亞低溫治療心肺腦復(fù)蘇的研究進(jìn)展

龍連宮+王進(jìn)+單愛(ài)軍

【摘要】 隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的日漸提高，心肺復(fù)蘇的成功已不僅在于自主循環(huán)恢復(fù)，更重要的是保護(hù)腦功能完整，全面恢復(fù)正常生活，而亞低溫的出現(xiàn)使患者體溫長(zhǎng)期處在可控性的低溫狀態(tài)中，配合物理治療，使其中樞神經(jīng)處于抑制狀態(tài)[1-2]。2005年國(guó)際心肺復(fù)蘇指南和2010國(guó)際心肺復(fù)蘇指南中均突出強(qiáng)調(diào)對(duì)心搏驟停，尤其是院外因心室纖顫導(dǎo)致心搏驟停的患者進(jìn)行低溫治療的必要性，亞低溫對(duì)腦保護(hù)作用已得到一致認(rèn)可[3]。本文就亞低溫治療的作用機(jī)制及在心肺腦復(fù)蘇中臨床應(yīng)用、預(yù)后等進(jìn)行深入探討。

【關(guān)鍵詞】 亞低溫； 心肺腦復(fù)蘇； 研究進(jìn)展

doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2017.7.087 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼 A 文章編號(hào) 1674-6805（2017）07-0160-02

1956年國(guó)外某學(xué)者首次記錄體外除顫儀的使用，2年后另一名學(xué)者證實(shí)并確立了口對(duì)口人工呼吸的有效性與具體使用方法，于20世紀(jì)60年代建立了現(xiàn)代心肺復(fù)蘇術(shù)（cardiopulmonary resuscitation，CPR），并公布了胸外心臟按壓是搶救心臟驟停的有效方案[1-5]。直到1970年后人們才逐漸發(fā)現(xiàn)心肺復(fù)蘇后的存貨患者常遺留不可逆的永久性腦損害，這才意識(shí)到腦復(fù)蘇的重要性，于19世紀(jì)80年代美國(guó)心臟學(xué)會(huì)提出心肺腦復(fù)蘇（cardiopulmonary cerebral resuscitation，CPCR），并將心肺復(fù)蘇的最終目的轉(zhuǎn)變?yōu)榛謴?fù)患者的社會(huì)行為能力[6]。美國(guó)每年約有40～50萬(wàn)人，歐洲等國(guó)家每年約有70萬(wàn)人發(fā)生心搏驟停[7]。有關(guān)資料統(tǒng)計(jì)顯示，由目擊者對(duì)心搏驟?；颊攥F(xiàn)場(chǎng)實(shí)施CPR，存活率可達(dá)到2/3，早期進(jìn)行電除顫可使存活人數(shù)再增加6%以上，但令人沮喪的是心肺復(fù)蘇后出院存活率僅有1.5%～14%[8]。而近年來(lái)自亞低溫療法在臨床逐漸興起后，有研究發(fā)現(xiàn)持續(xù)12～24 h的亞低溫（32 ℃～34 ℃）治療可有效提高心搏驟?；颊叽婊盥始案纳粕窠?jīng)系統(tǒng)功能，且已被國(guó)際復(fù)蘇聯(lián)絡(luò)委員會(huì)、歐洲復(fù)蘇委員會(huì)、美國(guó)心臟協(xié)會(huì)等推薦應(yīng)用[9]。本文就近年來(lái)亞低溫治療在心肺腦復(fù)蘇中的研究進(jìn)展綜述如下。

1 亞低溫的發(fā)展歷史

自19世紀(jì)30年代，已有人類(lèi)意識(shí)到低溫對(duì)腦神經(jīng)功能的保護(hù)作用；50年代后，有臨床醫(yī)者首次將亞低溫療法應(yīng)用于治療重型顱腦損傷的患者中，并在患者體溫降至27 ℃～28 ℃的情況下實(shí)施心腦血管手術(shù)，效果令人滿(mǎn)意；1990年，國(guó)內(nèi)學(xué)者將亞低溫概念定義為28 ℃～35 ℃的低溫，并率先在臨床中應(yīng)用亞低溫療法，僅短短數(shù)年時(shí)間便在各大醫(yī)院展開(kāi)使用[10]。隨后王曉萍等[11]在研究中探討亞低溫治療心搏驟?；颊叩男Чl(fā)現(xiàn)，采取亞低溫治療組的患者相比常溫組患者，神經(jīng)功能恢復(fù)更好，出院存活率更高，且治療期間未出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件，證實(shí)了亞低溫治療對(duì)于心搏驟停的有效性及安全性。

2 亞低溫對(duì)腦損傷保護(hù)作用的機(jī)理

（1）相關(guān)血管者提出：①減少腦細(xì)胞耗氧量及腦能量代謝，同時(shí)降低腦組織乳酸堆積；②保護(hù)血腦屏障并緩解腦水腫現(xiàn)象；③保護(hù)彌漫性軸索，減輕損傷；④降低鈣離子內(nèi)流，從而阻斷鈣對(duì)神經(jīng)元的毒性作用，同時(shí)抑制其他內(nèi)源性毒性產(chǎn)物損害腦細(xì)胞；⑤保護(hù)腦細(xì)胞結(jié)構(gòu)蛋白，促進(jìn)腦細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能修復(fù)[12-13]。（2）何青春等[14]通過(guò)利用窒息法制作心肺復(fù)蘇模型，準(zhǔn)備15只SD大鼠觀察不同程度亞低溫對(duì)大鼠心肺復(fù)蘇后腦組織功能的影響，結(jié)果顯示32 ℃的亞低溫治療對(duì)腦保護(hù)作用更加顯著，并明確指出心臟驟停及CPR成功后造成的缺血缺氧再灌注可導(dǎo)致大腦皮層神經(jīng)細(xì)胞凋亡，這是導(dǎo)致腦損傷的主要機(jī)制，而亞低溫可通過(guò)上調(diào)Bcl-2蛋白表達(dá)來(lái)降低caspase-3蛋白的表達(dá)，抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡，從而保護(hù)腦組織神經(jīng)。

3 亞低溫療法

3.1 亞低溫治療時(shí)間窗

亞低溫療法對(duì)治療時(shí)間有嚴(yán)格限制，有關(guān)實(shí)驗(yàn)研究表明，亞低溫治療時(shí)間必須盡快、盡早，在心搏驟停后1～1.5 h開(kāi)展亞低溫可迅速達(dá)到降溫目的，或在6 h內(nèi)進(jìn)行可獲得理想療效[15]。另有學(xué)者Arola等[16]通過(guò)實(shí)踐發(fā)現(xiàn)，于心肺復(fù)蘇后8 h內(nèi)開(kāi)始亞低溫治療可減少腦組織含水量，超過(guò)8 h療效欠佳。但仍有部分學(xué)者認(rèn)為，在24 h以?xún)?nèi)開(kāi)展亞低溫治療均有效果。

3.2 亞低溫治療起始時(shí)間及時(shí)程

我國(guó)于天霞等[17]對(duì)腦梗死患者亞低溫不同起始時(shí)間的療效進(jìn)行觀察，并得出結(jié)論，亞低溫起始時(shí)間6～24 h的療效顯著優(yōu)于同樣時(shí)間但行常規(guī)治療的對(duì)照組，其6～12 h的亞低溫治療效果較優(yōu)于12～24 h。但在達(dá)到降溫目標(biāo)后行亞低溫治療的時(shí)程至今尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)；歐美等學(xué)者主張2～5 d等短時(shí)程，而日本學(xué)者亦提出2～14 d的長(zhǎng)時(shí)程，并根據(jù)患者病情及腦組織情況調(diào)整維持時(shí)間；我國(guó)主要根據(jù)患者的腦組織損傷情況及顱內(nèi)壓水平適時(shí)調(diào)整時(shí)程[18]。長(zhǎng)時(shí)間的亞低溫治療不但無(wú)法保護(hù)腦組織，反而會(huì)加重腦組織損傷程度，影響血液系統(tǒng)正常功能，甚至引發(fā)心肺疾病，出血傾向和繼發(fā)性感染等并發(fā)癥。

3.3 亞低溫治療方法

（1）冰袋降溫法是臨床最常用也是最基礎(chǔ)的使用方法，將冰袋放置在患者前額、腋窩或全身大血管處以達(dá)到降溫的目的，以往傳統(tǒng)形狀的固定冰袋與皮膚面積接觸小、冰袋使用時(shí)間短、需及時(shí)更換，而現(xiàn)在人們?cè)趥鹘y(tǒng)冰袋上加以改進(jìn)，并研發(fā)出鹽水冰袋、化學(xué)冰袋及中西藥復(fù)合冰袋等，大大延長(zhǎng)冰袋的使用時(shí)間，減少更換次數(shù)。其缺點(diǎn)在于無(wú)法精確控制溫度，無(wú)法長(zhǎng)時(shí)間維持亞低溫狀態(tài)。（2）醫(yī)用冰毯降溫法，將冰毯機(jī)溫度控制在33 ℃～35 ℃，使患者在12 h內(nèi)達(dá)到亞低溫的狀況，雖具有良好的降溫效果，但也同時(shí)存在接觸面積略小、降溫時(shí)間長(zhǎng)等缺陷，且冰毯機(jī)價(jià)格昂貴，僅在個(gè)別大醫(yī)院中配備，使用范圍窄。（3）冷水浸泡或淋浴，通過(guò)冷水淋浴或浸泡等方式快速降低體表溫度，但有學(xué)者研究提出，此方法對(duì)需要手術(shù)和需心電監(jiān)護(hù)的患者無(wú)法適用，不利于實(shí)施進(jìn)一步救治措施[19]。（4）靜脈輸注低溫液體，通過(guò)使用4 ℃制冷溶液經(jīng)靜脈注射1.5 h以上來(lái)達(dá)到降溫目的，輸注藥物包含生理鹽水500 ml+冬眠靈100 mg+卡肌寧200～400 mg+非那根100 mg混合后靜脈滴注，并根據(jù)患者體溫、血壓、心率及肌張力情況調(diào)整藥物劑量。但此種方法需要快速輸注大量制冷液體，可能對(duì)機(jī)體心血管系統(tǒng)造成一定影響[20-23]，所以臨床使用上有待考慮。

另外在進(jìn)行亞低溫治療期間除體溫之外，還需密切觀察患者的心率、呼吸等指標(biāo)，是否有無(wú)傳導(dǎo)阻滯或房顫及寒顫的現(xiàn)象，并及時(shí)采取相應(yīng)措施解決；由于心肺腦復(fù)蘇患者大多為昏迷患者，行亞低溫治療期間，應(yīng)保持患者呼吸道通暢，避免出現(xiàn)窒息。

通過(guò)以上多名學(xué)者的研究表明，亞低溫治療效果已得到肯定。與此同時(shí)更應(yīng)清楚的認(rèn)識(shí)到它只是保護(hù)腦功能、防止神經(jīng)元壞死的一種重要手段，還需配合其他對(duì)癥治療，加強(qiáng)基礎(chǔ)護(hù)理，才可提高心肺腦復(fù)蘇術(shù)后及其他疾患的臨床療效。

隨著亞低溫試驗(yàn)研究的進(jìn)一步深入，各種標(biāo)準(zhǔn)化的大樣本、多中心、隨機(jī)、前瞻性的亞低溫臨床研究的逐漸開(kāi)展，亞低溫療法將對(duì)人類(lèi)做出更大貢獻(xiàn)。

參考文獻(xiàn)

[1] Jian P，Jian Y Z，HoSenKee，et al.A Review of Compression， Ventilation，Defibrillation，Drug Treatment，and Targeted Temperature Management in Cardiopulmonary Resuscitation[J].中華醫(yī)學(xué)雜志（英文版），2015，128（4）：550-554.

[2]李恒，黃子通.治療性亞低溫對(duì)缺血再灌注損傷神經(jīng)功能保護(hù)作用機(jī)制的研究進(jìn)展[J].中華急診醫(yī)學(xué)雜志，2014，23（9）：1060-1064.

[3]李海娜，蘭超，李莉，等.心肺腦復(fù)蘇后亞低溫治療研究進(jìn)展[J].創(chuàng)傷與急危重病醫(yī)學(xué)，2015，3（1）：58-61.

[4] Zhao J K，Guan F L，Duan S R，et al.Effect of focal mild hypothermia on expression of MMP-9，TIMP-1，Tau-1 and β-APP in rats with cerebral ischaemia/reperfusion injury[J].Brain injury：BI，2013，27（10）：1190-1198.

[5] Testori C，Sterz F，Holzer M，et al.The beneficial effect of mild therapeutic hypothermia depends on the time of complete circulatory standstill in patients with cardiac arrest[J].Resuscitation，2012，83（5）：596-601.

[6]姚富會(huì).亞低溫在心腦肺復(fù)蘇中的治療機(jī)制及方案進(jìn)展[J].中華災(zāi)害救援醫(yī)學(xué)，2015，3（3）：166-170.

[7]陸件，錢(qián)會(huì)銀，劉勵(lì)軍，等.亞低溫對(duì)心肺復(fù)蘇大鼠海馬神經(jīng)細(xì)胞活性氧及半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶3和自噬相關(guān)蛋白輕鏈3的影響[J].中華急診醫(yī)學(xué)雜志，2014，23（6）：635-641.

[8] Codamo J，Hou J J C，Hughes B S，et al.Efficient mAb production in CHO cells incorporating PEI-mediated transfection，mild hypothermia and the co-expression of XBP-1[J].Journal of Chemical Technology &；Biotechnology，2011，86（7）：923-934.

[9] Roobol A，Roobol J，Carden，et al.ATR（ataxia telangiectasia mutated- and Rad3-related kinase） is activated by mild hypothermia in mammalian cells and subsequently activates p53[J].The Biochemical Journal，2011，435（2）：499-508.

[10]李恒，楊正飛，符岳，等.缺血期亞低溫保存再灌注后心肌細(xì)胞收縮功能的研究[J].中華急診醫(yī)學(xué)雜志，2011，20（11）：1143-1148.

[11]王曉萍，林慶明，趙燊，等.亞低溫治療心搏驟?；颊叩寞熜гu(píng)價(jià)[J].中華急診醫(yī)學(xué)雜志，2013，22（6）：616-621.

[12]朱興.亞低溫治療創(chuàng)傷性顱腦損傷的臨床效果觀察[J].中外醫(yī)學(xué)研究，2016，14（6）：25-26.

[13]彭燕妮.亞低溫在重型顱腦損傷患者中的應(yīng)用及護(hù)理[J].中國(guó)醫(yī)學(xué)創(chuàng)新，2012，9（2）：134-135.

[14]何青春，劉婷，周利平，等.輕中度亞低溫對(duì)大鼠心肺復(fù)蘇后腦細(xì)胞caspase-3、Bcl-2和Bax蛋白表達(dá)的影響[J].南方醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2013，33（10）：1489-1493.

[15]張立平，李培杰，曹雯，等.亞低溫聯(lián)合μ-阿片受體激動(dòng)劑對(duì)家兔心肺復(fù)蘇后心功能的保護(hù)作用[J].西安交通大學(xué)學(xué)報(bào)（醫(yī)學(xué)版），2015，36（5）：609-613.

[16] Arola O J，Laitio R M，Roine R O，et al.Feasibility and cardiac safety of inhaled xenon in combination with therapeutic hypothermia following out-of-hospital cardiac arrest[J].Critical care medicine，2013，41（9）：2116-2124.

[17]于天霞，馬麗麗，杜文貞，等.亞低溫治療急性腦梗死不同起始時(shí)間的近期及遠(yuǎn)期預(yù)后觀察[J].濱州醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2015，38（2）：97-100.

[18]賈玉龍，李力仙，劉龍，等.亞低溫對(duì)腦缺血再灌注損傷的治療作用及其機(jī)制的初探[J].國(guó)際免疫學(xué)雜志，2016，39（2）：111-115.

[19]陳以勝，趙明亮，梁海乾，等.亞低溫后腦損傷組織提取液對(duì)體外臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞的影響[J].中華創(chuàng)傷雜志，2016，32（1）：80-84.

[20]黃子通，余濤，楊正飛，等.心肺復(fù)蘇時(shí)的低溫治療：爭(zhēng)論與進(jìn)展[J].中華急診醫(yī)學(xué)雜志，2012，21（1）：106-107.

[21]楊威，李莉娜，牛小秀，等. 亞低溫治療心肺腦復(fù)蘇的研究進(jìn)展[J].中華現(xiàn)代護(hù)理雜志，2012，18（18）：2223-2225.

[22]微紅眼，廖曉星. 亞低溫對(duì)腦保護(hù)的研究進(jìn)展[J].中國(guó)急救復(fù)蘇與災(zāi)害醫(yī)學(xué)雜志， 2007，2（7）：437-439.

[23]吳龍川，項(xiàng)曉青，張喆，等. 腦復(fù)蘇的亞低溫治療研究進(jìn)展[J].實(shí)用心腦肺血管病雜志，2013，21（3）：4-5.

（收稿日期：2016-11-01）