免疫檢查點(diǎn)抑制劑耐藥機(jī)制及耐藥后治療策略的研究進(jìn)展

曾玉蘭 劉洋洋 梁金燕 谷飛飛 綜述 劉 莉 審校

·綜 述·

免疫檢查點(diǎn)抑制劑耐藥機(jī)制及耐藥后治療策略的研究進(jìn)展

曾玉蘭 劉洋洋 梁金燕 谷飛飛 綜述 劉 莉 審校

免疫檢查點(diǎn)抑制劑(Immune-checkpoint blockers，ICBs)治療已在多種腫瘤中獲得了較好的療效，患者生活質(zhì)量明顯改善。然而，并不是所有接受ICBs治療的病人在病灶控制、癥狀改善和生存時(shí)間等方面均獲益，很多患者對首次使用ICBs治療一段時(shí)間后出現(xiàn)的耐藥現(xiàn)象，是目前臨床面臨的難題。本綜述列舉了原發(fā)性耐藥和獲得性耐藥可能的原因。原發(fā)性耐藥包括腫瘤微環(huán)境、癌細(xì)胞本身及其他相關(guān)因素；獲得性耐藥包括非經(jīng)典的免疫共抑制分子繼發(fā)性過表達(dá)、抗原提呈信號通路異常及T細(xì)胞活化殺傷功能異常等。并闡述了可能存在的多種新型聯(lián)合治療方式，包括聯(lián)合放化療及聯(lián)合靶向治療等措施。

腫瘤免疫治療；免疫檢查點(diǎn)抑制劑；原發(fā)性耐藥；獲得性耐藥

美國癌癥學(xué)會最新報(bào)道，估計(jì)美國2016年新增癌癥患者約168萬[1]，腫瘤問題仍然十分嚴(yán)峻。免疫生物治療已經(jīng)成為繼手術(shù)、放化療及靶向治療之后的又一大療法，尤其以免疫檢查點(diǎn)抑制劑(Immune-checkpoint blockers，ICBs)治療顯著的臨床療效而備受矚目，已被證明多種類型的腫瘤中有良好療效。T細(xì)胞在腫瘤特異性抗原的刺激下，通過三個(gè)步驟完成對腫瘤的“免疫監(jiān)視”作用：(1)外周淋巴結(jié)中的樹突狀細(xì)胞(Dendritic Cells，DC)激活；(2)到達(dá)并浸潤腫瘤組織；(3)識別并殺傷腫瘤細(xì)胞。上述三個(gè)步驟受到激活信號和抑制信號(檢查點(diǎn))的平衡調(diào)控。抑制信號占優(yōu)勢時(shí)，T細(xì)胞的抗腫瘤效應(yīng)就會減弱致腫瘤進(jìn)展，而ICBs能夠阻斷這些抑制信號，恢復(fù)T細(xì)胞的殺傷活性[2]。但是，不同的腫瘤類型響應(yīng)ICBs會產(chǎn)生一定程度的異質(zhì)性[3]。有報(bào)道稱使用抗PD-1抗體治療的患者耐藥率高達(dá)60%，包括原發(fā)性及獲得性耐藥[4]。由此可見很多患者對首次使用ICBs治療反應(yīng)差或用藥一段時(shí)間后出現(xiàn)的耐藥現(xiàn)象，是導(dǎo)致其有效率較低、疾病控制時(shí)間較短等諸多問題的主要原因。

1 原發(fā)性耐藥

原發(fā)性耐藥即患者對首次使用ICBs治療效果不明顯，截止目前的臨床數(shù)據(jù)顯示，靶向CTLA-4抗體Ipilimumab治療的患者有效率約為15%[5]；而靶向PD-1/PD-L1軸的抗體Pembrolizumab或Nivolumab治療的患者有效率很少超過40%，且其中有大量的部分應(yīng)答[6]，分析其原因主要為以下幾點(diǎn)。

1.1 腫瘤微環(huán)境

我們普遍認(rèn)為腫瘤微環(huán)境(Tumor microenvironment，TME)的形成是由于癌癥細(xì)胞傾向于與組織周圍的基質(zhì)、基質(zhì)細(xì)胞以及免疫細(xì)胞協(xié)同分化共同作用導(dǎo)致，其包括Treg細(xì)胞、Th2細(xì)胞、髓系來源抑制細(xì)胞(MDSCs)等。這些細(xì)胞會分泌一些因子抑制T細(xì)胞發(fā)揮抗腫瘤作用[7-8]。TME中的MDSCs分泌的IDO酶分解色氨酸生成犬尿氨酸，而犬尿氨酸能夠抑制T細(xì)胞的克隆增殖并促進(jìn)其發(fā)生失活效應(yīng)以及細(xì)胞凋亡[9]?；|(zhì)細(xì)胞分泌的某些成分能夠通過表觀遺傳修飾的方式下調(diào)T細(xì)胞中CxcL9以及CxcL10的表達(dá)，導(dǎo)致T細(xì)胞難以跨越屏障進(jìn)入TME中對癌細(xì)胞進(jìn)行殺傷[10]。此外，由于TME中缺少能夠表達(dá)IFN-γ的DC，因此T細(xì)胞的激活會受到明顯的影響，人為地提高IFN-γ的表達(dá)水平，而能夠有效促進(jìn)激活的T細(xì)胞向腫瘤組織的遷移[11-12]。

1.2 癌細(xì)胞本身

1.2.1 致瘤信號通路 信號通路改變可能會影響ICBs治療療效。在黑色素瘤細(xì)胞中，由于趨化因子CCL4的缺失，癌基因Wnt-β-catenin的表達(dá)能夠抑制CD103+DC向TME中的浸潤[13]。在典型的霍奇金淋巴瘤中，染色體9p24.1擴(kuò)增會增加PD-1配體，包括PD-L1和PD-L2的豐度，通過Janus激酶2-信號轉(zhuǎn)導(dǎo)子和轉(zhuǎn)錄信號激活子可進(jìn)一步誘導(dǎo)其增加[14]。在肺癌中，EGFR可能通過p-ERK1/2/p-c-Jun通路活化上調(diào)PD-L1表達(dá)[15]。

1.2.2 代謝狀態(tài) 皮膚癌、乳腺癌和大腸癌細(xì)胞經(jīng)常會產(chǎn)生大量前列腺素E2(PGE2)，減弱免疫系統(tǒng)，幫助癌細(xì)胞進(jìn)行隱藏[16]。而且腫瘤和T細(xì)胞競爭葡萄糖，限制了T細(xì)胞代謝，包括mTOR活性、糖酵解能力和IFN-γ生產(chǎn)[17]。另外發(fā)現(xiàn)提高CD8+T細(xì)胞中的膽固醇含量，能增強(qiáng)其殺傷能力[18]。故腫瘤細(xì)胞的代謝改變可能是耐藥的機(jī)制之一。

1.2.3 高突變負(fù)荷或新生抗原負(fù)荷 突變會導(dǎo)致很多與之相關(guān)的新生抗原或表位，這些腫瘤呈現(xiàn)出的特征將有可能呈遞給免疫系統(tǒng)。目前普遍認(rèn)為突變負(fù)荷與病人生存率改善存在相關(guān)性，目前研究發(fā)現(xiàn)病人腫瘤組織中DNA修復(fù)基因BRCA2的突變、DNA錯配修復(fù)基因突變、非同義突變等的大部分患者對治療產(chǎn)生了非常好的反應(yīng)[19-24]。一些研究[21-24]還觀察到吸煙是影響PD-1/PD-L1抗體療效的一個(gè)因素。認(rèn)為吸煙患者基因突變多且復(fù)雜，免疫治療效果可能更好。

1.2.4 PD-L1蛋白表達(dá) PD-L1蛋白表達(dá)能否預(yù)測PD-1/PD-L1抑制劑的療效，目前還沒有確定答案。有研究顯示在肺腺癌患者中，PD-L1表達(dá)是Nivolumab獲益的預(yù)測因子，而在鱗癌患者中Nivolumab的獲益與PD-L1表達(dá)無關(guān)[25-26]。Ilie等[27]發(fā)現(xiàn)肺活檢相對手術(shù)切除組織低估了PD-L1的表達(dá)水平。Keisuke等[28]發(fā)現(xiàn)PD-L1蛋白表達(dá)增強(qiáng)與一些癌細(xì)胞中第9號染色體的特定部位發(fā)生的重復(fù)、倒位和易位的遺傳變異有關(guān)。今后，可能需要更大樣本量，更加規(guī)范的PD-L1檢測及評價(jià)方法來深入探索兩者的關(guān)系。

1.3 其它因素

除了TME以及癌細(xì)胞自身的特征以外，患者的基因缺失也影響ICBs的療效，Gao等[29]發(fā)現(xiàn)了anti-CTLA-4(Ipilimumab)治療無反應(yīng)的患者中存在IFN-γ信號途徑基因的缺失，IFN-γ受體1(IFNGR1)敲除的轉(zhuǎn)移性黑色素瘤細(xì)胞，IFN-γ介導(dǎo)的抑制細(xì)胞增殖和細(xì)胞凋亡作用減弱，并減少抗CTLA-4治療的反應(yīng)性引起原發(fā)性耐藥。

此外，其它一些生理特征也影響ICBs的療效：(1)代謝因素，比如激素水平和內(nèi)分泌紊亂、應(yīng)激反應(yīng)、肥胖及糖尿病等；(2)環(huán)境因素，比如飲食、腸道微生物等；(3)年齡、慢性感染背景、免疫抑制、吸煙、其他藥物的干擾和遺傳多態(tài)性等[30]。

2 獲得性耐藥

在TME中，獲得性耐藥機(jī)制大多數(shù)是通過影響T細(xì)胞活性來表現(xiàn)的，與上調(diào)其他免疫檢查點(diǎn)、基因缺陷或者基因突變有關(guān)。有文獻(xiàn)統(tǒng)計(jì)黑色素瘤患者PD-1抑制劑Pembrolizumab的治療后耐藥率為35.7%[31]，相關(guān)原因描述如下。

2.1 非PD-L1的免疫共抑制分子繼發(fā)性過表達(dá)

Koyama等[32]通過突變KRAS或EGFR兩個(gè)基因構(gòu)建了兩種小鼠肺腺癌模型證實(shí)抗PD-1抗體治療會上調(diào)T細(xì)胞TIM-3的表達(dá)，且呈現(xiàn)明顯時(shí)間依賴性。并且作者通過2例曾接受抗PD-1治療后疾病進(jìn)展的肺腺癌患者的標(biāo)本進(jìn)行了驗(yàn)證研究，其表型與源自5例未接受抗PD-1治療及11例單純手術(shù)切除的非小細(xì)胞肺癌患者的免疫細(xì)胞相比，雖然仍有約一半的CD4+和CD8+T細(xì)胞表達(dá)PD-1，但是這兩例病人T細(xì)胞TIM-3的表達(dá)量明顯偏高。TIM-3的上調(diào)可能只發(fā)現(xiàn)了PD-1耐藥原因的“冰山一角”，像LAG-3、IDO、TIGIT、LIGHT、BTL-A等檢查點(diǎn)分子的表達(dá)可能也發(fā)揮了重要的作用，也許在不久的將來都會被慢慢的揭示。

2.2 抗原提呈信號通路異常及T細(xì)胞活化殺傷功能異常

Jesse等[31]搜集了復(fù)發(fā)病人的黑色素瘤活體組織切片，并且分析比較了Pembrolizumab治療前后腫瘤細(xì)胞的全基因組序列，結(jié)果檢測到的遺傳變異與兩個(gè)信號通路有關(guān)。第一個(gè)通路的改變導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞缺乏對IFN-γ的響應(yīng)，影響了免疫系統(tǒng)對腫瘤細(xì)胞的殺傷作用，涉及了JAK1和JAK2編碼基因的功能缺失突變，都同時(shí)伴有相同染色體雜合性缺失，與基線黑色素瘤細(xì)胞株相比，IFN-γ信號通路(JAK2/STAT/IRF1)失活及免疫相關(guān)分子PD-L1和MHC-I表達(dá)下調(diào)。第二個(gè)通路的改變與CTL的逃逸機(jī)制相關(guān)，主要通過影響抗原提呈從而參與免疫系統(tǒng)對腫瘤細(xì)胞的識別，涉及了B2M基因的缺失，它編碼β2微球蛋白，是MHC-I分子的組成部分。

Stefani等[13]發(fā)現(xiàn)49%的無T細(xì)胞浸潤黑色素瘤的樣本呈現(xiàn)出高水平的β-catenin活性且6個(gè)β-catenin的靶基因也有顯著的升高。另外2016年的ASCO會議Diana Miao報(bào)道了[33]一位經(jīng)PD-1抗體Pembrolizumab治療后轉(zhuǎn)移灶持續(xù)增大的子宮平滑肌肉瘤患者具有一個(gè)PTEN基因的完全失活，而原發(fā)灶卻有一半的PTEN正常表達(dá)。這些都揭示了β-catenin的靶基因和PTEN基因突變可能是獲得性耐藥的機(jī)制之一。

3 治療策略

ICBs耐藥后治療目前還沒有標(biāo)準(zhǔn)的治療方案，盡管組合更多的療法可以改善結(jié)果，但副作用發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)也隨之增加?；谀壳暗难芯繝顩r，主要從以下幾個(gè)方面進(jìn)行治療。

3.1 聯(lián)合放療

放療可以導(dǎo)致TME中癌細(xì)胞免疫原性死亡，繼而導(dǎo)致促免疫原性效應(yīng)，增加腫瘤細(xì)胞抗原提呈、增加趨化分子釋放和招募效應(yīng)T細(xì)胞至TME中[34]。在小鼠模型中發(fā)現(xiàn)加了放療后，原本對PD-1抗體耐藥的老鼠，可以再次恢復(fù)對這類藥物的敏感性[35]。Bernstein等[36]分析表明免疫治療聯(lián)合單次高劑量SABR能夠增強(qiáng)宿主免疫力，降低淋巴結(jié)侵犯和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，從而獲得較高的治愈率。也有學(xué)者提出利用三重威脅即放療、靶向CTLA4和PD-1信號通路療法治療轉(zhuǎn)移性黑色素瘤，可以在更多的患者中取得很好的療效[37]。聯(lián)合放療增強(qiáng)免疫系統(tǒng)對疾病的攻擊，非常具有前景性。

3.2 聯(lián)合化療

某些細(xì)胞毒化療藥物被認(rèn)為有免疫學(xué)調(diào)節(jié)特性，主要通過干擾TME，破壞腫瘤血管、消除抑制性細(xì)胞及增加效應(yīng)T細(xì)胞等途徑發(fā)揮有效的抗腫瘤免疫反應(yīng)。如吉西他濱通過抑制Treg增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞免疫治療、小劑量5-FU通過調(diào)節(jié)MDSCs增加細(xì)胞免疫治療療效和奧沙利鉑誘發(fā)免疫原性細(xì)胞死亡等[38-40]，此療法仍需要大量的進(jìn)一步的臨床試驗(yàn)。

3.3 聯(lián)合靶向治療

靶向療法能夠通過癌癥-免疫循環(huán)中的一些環(huán)節(jié)來增強(qiáng)聯(lián)合作用，如通過增強(qiáng)腫瘤抗原性和T細(xì)胞啟動、運(yùn)輸及浸潤等[41]。Sharma等[42]研究表示免疫治療與靶向治療相結(jié)合可以更好地提高癌癥患者的療效，如MAPK抑制劑能夠通過促進(jìn)腫瘤表面抗原的表達(dá)與腫瘤免疫治療起到協(xié)同作用，VEGF抑制劑能夠通過促進(jìn)樹突狀細(xì)胞的活化與腫瘤免疫治療起到協(xié)同作用。Pembrolizumab聯(lián)合BRAF抑制劑在小鼠黑色素瘤中顯示出協(xié)同作用，并且有研究觀察到BRAF抑制劑和免疫治療的組合可能是在高轉(zhuǎn)移性黑素瘤患者中提供持久反應(yīng)的策略[43-44]。然而很多數(shù)據(jù)又顯示隨著不同藥物對患者的施用也會增加更大的副作用。Oxnard等[45]研究了14例口服不可逆選擇性EGFR酪氨酸激酶抑制劑(TKI)AZD9291與Durvalumab的組合的NSCLC T790M耐藥性突變陽性患者，最后出現(xiàn)腹瀉(50%)，嘔吐(50%)，貧血(45%)和三例肺炎(21%)。也許是腫瘤基因組的多樣性導(dǎo)致許多組合療法出現(xiàn)不同的結(jié)局，未來還需大量的臨床實(shí)驗(yàn)做進(jìn)一步研究。

3.4 聯(lián)合多種ICBs

Anti-PD1和anti-CTLA4聯(lián)合使用，可以同時(shí)增強(qiáng)淋巴結(jié)中T細(xì)胞的成熟和T細(xì)胞的活化，進(jìn)而增強(qiáng)對腫瘤細(xì)胞的殺傷能力，已經(jīng)在美國批準(zhǔn)用于惡性黑色素瘤的治療。但是CTLA-4毒副作用仍較大，需要仔細(xì)權(quán)衡利弊。Wolchok等[46]發(fā)現(xiàn)聯(lián)合anti-PD1(Nivolumab)和anti-CTLA4(Ipilimumab)治療黑色素瘤總的1年和2年生存率是82%和75%；17%的患者完全緩解；36周之后，42%的患者腫瘤減少80%；但3到4級副作用高達(dá)53%。目前除CTLA4、PD1及PD-L1抗體已經(jīng)獲得批準(zhǔn)外，一些其它檢查點(diǎn)受體和配體靶向的臨床試驗(yàn)也在不斷增加，包括TIM3、LAG3、B7H3、CD39、CD73以及腺苷A2a受體等[47]，其中的一些檢查點(diǎn)與PD-L1共表達(dá)，為這類雙重阻斷療法提供了依據(jù)。但并沒有直接的數(shù)據(jù)支持聯(lián)合多種ICBs可以抵抗耐藥。

3.5 其他

溶瘤病毒裂解腫瘤細(xì)胞會釋放抗原，進(jìn)而激發(fā)免疫反應(yīng)，一期臨床試驗(yàn)中安進(jìn)公司的溶瘤病毒產(chǎn)品T-Vec和CTLA-4抗體(Ipilimumab)聯(lián)合使用有效率可以提高到50%[48]。不過這是小樣本臨床數(shù)據(jù)，需要進(jìn)一步的二期及三期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)。用IL-21處理在體外分離和純化的腫瘤特異性T細(xì)胞，回輸給患者，部分對CTLA-4耐藥的病人重新獲得緩解[49]，提示聯(lián)合細(xì)胞治療的前景性。

此外，針對ICBs治療后耐藥的患者，有條件的可以通過再次活檢，用全基因組測序等方法分析其耐藥原因。如上所述，如果是TIM-3擴(kuò)增導(dǎo)致的耐藥，可用PD-1抗體聯(lián)合TIM-3抑制劑。如果是JAK2突變導(dǎo)致的耐藥，可用JAK2抑制劑，目前這些藥物尚在臨床試驗(yàn)中，不久的將來，或許可以很好地幫助患者克服耐藥。

4 小結(jié)與展望

免疫治療相對于傳統(tǒng)放化療及靶向治療具有更大的優(yōu)勢，已成為黑色素瘤、晚期NSCLC等多種惡性腫瘤的有效治療手段。然而，耐藥現(xiàn)象不可避免地發(fā)生，使免疫治療的應(yīng)用產(chǎn)生了瓶頸。怎樣看待腫瘤的異質(zhì)性，怎樣選擇合適的生物學(xué)標(biāo)記物，怎樣從全基因組測序、基因表達(dá)分析和免疫表型數(shù)據(jù)等角度發(fā)現(xiàn)耐藥機(jī)制，尋找適合免疫治療的患者，以達(dá)到更好的治療效果都是值得未來探討的話題。

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(收稿：2016-09-28)

Advances in drug resistance mechanism of immunological checkpoint inhibitors and post-drug resistant therapeutic strategy

ZENGYulan，LIUYangyang，LIANGJinyan，GUFeifei，LIULi

The Cancer Center of Affiliated Union Hospital at Tongji Medical College，Huazhong University of Science and Technology，Wuhan 430022，China

Immune-checkpoint blockers(ICBs)have been well

in a variety of tumors，and the quality of patient life has improved significantly.However，the reasons why not all patients treated with ICBs benefit from lesion control，symptom improvement，and survival time.Many patients are resistant to the first time when they have been using ICBs for a period of time.This is a clinical challenge.This review lists possible causes of primary drug resistance and acquired resistance to ICBs.The primary resistance is associated with several mechanisms，including tumor microenvironment，cancer cells themselves and other related factors.The acquired resistance includes nonclassical immunoprecipitation molecules secondary overexpression，abnormalities of antigen presenting signal pathway and dysfunction of T cell activation killer.Finally，we have described a variety of possible new combination of treatment，including combined radiotherapy and chemotherapy，and combined targeted therapy with other measures.

Cancer immunotherapy；Immune-checkpoint blockers；Primary drug resistance；Acquired drug resistance

國家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(81372260)

華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院腫瘤中心(武漢 430022)

曾玉蘭，女，(1992-)，碩士研究生，從事肺癌免疫方面的研究。

劉莉，E-mail：liulist2013@163.com

R734.2

A

10.11904/j.issn.1002-3070.2017.04.012