ALCAM在婦科惡性腫瘤中的研究進(jìn)展

霍明娟 孟祥程 孫 影 綜述 程 麗 審校

ALCAM在婦科惡性腫瘤中的研究進(jìn)展

霍明娟 孟祥程 孫 影 綜述 程 麗 審校

活化白細(xì)胞黏附分子(Activated leukocyte cell adhesion，ALCAM)，也稱CD166/MEMD，是一種跨膜糖蛋白，屬于免疫球蛋白超家族成員之一，是細(xì)胞黏附分子的一種。在體內(nèi)，ALCAM共分為有膜ALCAM、胞質(zhì)ALCAM和可溶性ALCAM三種亞型，通過介導(dǎo)細(xì)胞與細(xì)胞間的同嗜性或異嗜性黏附作用參與機(jī)體的多種病理生理過程。ALCAM三種亞型的異常表達(dá)與多種腫瘤細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，同時(shí)對(duì)預(yù)測(cè)放療及化療的敏感性有一定的作用。本文將對(duì)ALCAM在婦科惡性腫瘤中的最新研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

ALCAM；黏附分子；婦科惡性腫瘤

正常上皮細(xì)胞表面有各種細(xì)胞黏附分子(Cell adhesion molecules，CAMs)，他們之間的相互作用，有助于細(xì)胞黏附在一起，阻止細(xì)胞移動(dòng)。腫瘤細(xì)胞表面黏附分子減少，使細(xì)胞彼此分離，參與腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移。黏附分子是一組細(xì)胞表面蛋白，包括免疫球蛋白、選擇素、鈣黏素、整合素以及黏蛋白等5大類?；罨准?xì)胞黏附分子(Activated leukocyte cell adhesion，ALCAM)屬于免疫球蛋白超家族成員之一，是黏附分子的一種，最早在惡性黑色素細(xì)胞瘤中發(fā)現(xiàn)。隨著對(duì)ALCAM的研究逐漸增多，發(fā)現(xiàn)多種癌癥的發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)移均與其密切相關(guān)[1-3]。ALCAM在不同腫瘤中的表達(dá)不同，在惡性涎腺腫瘤、胰腺癌中呈高表達(dá)[4-5]，在小兒神經(jīng)母細(xì)胞瘤中則呈低表達(dá)[6]。同時(shí)ALCAM還可預(yù)測(cè)腫瘤對(duì)放化療及雌激素等藥物治療的敏感性[7-9]。關(guān)于ALCAM的研究對(duì)腫瘤的診斷與治療均有重要的意義，但目前ALCAM的作用機(jī)制尚不十分明確，仍需更多深入的相關(guān)研究。

1 ALCAM的結(jié)構(gòu)及功能

ALCAM基因定位于3號(hào)染色體長臂(3q13.1-q13.2)，共含16個(gè)外顯子，是一種跨膜糖蛋白，表達(dá)定位于上皮細(xì)胞間連接處[10]，是免疫球蛋白超家族成員之一，參與維持組織結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定性。ALCAM由一個(gè)胞內(nèi)區(qū)、一個(gè)跨膜區(qū)、一個(gè)由5個(gè)免疫球蛋白結(jié)構(gòu)域組成的胞外區(qū)和一個(gè)由27個(gè)氨基酸構(gòu)成的氨基末端疏水的信號(hào)肽組成。ALCAM通過同嗜性(ALCAM-ALCAM)及異嗜性(ALCAM-CD6)作用發(fā)揮其病理生理功能。研究表明，當(dāng)ALCAM與T細(xì)胞表面抗原CD16發(fā)生競(jìng)爭性結(jié)合時(shí)，ALCAM的同嗜性作用弱于其與不同細(xì)胞間的異嗜性作用[11]。Tudor等證實(shí)Syntenin-1蛋白和ALCAM胞質(zhì)尾區(qū)的結(jié)合可增加其與配體CD6結(jié)合的穩(wěn)定性與完整性[12]。隨著研究的逐漸深入，發(fā)現(xiàn)ALCAM可與越來越多的因子發(fā)生異嗜性作用。ALCAM基因的啟動(dòng)子為TATA-less且內(nèi)含多個(gè)GC盒，含有多個(gè)特異性正負(fù)調(diào)控區(qū)域，這可能與其在不同腫瘤中發(fā)揮的正負(fù)調(diào)節(jié)作用相關(guān)，研究表明，Sp1可作用于ALCAM啟動(dòng)子的正調(diào)控區(qū)域，在多種細(xì)胞中激活A(yù)LCAM啟動(dòng)子，參與調(diào)控炎癥和腫瘤中的細(xì)胞黏附作用[13]。目前，已發(fā)現(xiàn)多種miRNA可調(diào)控ALCAM的表達(dá)，在乳腺癌中，miRNA-148a和miRNA-152可直接作用于ALCAM的3′UTR(非編碼區(qū))以減少ALCAM的表達(dá)[7]，而在MCF-7細(xì)胞系中miRNA-125b對(duì)ALCAM起到間接的調(diào)控作用[14]。

ALCAM在體內(nèi)由可有膜ALCAM(mALCAM)、細(xì)胞質(zhì)ALCAM(cALCAM)和可溶性ALCAM(sALCAM)三種存在形式[15-18]。雖然在許多組織中均可檢測(cè)到ALCAM mRNA，但ALCAM的表達(dá)量及表達(dá)形式的異常均可造成機(jī)體病理生理過程的改變，與炎癥反應(yīng)及腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。在不同的腫瘤中，ALCAM的表達(dá)亞型及分布區(qū)域不同，對(duì)腫瘤細(xì)胞的作用亦不相同。Xiao等[19]對(duì)多種惡性實(shí)體瘤的研究進(jìn)行了分析，認(rèn)為ALCAM可作為癌癥風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的候選標(biāo)志物，其中mALCAM與相關(guān)腫瘤的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)，而cALCAM與TNM分期、無病生存期(DFS)相關(guān)；mALCAM、cALCAM和sALCAM也具有作為預(yù)測(cè)腫瘤患者生存期的生物標(biāo)志物的潛力。

2 ALCAM與婦科惡性腫瘤

婦科惡性腫瘤嚴(yán)重威脅女性健康，影響女性生命質(zhì)量及生存期。目前認(rèn)為腫瘤的分期、分級(jí)、腫瘤大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和腫瘤標(biāo)志物等是影響患者預(yù)后的主要因素。近年來，大量研究認(rèn)為許多生物標(biāo)志物與婦科腫瘤的預(yù)后及治療療效密切相關(guān)，為婦科惡性腫瘤的診斷、治療與治療后的監(jiān)測(cè)提供了新的思路。ALCAM在婦科常見惡性腫瘤中均有異常表達(dá)，與腫瘤的進(jìn)展及治療效果密切相關(guān)。

2.1 ALCAM與子宮內(nèi)膜癌

子宮內(nèi)膜癌(Endometrial carcinoma，EC)，又稱子宮體癌，是原發(fā)于子宮內(nèi)膜的一組惡性腫瘤。EC分為雌激素依賴型(EEC，I型)和非雌激素依賴型(UEEC，Ⅱ型)，其中以Ⅰ型最為多見。EEC的發(fā)生主要與無孕激素拮抗的雌激素長期刺激相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，ALCAM與子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生、發(fā)展及治療均密切相關(guān)[20-21]。在正常子宮內(nèi)膜逐漸發(fā)展為子宮內(nèi)膜癌的過程中，ALCAM及其mRNA的表達(dá)逐漸增高，癌組織中的ALCAM水平明顯高于正常子宮內(nèi)膜組織，且其高表達(dá)與肌層浸潤明顯相關(guān)[20]，ALCAM增高的患者無瘤生存期降低，且這種差異在中低分化癌中更顯著[21]。Laura Devis等[21]在研究中發(fā)現(xiàn)，ALCAM缺失的子宮內(nèi)膜癌Hec1A和Ishikawa細(xì)胞系的侵襲及增殖能力均明顯減弱，轉(zhuǎn)染ALCAM缺失的子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞系的小鼠，觀察其轉(zhuǎn)移能力，尤其是局部轉(zhuǎn)移能力較對(duì)照組明顯減弱，認(rèn)為ALCAM干擾了腫瘤細(xì)胞與周圍微環(huán)境之間的相互作用的能力。Liang等[20]發(fā)現(xiàn)在正常子宮內(nèi)膜組織中，ALCAM多表達(dá)于細(xì)胞膜(mALCAM)，而EEC中大量ALCAM轉(zhuǎn)移至胞漿內(nèi)(cALCAM)，認(rèn)為內(nèi)化的ALCAM導(dǎo)致了細(xì)胞骨架及形態(tài)的改變，使細(xì)胞間黏附力降低，侵襲轉(zhuǎn)移能力增強(qiáng)。作為ALCAM下游效應(yīng)分子，LAMC2、TXNRD1、FLNB、EPHA2、PLAU、KLK6和ALCAM的缺失或過表達(dá)相關(guān)，其中，LAMC2、TXNRD1和FLNB在ALCAM缺失的細(xì)胞中表達(dá)水平降低[21]。醋酸甲地孕酮(MA)對(duì)EEC有治療作用，研究發(fā)現(xiàn)，MA可通過抑制ALCAM及其mRNA的水平而抑制對(duì)雌激素敏感的Ishikawa細(xì)胞系的生長。ALCAM在Ishikawa細(xì)胞系中的表達(dá)較對(duì)雌激素不敏感的KLE細(xì)胞系高，故認(rèn)為ALCAM的高表達(dá)可能與EC治療中孕激素的拮抗作用相關(guān)[8]。

2.2 ALCAM與卵巢癌

卵巢癌(Ovarian cancer，OC)是婦科常見的惡性腫瘤之一，由于其臨床癥狀不典型，發(fā)現(xiàn)時(shí)常已發(fā)展至晚期，復(fù)發(fā)率及死亡率均較高。上皮性卵巢癌(EOC)是卵巢癌中最常見的病理類型。多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，ALCAM的異常表達(dá)與卵巢癌的侵襲、轉(zhuǎn)移及患者對(duì)藥物的敏感性相關(guān)[22]，ALCAM高表達(dá)是OC不良預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[23]。研究證明，正常卵巢組織中ALCAM多表達(dá)于細(xì)胞膜，以mALCAM形式存在，在OC組織中則多為cALCAM，膜定位下降或消失，在腹水癌細(xì)胞中幾乎只以cALCAM形式表達(dá)，認(rèn)為膜ALCAM的內(nèi)化導(dǎo)致癌細(xì)胞黏附能力減弱，繼發(fā)腹腔轉(zhuǎn)移[23]。ALCAM通過金屬蛋白酶ADAM17/TACE對(duì)其胞外區(qū)的作用，產(chǎn)生了可溶性形式sALCAM，在體外實(shí)驗(yàn)中，抑制ADAM17/TACE的活性可降低sALCAM水平，進(jìn)一步降低卵巢癌的侵襲性[24-25]。sALCAM在OC中較正常卵巢組織明顯高表達(dá)，與CA125呈明顯正相關(guān)，這種差異在Ⅱ型卵巢腫瘤中更明顯，即使Ⅰ期或Ⅱ期亦可見sALCAM明顯升高，故認(rèn)為sALCAM升高是侵襲性EOC的早期特征[24-25]。此外，腹水中sALCAM高于血清中，提示與腹腔內(nèi)種植性轉(zhuǎn)移相關(guān)。將人卵巢癌細(xì)胞系植入小鼠腹腔內(nèi)，人sALCAM在小鼠血清及腹水中均增加，且腹水中增加更為顯著，但血清中的鼠sALCAM隨著腫瘤的生長出現(xiàn)了下降，認(rèn)為血清中生理性的sALCAM受到自身穩(wěn)態(tài)的調(diào)節(jié)[24]。在卵巢癌中，miR-378的過表達(dá)導(dǎo)致了ALCAM的高表達(dá)，而高表達(dá)ALCAM的復(fù)發(fā)性卵巢癌患者在接受貝伐單抗藥物治療時(shí)，往往更具有藥物敏感性，無進(jìn)展生存期更長[26]。

2.3 ALCAM與宮頸癌

宮頸癌(Cervical carcinoma)是女性常見的惡性腫瘤，近年來發(fā)病逐漸年輕化。宮頸癌的發(fā)生與HPV病毒的長期感染密切相關(guān)。在我國，宮頸癌的發(fā)病率僅次于乳腺癌。Ihnen等[9]對(duì)宮頸癌組織及血清中的ALCAM進(jìn)行了分析，將233名患者的宮頸組織進(jìn)行免疫組化染色，其中ALCAM在58.4%的宮頸癌組織中呈現(xiàn)高表達(dá)，在正常宮頸或?qū)m頸上皮內(nèi)瘤變中無活性。有研究證實(shí)，ALCAM的胞漿異常表達(dá)(cALCAM)與腫瘤的進(jìn)展密切相關(guān)[15，19]，但I(xiàn)hnen等[9]在實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)mALCAM與cALCAM的表達(dá)呈正相關(guān)，遂未將胞膜與胞漿分開染色，而在對(duì)sALCAM進(jìn)行分析時(shí)，無論是免疫組化的染色強(qiáng)度還是與患者生存期的關(guān)系均無明顯的相關(guān)性。對(duì)實(shí)驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行分析，認(rèn)為ALCAM雖然在宮頸癌組織中高表達(dá)，但其與臨床分期、病理分級(jí)、組織類型及生存期均無明顯相關(guān)性，相反，ALCAM的表達(dá)水平與血漿中SCC-Ag的表達(dá)呈負(fù)相關(guān)[9]。在接受放療或化療的患者中，ALCAM高表達(dá)者較ALCAM低表達(dá)或缺失者的預(yù)后明顯較好，且這種差異在接受化療的患者中更明顯，由于放療抑制及化療耐藥的機(jī)制有相似的特點(diǎn)(細(xì)胞的凋亡)及不同的特征，故認(rèn)為ALCAM通過兩種不同的途徑影響著化療和放療的療效[9]。有研究證實(shí)ALCAM的高表達(dá)導(dǎo)致放化療敏感性的增強(qiáng)，認(rèn)為可能與其對(duì)細(xì)胞凋亡的影響相關(guān)，但具體機(jī)制仍有待進(jìn)一步的研究[9，27]。

3 小結(jié)與展望

卵巢癌、宮頸癌及子宮內(nèi)膜癌是婦科常見的三大惡性腫瘤，隨著治療手段的提高，患者的生存期及生命質(zhì)量均較前改善，但仍有許多患者診斷時(shí)已達(dá)晚期，復(fù)發(fā)率較高，因此，早期診斷，預(yù)防復(fù)發(fā)仍是目前研究的重點(diǎn)。ALCAM作為細(xì)胞黏附分子的成員之一，與多種腫瘤的發(fā)展、侵襲和轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。在卵巢癌和子宮內(nèi)膜癌中，ALCAM的檢測(cè)可作為腫瘤診斷的輔助檢查指標(biāo)，并可作為風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的標(biāo)志物對(duì)預(yù)測(cè)患者的預(yù)后提供幫助。在宮頸癌中，ALCAM雖不能作為風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的指標(biāo)，但與腫瘤放療及化療的敏感性密切相關(guān)，可作為預(yù)測(cè)治療效果的標(biāo)志物，若能明確其相應(yīng)的作用機(jī)制，對(duì)ALCAM進(jìn)行檢測(cè)和干預(yù)，將對(duì)婦科惡性腫瘤治療方案的選擇及減少患者耐藥性提供新的思路。但是，ALCAM的作用機(jī)制尚未完全闡明，尤其是在婦科惡性腫瘤中研究仍較少，將ALCAM應(yīng)用于腫瘤的診斷與治療仍需要大量的研究。

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(收稿：2017-02-28)

Research progress of ALCAM in gynecological malignant tumors

HUOMingjuan，MENGXiangcheng，SUNYing，CHENGLi

Department of Gynaecology，Harbin Medical University Cancer Hospital，Harbin 150081，China

Activated leukocyte cell adhesion(ALCAM)，also known as CD166/MEMD，is a transmembrane glycoprotein，which belongs to one of the members of the immunoglobulin superfamily and is one of cell adhesion molecules.In vivo，ALCAM is divided into three subtypes including membrane ALCAM，cytoplasmic ALCAM and soluble ALCAM，which mediate a variety of pathophysiological processes involved in the body by regulating cell-to-cell tropism or heterophonic adhesion.The abnormal expression of ALCAM is closely related to the invasion and metastasis of various tumor cells，and has a certain effect on the sensitivity of radiotherapy and chemotherapy.The article reviews the latest advances in ALCAM of gynecological malignancies.

ALCAM；Adhesion molecule；Gynecologic malignant tumor

哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院(哈爾濱 150081)

霍明娟，女，(1990-)，碩士研究生，從事婦科惡性腫瘤診斷與治療的研究。

程麗，E-mail：cl0926@126.com

R737.3

A

10.11904/j.issn.1002-3070.2017.04.018