肝素聯(lián)合山莨菪堿對(duì)膿毒性休克乳酸酸中毒的治療探索

林興盛+石松長(zhǎng)+石松菁

[摘要] 目的 探索肝素聯(lián)合山莨菪堿對(duì)膿毒性休克乳酸酸中毒的治療作用。方法 方便收集2015年5月—2016年5月福建省立金山醫(yī)院收治的符合條件的膿毒性休克致乳酸酸中毒患者42例，隨機(jī)分成A、B兩組，A組與常規(guī)集束化治療，B組在常規(guī)集束化治療基礎(chǔ)上加用肝素及山莨菪堿。比較兩組患者的6、12 h乳酸清除率，每小時(shí)尿量，入院24 h APACHEⅡ評(píng)分。結(jié)果 A組患者6、12 h乳酸清除率[（0.25±0.10）、（0.57±0.16）]明顯低于B組[（0.33±0.13）、（0.67±0.10）]（t=2.174， 2.536， P=0.036， 0.015）；24 h APACHEⅡ評(píng)分[（11.41±3.30）分]小于A組（13.57±3.59）分]（t=2.058， P=0.046）；尿量（1.04±0.54）較A組（0.59±0.28）明顯增加（t=3.426， P=0.001）。結(jié)論 肝素聯(lián)合山莨菪堿可提高膿毒性休克乳酸酸中毒患者的6、12 h乳酸清除率，改善尿量，改善病情。這可能和山莨菪堿、肝素聯(lián)合使用具有改善微循環(huán)、抗凝、抗炎等作用有關(guān)。

[關(guān)鍵詞] 肝素；山莨菪堿；膿毒性休克；乳酸酸中毒；APACHEⅡ評(píng)分

[中圖分類號(hào)] R720.597 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1674-0742（2017）01（c）-0038-04

Treatment Exploration of Heparin and Anisodamine on the Septic Shock Lactic Acidosis

LIN Xing-sheng1，2， SHI Song-chang1， SHI Song-jing2

1.Department of First ICU， Fujian Provincial Jinshan Hospital， Fuzhou， Fujian Province， 350028 China；2.Department of Second ICU， Fujian Provincial Hospital， Fuzhou， Fujian Province， 350001 China

[Abstract] Objective To explore the treatment effect of heparin and anisodamine on the septic shock lactic acidosis. Methods Convenient selection 42 cases of patients with septic shock lactic acidosis admitted and treated in our hospital from May 2015 to May 2016 were collected and randomly divided into two groups， the group A adopted the routine cluster treatment， while the group B adopted the heparin and anisodamine on the basis of the group A， and the 6h and 12h lactic clearance rates， urine output per hour and APACHEⅡ score at 24 h after admission of the two groups were compared. Results The 6 h and 12 h lactic clearance rates in the group B were obviously higher than those in the group A[（0.25±0.10）， （0.57±0.16）， （0.33±0.13）， （0.67±0.10）]（t=2.174， 2.536， P=0.036， 0.015）， the 24 h APACHEⅡ score was lower than that in the group A[（11.41±3.30）points vs （13.57±3.59）points] （t=2.058， P=0.046）， and the urine output obviously increased compared with that in the group A， [（1.04±0.54） vs （0.59±0.28）]（t=3.426， P=0.001）. Conclusion Heparin and anisodamine can improve the 6h and 12h lactic clearance rates of patients with septic shock lactic acidosis and improve the urine output and disease condition， which may be related to the microcirculation improvement， anti-freezing and anti-inflammatory by the combined use of heparin and anisodamine.

[Key words] Heparin； Anisodamine； Septic shock； Lactic acidosis； APACHEⅡscore

膿毒性休克病情重，死亡率高，可達(dá)25%以上[1]。膿毒性休克常合并乳酸酸中毒，當(dāng)血乳酸>25 mmol/L時(shí)，死亡率幾乎是100%[2]。肝素具有抗凝、抗炎、調(diào)節(jié)免疫作用，還可以降低血液中炎癥介質(zhì)的水平。作為臨床中一種極為常見(jiàn)的膽堿能受體拮抗劑，山莨菪堿（anisodamine）不僅能夠起到擴(kuò)張血管、調(diào)節(jié)血管張力的作用，而且能夠在一定程度上降低外周阻力， 對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞起到保護(hù)作用，在膿毒性休克、及改善微循環(huán)中得到了廣泛地應(yīng)用[3-4]。該次研究在采用常規(guī)治療的基礎(chǔ)上，加用肝素聯(lián)合山莨菪堿治療2015年5月—2016年5月福建省立金山醫(yī)院收治的符合條件的膿毒性休克致乳酸酸中毒患者，臨床治療效果顯著，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

方便選取入住福建省立金山醫(yī)院符合條件的43例嚴(yán)重膿毒性休克致乳酸酸中毒患者隨機(jī)分成A、B兩組，A組21例，B組22例。其中A組男14例、女7例，平均年齡為（47.3±4.90）歲；B組男15例、女7例，平均年齡為（48.1±5.20）歲。A組予常規(guī)集束化治療，B組在常規(guī)集束化治療基礎(chǔ)上加用肝素及山莨菪堿。膿毒性休克的收治標(biāo)準(zhǔn)參照中國(guó)嚴(yán)重膿毒癥/膿毒性休克治療指南[5]。膿毒性休克乳酸酸中毒的收治標(biāo)準(zhǔn)為，膿毒性休克的基礎(chǔ)上出現(xiàn)血乳酸>4 mmol/L。排除標(biāo)準(zhǔn)為：①非單純性膿毒性休克所致的乳酸酸中毒；②存在心、肺、肝、腎等器官嚴(yán)重基礎(chǔ)疾??；③年齡>65歲的老年患者，因其對(duì)治療反應(yīng)較差，影響治療效果；④年齡<14歲的兒童，因病情變化快，影響病情判斷；⑤入院24 h內(nèi)即死亡的患者；⑥存在山莨菪堿或肝素使用禁忌的患者[6]。

1.2 方法

1.2.1 A組常規(guī)集束化治療措施 ①快速建立深靜脈通路補(bǔ)液治療，補(bǔ)液量為2 h內(nèi)使患者CVP達(dá)8～12 mmHg。之后根據(jù)患者尿量、血壓等控制補(bǔ)液量，使尿量>0.5 mL/（kg·h）或收縮壓>100 mmHg；②補(bǔ)液的同時(shí)根據(jù)需要使用血管活性藥物去甲腎上腺素或多巴胺，使收縮壓盡快維持在90～100 mmHg以上；③嚴(yán)重酸中毒患者，使用5%碳酸氫鈉（國(guó)藥準(zhǔn)字H20074047）100 mL/h持續(xù)靜脈滴注糾正酸中毒治療，直至血pH≥7.2；④靜脈快速滴注琥珀酸氫化可的松（國(guó)藥準(zhǔn)字H12020493）200 mg或靜脈注射甲基強(qiáng)的松龍（國(guó)藥準(zhǔn)字H20102325）40 mg；⑤入院時(shí)盡快留取血標(biāo)本送培養(yǎng)后即使用廣譜抗生素治療，首選碳?xì)涿赶ｎ惪股兀虎奁渌委?，包括高熱者，使用冰毯等物理降溫，盡快控制體溫，使用胰島素控制血糖，使血糖維持于6～10 mmol/L間等。B組在上述治療的基礎(chǔ)上加用山莨菪堿及肝素抗凝治療，肝素用量為使APTT延長(zhǎng)1.5～2倍，山莨菪堿治療劑量為：首劑量10 mg靜脈注射，之后20～30 mg/h靜脈微量泵入，直至皮膚轉(zhuǎn)暖或花斑樣改變消失時(shí)停用。

1.2.2 兩組患者各項(xiàng)指標(biāo)對(duì)比 ①比較入科后6 h、12 h血乳酸清除率，計(jì)算公式為：6 h（12 h）乳酸清除率=[入科時(shí)動(dòng)脈血乳酸值-6 h（12 h）動(dòng)脈血乳酸值]/入科時(shí)動(dòng)脈血乳酸值×100%；②嚴(yán)格按照相關(guān)要求計(jì)算出24 h內(nèi)各項(xiàng)生理參數(shù)，并核實(shí)實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果最差值，給予APACHEⅡ評(píng)分；③比較兩組患者入院后8～24 h單位體重平均每小時(shí)尿量；④比較兩組患者2周的病死率。

1.3 統(tǒng)計(jì)方法

該次研究所有數(shù)據(jù)均采用SPSS 18.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析，兩組計(jì)量資料均數(shù)間的比較采用t檢驗(yàn)，率的比較采用雙側(cè)Fishers確切概率法，P﹤0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

兩組患者在年齡，入院時(shí)血乳酸值及入院1 h APACHEⅡ評(píng)分間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見(jiàn)表1。

B組6、12 h乳酸清除率明顯高于A組（P<0.05），單位體重平均每小時(shí)尿量也較A組高（P<0.05），24 h APACHE Ⅱ評(píng)分低于A組（P<0.05）。見(jiàn)表2。

3 討論

感染引起的全身炎癥反應(yīng)（SIRS）即膿毒癥。膿毒癥具有較高的發(fā)病率，據(jù)有關(guān)調(diào)查資料顯示，全球每年新增的膿毒癥病例數(shù)能夠達(dá)到1 800萬(wàn)以上，且呈現(xiàn)出逐年增高的趨勢(shì)，嚴(yán)重威脅著人們的生命安全[7]。通常嚴(yán)重膿毒癥患者出現(xiàn)足量液體復(fù)蘇后，仍會(huì)出現(xiàn)無(wú)法糾正的低血壓及微循環(huán)障礙，即膿毒性休克，是嚴(yán)重膿毒癥的一種特殊類型。嚴(yán)重膿毒癥病情兇險(xiǎn)，近年來(lái)，盡管針對(duì)嚴(yán)重膿毒癥的治療技術(shù)取得了長(zhǎng)足的進(jìn)步，但嚴(yán)重膿毒癥的病死率仍超過(guò)1/4以上[8]。

膿毒癥的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜多樣，其與人的免疫功能、凝血系統(tǒng)、器官損傷等方面有著密不可分的聯(lián)系。通常，凝血系統(tǒng)功能紊亂會(huì)導(dǎo)致體內(nèi)炎癥反應(yīng)，加速膿毒癥的疾病進(jìn)程。而內(nèi)毒素與炎癥介質(zhì)等則能夠在一定程度上對(duì)巨噬細(xì)胞起到誘導(dǎo)作用，使外源性凝血途徑被完全激活，進(jìn)而形成微血栓，引發(fā)彌漫性血管內(nèi)凝血（DIC），加重微循環(huán)障礙，使器官功能進(jìn)一步惡化。

膿毒性休克致乳酸酸中毒的發(fā)病機(jī)理[9]，主要為：①休克早期，由于有效血容量不足，及神經(jīng)-體液因子失調(diào)，使大部分微循環(huán)血管處于痙攣狀態(tài)，組織缺血缺氧，無(wú)氧酵解增加，乳酸產(chǎn)生增多； ②凝血系統(tǒng)功能紊亂、DIC等，致微循環(huán)障礙，加重組織缺血缺氧，乳酸產(chǎn)生增多與堆積；③內(nèi)毒素等致機(jī)體炎癥介質(zhì)、細(xì)胞因子和血管活性物質(zhì)的合成和釋放，使微血管通透性增加，組織水腫，使氧的彌散距離增加，加重組織器官缺血缺氧；④肝腎功能損害，使機(jī)體對(duì)乳酸的代謝與排泄障礙，加重乳酸在體內(nèi)的堆積；等等。

山莨菪堿（anisodamine）是從植物中提取的生物堿， 在醫(yī)學(xué)上被稱作為膽堿能受體拮抗劑，能夠?yàn)檠軘U(kuò)張、張力調(diào)節(jié)起到支持作用，同時(shí)保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞不受損害，近年來(lái)在膿毒性休克、解痙等治療中得到了有效的應(yīng)用。有學(xué)者[10]研究顯示，山莨菪堿能夠有效抑制急性肺損傷與肝細(xì)胞損傷，對(duì)于多臟器功能障礙有著良好的治療效果。要想提升山莨菪堿的臨床治療效果，就必須明確其對(duì)膿毒性休克及MODS的藥理機(jī)制，①對(duì)血小板以及粒細(xì)胞聚集起到抑制作用，進(jìn)而形成對(duì)血管內(nèi)皮的保護(hù)機(jī)制[11]。山莨菪堿對(duì)TXA2起到一定的抑制作用，進(jìn)而達(dá)到降低外周血管阻力的目的，避免血小板與白血胞出現(xiàn)大面積聚集現(xiàn)象[12]，降低再灌注損傷；②山莨菪堿與各鈣調(diào)素拮抗劑的分子結(jié)構(gòu)存在某種程度的相似性，能夠作為拮抗劑在臨床中使用，有效防止細(xì)胞內(nèi)鈣超載現(xiàn)象的發(fā)生[13]；③使膜的流動(dòng)性得到增加，對(duì)生物膜起到保護(hù)與改善作用；④清除自由基和保護(hù)抗氧化酶系統(tǒng)[14]，降低心肝肺等器官損傷時(shí)產(chǎn)生的丙二醛含量，維持SOD、GSH-Px活力。學(xué)者劉鳳等人[15]建立了大鼠模型，對(duì)大鼠敗血癥形成過(guò)程中IL-8、TNF-α指標(biāo)的變化及山莨菪堿的影響進(jìn)行了深入分析，結(jié)果表明山莨菪堿能夠有效改善IL-8、TNF-α指標(biāo)，降低血液中炎癥介質(zhì)的水平，與該次研究結(jié)論一致；⑤抑制和減少許多重要炎癥細(xì)胞因子的產(chǎn)生。

因此，該研究中采用了肝素聯(lián)合山莨菪堿對(duì)膿毒性休克乳酸酸中毒患者進(jìn)行治療，結(jié)果顯示B組患者6、12 h乳酸清除率明顯高于A組（P<0.05）；24 h APACHEⅡ評(píng)分

綜上所述，肝素聯(lián)合山莨菪堿對(duì)膿毒性休克，可以有效改善乳酸酸中毒，改善腎功能，改善病情，降低病死率。這與山莨菪堿和肝素具有改善微循環(huán)、抗凝、抗炎等作用有關(guān)，臨床值得進(jìn)一步研究。

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