重組人組織纖維蛋白溶酶原激活劑聯(lián)合人尿激肽原酶治療急性缺血性腦卒中的療效觀察

呂兆陽(yáng) 張佩蘭

·論著·

重組人組織纖維蛋白溶酶原激活劑聯(lián)合人尿激肽原酶治療急性缺血性腦卒中的療效觀察

呂兆陽(yáng) 張佩蘭

目的 觀察重組人組織纖維蛋白溶酶原激活劑(recombinant tissue-type plasminogen activator，rt-PA)靜脈溶栓聯(lián)合人尿激肽原酶治療急性缺血性腦卒中臨床有效性和安全性。方法 發(fā)病在4.5 h內(nèi)接受rt-PA靜脈溶栓治療的急性腦梗死患者426例，隨機(jī)分為重組人組織纖維蛋白溶酶原激活劑靜脈溶栓聯(lián)合人尿激肽原酶治療組(A組,207例)和僅接受重組人組織纖維蛋白溶酶原激活劑靜脈溶栓治療對(duì)照組(B組,219例)。采用美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院率中量表(NIHSS評(píng)分量表)在患者最初就診時(shí)及治療后對(duì)患者神經(jīng)功能缺損情況進(jìn)行評(píng)估。應(yīng)用改良Rankin評(píng)分量表(mRS)評(píng)價(jià)患者出院3個(gè)月時(shí)遠(yuǎn)期預(yù)后情況。溶栓后24 h、7 d行多模式核磁檢查(包括顱腦MRI、MRA、MR灌注，不能行顱腦MR檢查患者行顱腦CT、CTA、CT灌注檢查)并分析臨床并發(fā)癥的發(fā)生率。記錄2組患者治療前后血清中血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)及超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)含量水平。結(jié)果 治療后2組NHISS評(píng)分較治療前下降，但是A組結(jié)果顯著優(yōu)于B組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。3個(gè)月隨訪時(shí)，A組神經(jīng)功能預(yù)后良好129例(62.5%)，B組患者為126例(57.4%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。A組患者治療后7 d發(fā)生顱內(nèi)出血的有1例，B組有3例，均為非癥狀性顱內(nèi)出血，2組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.087)。A組患者接受治療后VEGF水平顯著升高，hs-CR水平降低，與B組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)論 重組人組織纖維蛋白溶酶原激活劑靜脈溶栓聯(lián)合人尿激肽原酶治療可以顯著改善患者預(yù)后，且不會(huì)增加不良事件發(fā)生率。提示重組人組織纖維蛋白溶酶原激活劑靜脈溶栓聯(lián)合人尿激肽原酶治療急性缺血性腦卒中安全有效。

重組人組織纖維蛋白溶酶原激活劑；人尿激肽原酶；急性缺血性腦卒中

近年來(lái)，我國(guó)腦卒中發(fā)病率正以每年8.70%速度上升[1]，每年新發(fā)卒中的數(shù)量為250萬(wàn)例，現(xiàn)存腦卒中患者近700萬(wàn)人，其殘率高達(dá)75%，生存者往往遺留有不同程度的殘疾[2]。超早期靜脈溶栓治療能夠促使血管再通，挽救腦組織缺血半暗帶細(xì)胞，顯著改善缺血性腦梗死患者臨床預(yù)后。1995年，美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生院神經(jīng)系統(tǒng)疾病與卒中研究所(NINDS)完成了第一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)的靜脈溶栓治療的臨床試驗(yàn)[3]，從此溶栓治療開(kāi)始步入臨床的常規(guī)治療。多個(gè)相關(guān)的臨床試驗(yàn)奠定了以重組人組織纖維蛋白溶酶原激活劑(recombinant tissue-type plasminogen activator，rt-PA)為代表的標(biāo)準(zhǔn)靜脈溶栓時(shí)代的到來(lái)。2008年ECASS Ⅲ(European Cooperative Acute Stroke Study Ⅲ)實(shí)驗(yàn)證明了對(duì)于急性腦梗死發(fā)病3～4.5 h內(nèi)的患者使用0.9 mg/kg，rt-PA靜脈溶栓治療的安全性及有效性[4]，這使得有更多急性缺血性腦卒中患者從該項(xiàng)治療中獲益。人尿激肽原酶是一種從健康男性尿液中提取的一種糖蛋白，臨床研究證實(shí)其具有改善微循環(huán)供血、抑制缺血-再灌注損傷的作用[5]。既往關(guān)于rt-PA與人尿激肽原酶聯(lián)用的臨床報(bào)道例數(shù)較少，本研究通過(guò)隨機(jī)、對(duì)照的研究方法，評(píng)價(jià)rt-PA與人尿激肽原酶聯(lián)用治療急性缺血性腦卒中療效的安全性及有效性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取天津市環(huán)湖醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科2016年5～9月天津市環(huán)湖醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科收治的發(fā)病在4.5 h內(nèi)接受rt-PA靜脈溶栓治療的急性腦梗死患者426例，隨機(jī)分為rt-PA靜脈溶栓聯(lián)合人尿激肽原酶治療組(A組,207例)和僅接受rt-PA靜脈溶栓治療對(duì)照組(B組,219例)。2組患者性別比、年齡、既往病史、發(fā)病時(shí)初始NIHSS評(píng)分、既往用藥史、溶栓治療前實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表1。

1.2 靜脈溶栓患者入選標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn) 本研究靜脈溶栓患者入選標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn)均參考2015年美國(guó)心臟協(xié)會(huì)/卒中協(xié)會(huì)(AHA/ASA)急性缺血性卒中的早期治療指南[6]及2010中國(guó)急性缺血性卒中診治指南(中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)[7]具體如下。

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡18～80歲;②首次發(fā)病時(shí)間≤6h，再發(fā)卒中距前次發(fā)病時(shí)間≥3個(gè)月;③經(jīng)CT檢查排除顱內(nèi)出血，無(wú)早期大面積腦梗死影像學(xué)表現(xiàn);④臨床考慮為缺血性卒中，并伴隨有言語(yǔ)功能、認(rèn)知功能、運(yùn)動(dòng)功能等神經(jīng)功能缺損，持續(xù)時(shí)間>1h;⑤美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表(NHISS評(píng)分)≥4分;⑥患者本人或授權(quán)委托人簽署治療知情同意書。

表1 2組一般資料比較

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn)：①臨床癥狀迅速好轉(zhuǎn)以及癥狀輕微；②既往存在顱內(nèi)出血病史，或懷疑顱內(nèi)出血(包括可疑蛛網(wǎng)膜下腔出血)；③2次降壓治療后血壓仍高于185/110mmHg；④治療前CT檢查發(fā)現(xiàn)出血、占位效應(yīng)、水腫、腫瘤或動(dòng)靜脈畸形；⑤既往14d內(nèi)有過(guò)大手術(shù)和創(chuàng)傷；⑥已證實(shí)的消化系、泌尿系活動(dòng)性內(nèi)出血；⑦7d內(nèi)進(jìn)行不易壓迫止血部位動(dòng)脈穿刺；⑧既往血液學(xué)異常以及其他原因的凝血和抗凝血疾病(凝血酶原時(shí)間>15s，國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比率INR>1．4，部分凝血活酶時(shí)間>40s，血小板<100×109/L)；⑨正在應(yīng)用抗凝藥或卒中發(fā)病前48h內(nèi)應(yīng)用肝素;⑩既往明確的心、肝、腎功能不全病史，嚴(yán)重的糖尿病;妊娠期;昏迷或嚴(yán)重的卒中癥狀，NHISS評(píng)分>25分;無(wú)法配合治療;合并嚴(yán)重的終末期疾病，治療的風(fēng)險(xiǎn)大于獲益;發(fā)病時(shí)間>4.5h。

1.3 方法 經(jīng)過(guò)臨床和實(shí)驗(yàn)室評(píng)估，符合靜脈溶栓的患者入院后常規(guī)吸氧、建立靜脈通道、化驗(yàn)指血血糖、監(jiān)測(cè)血壓、心率等生命體征指標(biāo)。對(duì)于血糖≥11.1mmol/L的患者予以胰島素靜脈泵入降糖，將溶栓前血糖控制在7.8～10.3mmol/L；若患者收縮壓>185mmHg或舒張壓>110mmHg，靜脈應(yīng)用烏拉地爾慢點(diǎn)降壓，血壓控制140～150/80～90mmHg；血氧飽和度維持在94%以上。血糖水平、血壓水平達(dá)標(biāo)后，予以注射用重組人組織纖維蛋白溶酶原激活劑(rt-Pa)凍干粉(愛(ài)通立,德國(guó)BoehringerIngelheim)按照0.9mg/kg(最大劑量90mg)靜脈溶栓治療。首先將總劑量10%在1min內(nèi)靜脈推注，剩余90%劑量在1h內(nèi)靜脈滴注完畢。溶栓過(guò)程中，如患者出現(xiàn)劇烈頭痛、惡心、嘔吐，嚴(yán)重心率失常，血壓急劇升高或降低，意識(shí)喪失，舌咽部嚴(yán)重水腫等癥狀，應(yīng)立即停止溶栓治療，及時(shí)行顱腦CT、心電圖等相關(guān)檢查，以明確顱內(nèi)病情變化。溶栓完畢后，A組患者予以人尿激肽原酶(凱力康,廣東天普)0.15PNA1次/d靜脈點(diǎn)滴，治療期間禁止使用ACEI類降壓藥物，B組患者在接受靜脈溶栓治療之后不接受人尿激肽原酶治療，僅接受缺血性腦卒中急性期常規(guī)治療。溶栓后24h及7d常規(guī)復(fù)查顱腦MRI、MRA、MR灌注檢查，對(duì)于無(wú)法行顱腦核磁檢查者行顱腦CT、CTA、CT灌注檢查。靜脈溶栓患者溶栓后24h根據(jù)影像學(xué)檢查結(jié)果若未見(jiàn)出血及滲血，予以清除氧自由基、改善腦循環(huán)代謝、抗動(dòng)脈硬化、抗血小板聚集治療。

1.4 療效評(píng)價(jià)

1.4.1 卒中臨床癥狀評(píng)估： 采用NIHSS評(píng)分量表在患者最初就診時(shí)及治療后7d對(duì)患者神經(jīng)功能缺損情況進(jìn)行評(píng)估。治療后7dNIHSS評(píng)分下降4分認(rèn)為治療有效[8]。發(fā)病3個(gè)月后進(jìn)行隨訪，采用改良Rankin量表(mRS)評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)對(duì)患者90d的預(yù)后評(píng)分，0～2分定義為遠(yuǎn)期預(yù)后良好，提示患者已經(jīng)癥狀完全消失或者雖然有癥狀但是無(wú)明顯功能障礙；3～6分定義為遠(yuǎn)期預(yù)后不良，提示患者存在中度、重度、嚴(yán)重殘疾或死亡[9]。所有的評(píng)估與檢查均由2位高級(jí)別的神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師進(jìn)行。

1.4.2 實(shí)驗(yàn)室血液學(xué)評(píng)估：在患者接受治療前及治療后7d收集血液樣本，完成VEGF及hs-CRP含量水平化驗(yàn)。

1.4.3 影像學(xué)評(píng)估：治療后24h及7d常規(guī)復(fù)查顱腦MRI、MRA、MR灌注檢查，明確顱內(nèi)梗死區(qū)域病變及局部灌注情況，對(duì)于無(wú)法行頭顱核磁檢查者行顱腦CT、CTA、CT灌注檢查。

1.4.4 不良事件的評(píng)估：觀察2組不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括顱內(nèi)出血發(fā)生率、癥狀性顱內(nèi)出血發(fā)生率、卒中相關(guān)的病死率及其他出血并發(fā)癥(如：牙齦出血、消化道出血、泌尿系出血、皮膚黏膜出血等)。參照歐洲急性卒中協(xié)作研究(EuropeanCooperativeAcuteStrokeStudy，ECASS)的標(biāo)準(zhǔn)，癥狀性顱內(nèi)出血(symptomaticintracerebralhemorrhage，sICH))定義為CT發(fā)現(xiàn)可出血病灶導(dǎo)致臨床癥狀惡化(如意識(shí)障礙程度加重、肢體癱瘓的加重等)，且NIHSS評(píng)分增加≥4分。非癥狀性出血轉(zhuǎn)化(asymptomaticintracerebralhemorrhage，aICH)是指患者沒(méi)有明顯的臨床癥狀惡化的表現(xiàn)，僅僅是CT檢查發(fā)現(xiàn)腦組織出血性改變，或者是患者雖有臨床癥狀惡化但并無(wú)證據(jù)證明其與出血相關(guān)，NIHSS評(píng)分增加不超過(guò)4分[10]。見(jiàn)圖1、2。

圖1 癥狀性顱內(nèi)出血患者CT圖像,箭頭處為左側(cè)基底節(jié)區(qū)血腫 圖2 非癥狀性顱內(nèi)出血患者 CT圖像,箭頭處為左側(cè)基底節(jié)區(qū)點(diǎn)狀出血灶

2 結(jié)果

2.1 治療前后2組患者NIHSS評(píng)分比較 治療后24h，與治療前相比，A組及B組患者治療后24h、7dNIHSS評(píng)分較治療前均明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，2組之間NIHSS評(píng)分比較，A組明顯優(yōu)于B組。治療后7天，A組中治療有效的患者為154例(74.6%)，高于B組中134例(61.2%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=2.387,P=0.017)。見(jiàn)表2。

2.2 治療前后2組患者遠(yuǎn)期臨床預(yù)后情況 治療后3個(gè)月對(duì)所有患者進(jìn)行隨訪，其中A組患者3個(gè)月mRS評(píng)分0～2分共計(jì)129例(62.5%)，B組126例(57.4%)，2組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.021)。

表2 2組治療前后NHISS評(píng)分 分

注：與靜脈溶栓前比較，*P<0.05；與A組比較，#P<0.05

隨訪3個(gè)月A組病死率為0.48%(1例)，該患者患者均死于大面積腦梗死、腦疝。B組病死率為0.91%(2例)，1例患者死于大面積腦梗死、腦疝，1例患者死于呼吸、循環(huán)衰竭，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.197)。見(jiàn)表3。

表3 治療前后2組患者遠(yuǎn)期臨床預(yù)后情況 例(%)

2.3 治療前后VEGF及hs-CRP含量水平比較 治療前2組VEGF、hs-CRP含量測(cè)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，2組治療后7d血清VEGF含量較之治療前有顯著上升，而且A組的VEGF測(cè)定值高于B組的測(cè)定值，治療后7dhs-CRP含量較之治療前有所下降，A組的hs-CRP測(cè)定值低于B組的測(cè)定值(P<0.05)。見(jiàn)表4。

組別VEGF(ng/L)治療前治療后hs-CRP(mmol/L)治療前治療后A組(n=207)146.55±49.73279.55±84.96*13.08±4.128.32±4.19*B組(n=219)147.29±48.92185.31±49.36*#14.29±4.6612.53±3.89*#

注：與治療前比較，*P<0.05；與A組比較，#P<0.05

2.4 2組患者不良反應(yīng)的發(fā)生情況A組患者治療后7d內(nèi)發(fā)生顱內(nèi)出血的有1例，B組患者靜脈溶栓治療后7d內(nèi)發(fā)生顱內(nèi)出血的有3例，顱腦CT顯示均為梗死灶邊緣少量滲血或是梗死灶范圍內(nèi)的小片狀出血灶，未引起臨床癥狀的明顯加重，為非癥狀性顱內(nèi)出血，2組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.087)。A組靜脈溶栓治療后出現(xiàn)牙齦出血62例，B組有76例，牙齦出血患者予以棉簽涂抹云南白藥、壓迫后均順利止血。A組患者靜脈溶栓治療后出現(xiàn)消化系出血的患者有2例，B組患者有1例，予以?shī)W美拉唑抑酸、止血治療后好轉(zhuǎn)。2組患者中均未發(fā)生泌尿系出血。A組患者中有4例出現(xiàn)了一過(guò)性低血壓，但癥狀較為輕微，減慢人尿激肽原酶滴速后癥狀緩解。見(jiàn)表5。

表5 2組患者不良反應(yīng)的發(fā)生情況 例(%)

3 討論

缺血性腦卒中是一種嚴(yán)重危害人類健康的常見(jiàn)病、多發(fā)病，其致殘率高、復(fù)發(fā)率高、并發(fā)癥多，給患者及及社會(huì)帶來(lái)嚴(yán)重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[11]。在腦梗死發(fā)生早期，梗死區(qū)域腦細(xì)胞由于血供中斷而發(fā)生缺血，缺氧，細(xì)胞內(nèi)出現(xiàn)嚴(yán)重的代謝功能紊亂，其最主要的表現(xiàn)便是代謝性酸中毒，細(xì)胞內(nèi)同時(shí)出現(xiàn)顯著的鈣離子超載，致使氧自由基在細(xì)胞內(nèi)累積，導(dǎo)致腦細(xì)胞出現(xiàn)不可逆的損傷，這即是腦梗死發(fā)生的病理生理學(xué)基礎(chǔ)[12]。有研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)大動(dòng)脈發(fā)生閉塞時(shí)，其供血區(qū)會(huì)發(fā)生極為嚴(yán)重的微循環(huán)障礙，局部微循環(huán)障礙使得氧自由基在局部迅速堆積，細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)、蛋白質(zhì)及核酸受到損害，最終導(dǎo)致腦梗死瀑布效應(yīng)的發(fā)生[13]。Jiang等[14]研究結(jié)果表明，對(duì)于急性期腦梗死患者，首先應(yīng)盡早開(kāi)通梗死區(qū)域內(nèi)的責(zé)任血管，同時(shí)，開(kāi)放側(cè)支循環(huán)、改善局部血流供應(yīng)也是極為必要的。大量的臨床實(shí)驗(yàn)均表明，對(duì)于缺血性腦卒中超早期患者，使用合適的靜脈溶栓藥物進(jìn)行靜脈溶栓治療，能夠有效的使閉塞血管得到再通[15]。目前對(duì)于急性期缺血性腦卒中患者進(jìn)行靜脈溶栓治療，主要選取的藥物是rt-PA，這種溶栓藥物已經(jīng)通過(guò)了美國(guó)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)的權(quán)威推薦[16]。rt-PA是一種特異性針對(duì)纖維蛋白原的靜脈溶栓藥物，該藥物能夠選擇性的與血栓表面的纖維蛋白結(jié)合，兩者所形成的蛋白結(jié)合物與纖溶酶原具有極高的親和力，能夠有效使纖溶酶原轉(zhuǎn)化為纖溶酶，從而達(dá)到溶解血栓的目的[17]。徐建華等[18]研究發(fā)現(xiàn),靜脈溶栓時(shí)間窗內(nèi)應(yīng)用rt-PA靜脈溶栓治療，可顯著改善患者臨床預(yù)后。但是由于腦卒中患者所存在的個(gè)體化差異，使用rt-PA靜脈溶栓治療的臨床預(yù)后不盡相同。張佩蘭等[19]研究表明，超早期進(jìn)行rt-PA靜脈溶栓治療，責(zé)任血管再通率為57.14%，這就提示仍有部分患者無(wú)法從該項(xiàng)治療中直接獲益。該研究同樣發(fā)現(xiàn)，即使靜脈溶栓治療后責(zé)任血管未能再通，但是由于rt-PA開(kāi)放了部分微循環(huán)血管，一定程度上改善了腦梗死區(qū)域內(nèi)的血流灌注，患者3個(gè)月時(shí)神經(jīng)功能缺損仍可以得到顯著改善。Arboix等[20]研究結(jié)果同樣表明，建立良好的側(cè)支循環(huán)能夠在責(zé)任血管閉塞的情況下維持腦組織部分血流供應(yīng)，從而改善患者的臨床癥狀。

人尿激肽酶原，是絲氨酸蛋白水解酶的一種亞型，它能夠?qū)⒓る脑鉃榧る?，進(jìn)一步激活一氧化碳-cGMP和前列環(huán)素-cAMP信號(hào)傳導(dǎo)通路，能夠選擇性的擴(kuò)張閉塞動(dòng)脈，從而恢復(fù)微循環(huán)血供，使缺血腦組織重新得到血流供應(yīng)，人尿激肽原酶同樣能夠影響葡萄糖代謝與轉(zhuǎn)運(yùn)，使局部腦組織得到更多的糖類以維持細(xì)胞能量代謝[21]。VEGF是一種已被熟知的具有促進(jìn)血管生成及分化的活性物質(zhì),研究發(fā)現(xiàn)外源性人尿激肽原酶可以促進(jìn)VEGF表達(dá)增多，VEGF可以通過(guò)作用于NO通路以促進(jìn)血管內(nèi)皮的生成及成熟，進(jìn)而促進(jìn)新血管生成[22,23]。先前研究認(rèn)為，急性缺血性腦卒中發(fā)生時(shí),局部腦血容積(regioncerebralbloodvolume,rCBV)下降,局部腦血流量(regioncerebralbloodflow,rCBF)也減少,血流的平均通過(guò)時(shí)間(meantransittime,MTT)相應(yīng)延長(zhǎng)[24]。Li等[25]研究結(jié)果證實(shí)，由于人尿激肽原酶促進(jìn)新的血管生成使得局部腦組織血流灌注情況改善，灌注核磁成像提示局部腦血容積(rCBV)升高,局部腦血流量rCBF)出現(xiàn)增多，血流的平均通過(guò)時(shí)間(MTT)縮短。Jiang等[14]研究結(jié)果表明，使用人尿激肽原酶聯(lián)合依達(dá)拉奉治療急性期腦梗死，患者NIHSS評(píng)分明顯降低，治療后有效率比例為89.66%，遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)單用依達(dá)拉奉的有效率(62.07%)。

本研究結(jié)果顯示，rt-PA靜脈溶栓聯(lián)合人尿激肽原酶治療，患者NIHSS評(píng)分均明顯降低，與對(duì)照組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，隨訪3個(gè)月發(fā)現(xiàn)，A組患者良好預(yù)后發(fā)生率為62.5%，高于對(duì)照組，證明rt-PA聯(lián)合人尿激肽原酶可顯著改善患者遠(yuǎn)期臨床預(yù)后，這與陳捷等[26]的研究結(jié)果是基本一致的。A組治療后VEGF測(cè)定值明顯高于對(duì)照組的測(cè)定值，治療后7dhs-CRP含量較治療前有所下降。A組患者中雖然有低血壓事件的發(fā)生，但是癥狀均較為輕微，未導(dǎo)致患者死亡等嚴(yán)重不良事件。

綜上所述，rt-PA靜脈溶栓聯(lián)合人尿激肽原酶治療急性期腦梗死可以顯著改善患者預(yù)后，且不會(huì)增加不良事件發(fā)生率。rt-PA靜脈溶栓后聯(lián)合人尿激肽原酶治療對(duì)于急性期腦梗死治療是安全、有效的。

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10.3969/j.issn.1002-7386.2017.06.016

300070 天津市，天津醫(yī)科大學(xué)(呂兆陽(yáng))；天津市環(huán)湖醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科(張佩蘭)

張佩蘭，300350 天津市環(huán)湖醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科；

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1002-7386(2017)06-0860-05

2016-10-19)

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