顯升高，并與腫瘤病理類型、浸潤情況以及患者OS和PFS密不可分，認為TRAP1可能成為胃惡性腫瘤預測預后的一項獨立的因素。Han[13]等通過進一步研究發(fā)現TRAP1的表達與胃癌的浸潤程度、有無淋巴結轉移、遠處轉移以及TNM分期呈正相關；并用PCR分析TRAP1、cyclinB1、cyclinD1、cyclinE、基質金屬蛋白酶2(MMP-2)及VEGF在不同胃癌細胞株SGC7901、BGC823、AGS和MGC803中的表達水平，發(fā)現其在MGC803胃癌細胞株中的表達水平最高，而在SGC7901胃癌細胞株的表達水平最低。這說明在胃癌細胞系中，TRAP1的表達與cyclinB1、cyclinD1、cyclinE、基質金屬蛋白酶2(MMP-2)及VEGF的表達呈正相關，提示TRAP1可能通過介導cyclin B1、cyclin D1等的表達，調節(jié)胃癌細胞的惡性生物學行為，為未來胃癌診斷及免疫治療提供新方向。

3.2 TRAP1與乳腺癌

根據2012中國腫瘤登記年報顯示，我國近20年來乳腺癌發(fā)病率和死亡率持續(xù)增長，且其發(fā)病趨勢日益年輕化[14]。Zhang[15]等通過對比正常乳腺上皮細胞和乳腺腫瘤組織中TRAP1的表達情況，證實TRAP1的表達水平與乳腺腫瘤的分級、淋巴結轉移及遠處轉移呈正相關。進一步研究發(fā)現：過表達TRAP1的MDA-MB-231乳腺腫瘤細胞基礎有氧呼吸速率升高、極限呼吸速率升高，干擾TRAP1表達的MCF-7乳腺腫瘤細胞基礎有氧呼吸速率降低、極限呼吸速率降低。這說明敲除TRAP1基因可以抑制線粒體有氧呼吸，影響腫瘤細胞能量代謝，調控腫瘤惡性生物學行為。Francesca等[16]敲除紫杉醇耐藥的乳腺癌細胞中TRAP1基因或使用TRAP1抑制劑(GTPP)，可以顯著增加乳腺癌細胞對紫杉醇的敏感性，相反，TRAP1轉染的乳腺癌細胞可以避免紫杉醇誘導的細胞凋亡。說明TRAP1過度表達可增加乳腺癌的紫杉醇耐藥性。進一步研究其機制發(fā)現這可能與TRAP1調控內質網應激反應，促進抗藥蛋白合成有關。綜合二者結論推斷TRAP1是與線粒體密切相關的潛在治療靶點，同時為克服乳腺癌的化療耐藥性提供新思路。

3.3 TRAP1與前列腺癌

據調查結果顯示，近幾年我國男性前列腺癌發(fā)病率有上升趨勢[17]。Leav等[18]對40例前列腺癌病理樣本進行研究，證實TRAP1在前列腺癌中呈現高表達；進一步通過建立前列腺癌小鼠模型研究發(fā)現：以TRAP1/Hsp90通路為作用靶點的新型線粒體特異性Hsp90家族抑制劑(GA mitochondrial matrix inhibitors，Gamitrinibs)，可以快速靶向殺滅雄激素依賴和非依賴前列腺癌細胞，而對正常的前列腺上皮細胞BPH-1無殺傷作用。周亮等[19]采用ELISA檢測前列腺癌患者血漿中TRAP1的表達情況，發(fā)現前列腺增生癥及志愿者TRAPl蛋白的血漿濃度明顯低于前列腺癌患者。進一步檢測TRAP1在前列腺癌及癌旁組織中表達情況，觀察到在正常對照組織中TRAP1表達情況遠遠低于前列腺癌組織，且與前列腺癌的病理學類型、臨床分期及預后密不可分。以上結果顯示TRAP1抑制劑有望為前列腺癌提供新的治療手段，作為其預后指標。

3.4 TRAP1與卵巢癌

卵巢癌癥狀隱蔽，不易發(fā)現，尋求合適的早期篩查指標是必須的[20]。Aust等[21]采用免疫組化方法檢測208例卵巢癌組織中TRAP1的表達，發(fā)現腫瘤組織中TRAP1的表達明顯上調。隨后敲除卵巢癌細胞中的TRAP1基因，卵巢細胞的侵襲力明顯減弱。Ma等[22]研究發(fā)現TRAP1高表達的卵巢癌患者的PFS和OS均較差。Lv等[23]再次驗證TRAP1在卵巢癌細胞表達上調，同時指出低表達的TRAP1患者比高表達TRAP1的患者表現出明顯的生存優(yōu)勢，TRAP1有望成為卵巢癌患者的獨立預后檢測指標。卵巢癌的化療主要是以鉑類為基礎聯合其他藥物的一線化療，Matteo等[24]通過對比卵巢癌鉑類耐藥細胞及卵巢癌細胞中TRAP1的表達水平發(fā)現TRAP1在鉑類耐藥細胞中呈現高表達，具體耐藥機制可能與內質網應激反應合成抗藥蛋白有關。從以上研究成果不難看出TRAP1蛋白可作為卵巢癌的早期篩查指標、鉑類耐藥的治療靶點。

3.5 TRAP1與結腸癌

結腸癌惡性程度高，預后差。如果發(fā)生轉移，5年生存率僅為15%[25]。Gao等[26]通過對96例結腸癌標本研究發(fā)現：TRAP1在結腸癌細胞中呈現高表達，尤其在轉移的結腸癌組織標本中，TRAP1的表達甚高。下調其表達可降低癌細胞在體內、體外的增殖能力，抑制腫瘤的侵襲和轉移，同時通過促進線粒體分裂、抑制腫瘤細胞能量代謝、誘導腫瘤細胞凋亡。此外，Lettini[27]研究證實60%耐藥的直腸癌細胞系中TRAP1的表達增高，進一步建立結腸癌小鼠模型證實TRAP1高表達的結腸癌細胞對治療結腸癌常用的化療藥物5-氟尿嘧啶、奧沙利鉑、伊立替康表現為耐藥性。BRAF基因突變與結腸癌發(fā)生發(fā)展密切相關，Condelli等[28]研究發(fā)現，在結腸癌中，TRAP1參與調控BRAF蛋白的合成，而不影響它的穩(wěn)定性；下調TRAP1可誘導PI3K-Akt-PTEN信號通路衰減，阻滯細胞有絲分裂進程，抑制腫瘤細胞增殖。進一步通過建立小鼠模型發(fā)現BRAF抑制劑能夠同時抑制TRAP1絲氨酸磷酸化，恢復結腸癌耐藥細胞的藥物敏感性。綜上所述，TRAP1的表達情況有助于我們了解結腸癌的淋巴結轉移情況、預后情況及藥物敏感性。

3.6 TRAP1與神經膠質母細胞瘤

多形性膠質母細胞瘤(GBM)致死率高，目前的治療手段包括腫瘤細胞減滅術、放療、替莫唑胺化療[29]等。Ostrom等[30]分析236例腦膠質瘤中TRAP1的表達，發(fā)現腫瘤直徑大、伴發(fā)轉移或分期晚的腦膠質瘤中TRAP1表達增加；且TRAP1高表達的神經膠質瘤患者死亡風險高。替莫唑胺化療聯合放療治療多形性膠質母細胞瘤的5年生存率僅為9.8%，化療耐藥成為我們面臨的一大挑戰(zhàn)；Wu等[31]驗證了TRAP1在膠質母細胞瘤組織的表達明顯高于正常腦組織；干擾TRAP1，可誘導G2/M期阻滯，導致Akt磷酸化活性降低，誘導有絲分裂失敗，明顯減少GBM的細胞增殖和遷移；在膠質瘤的小鼠模型中，使用重組腺病毒導入TRAP1基因，可以降低膠質瘤對替莫唑胺的敏感度，減少化療導致的腫瘤細胞死亡。相反干擾TRAP1替莫唑胺化療可發(fā)揮最大藥物效應，提示TRAP1抑制劑有望成為膠質瘤細胞替莫唑胺化療的增敏劑。這些發(fā)現為多形性膠質母細胞瘤的預防和治療打開新的視野。

3.7 TRAP-1與食管癌

食管癌的發(fā)病與人們飲食習慣相關，具有明顯的地域性差異。Tian等[32]利用RNA干擾降低TRAP1在食管癌細胞系中的表達后，瘤細胞增生和體內移植瘤生長均被明顯抑制。Ou等[33]研究發(fā)現TRAP1在食管癌組織中的表達明顯高于正常組織，且TRAP1高表達與食管癌淋巴結轉移的風險增加、不良預后有關。進一步通過研究TRAP1可以激活STAT3/MMP2通路，介導cyclin B1、cyclin D1等的表達，促進腫瘤細胞增殖；TRAP1高表達的食管癌細胞中，能夠降低ROS的產生及線粒體去極化，同時促進抗凋亡蛋白Bcl-XL、Bcl-w和Mcl-1等的表達量升高，抑制細胞凋亡。說明TRAP1可以作為食管癌患者的獨立預后因子，靶向抑制TRAP1的表達可以為食管癌治療提供新策略。

3.8 TRAP1與其他腫瘤

Lee等[34]通過免疫組化方法研究Hsp90不同亞型在肺癌組織中的表達水平，結果發(fā)現TRAP1和GRP94在肺癌的表達率明顯高于Hsp90α和Hsp90β，TRAP1在肺癌組織的進一步研究有待探索。Si等[35]通過電鏡下觀察TRAP1主要表達于腎細胞癌胞漿的線粒體上，少數表達于胞內其他部位，且與腎癌患者淋巴結轉移、臨床分期顯著相關。Giuseppe等[36]分析TRAP1在86例甲狀腺癌組織中的表達發(fā)現，隨著甲狀腺腫瘤惡性程度的增高，TRAP1的表達水平明顯升高，且在放射碘難治性甲狀腺癌中TRAP1的表達較高，這說明TRAP1的缺失在一定程度上可以加強甲狀腺癌碘治療的敏感性，并對治療具有一定指導意義。

4 小結與展望

TRAP1蛋白在多種腫瘤細胞中都處于高表達狀態(tài)，可以通過特異性檢測腫瘤細胞中TRAP1蛋白含量來評估腫瘤的生存狀態(tài)及腫瘤患者的預后。此外，TRAP1蛋白與卵巢癌、乳腺癌、結腸癌的耐藥性相關，是否與其他腫瘤耐藥性相關需要進一步探索。揭示TRAP1的生物學特性和調控機制，深入解讀TRAP1在調控線粒體功能方面的作用，并為TRAP1或其通路抑制劑的靶向藥物開發(fā)及臨床研究奠定科研基礎，具有十分重大意義，也必將成為今后研究的熱點方向。

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(收稿：2016-11-27)

Research progress of the relationship between TRAP1 and malignant tumor

YUANMeng，LIXiaoli

Department of Internal Medicine，Harbin Medical University Cancer Hospital，Harbin 150081，China

Tumor necrosis factor receptor-associated protein 1(TRAP1)，also known as HSP75，is a molecular chaperone protein of heat shock protein 90(HSP90)which can be expressed in a variety of human malignant tumor cells.TRAP1 is involved in cell apoptosis，metabolism，intercellular adhesion，movement，invasion and metastasis，and is associated with tumor cell resistance.The latest studies have demonstrated that abnormal expression of TRAP1 was found in the development process of breast cancer，colon cancer，ovarian cancer and other tumors.Further studies have confirmed that TRAP1 plays a key role in the regulation of energy metabolism in tumor cells，by blocking its function can lead to the death of tumor cells，and will not affect the normal cells.As a new target for tumor therapy，TRAP1 is receiving more and more attention.

TRAP1；Tumor；Molecular mechanism；Therapeutic target

哈爾濱醫(yī)科大學附屬腫瘤醫(yī)院內科(哈爾濱 150081)

袁萌，女，(1990-)，碩士研究生，從事呼吸系統腫瘤、胃腸道腫瘤及乳腺腫瘤的化療及靶向治療的研究。

李曉莉，E-mail：lilx4088@sina.com

R73

A

10.11904/j.issn.1002-3070.2017.04.016