補(bǔ)腎化瘀法聯(lián)合沙利度胺治療多發(fā)性骨髓瘤的臨床療效研究

吳 楠 霍 聰 常 赫

(河北省保定市第一中心醫(yī)院中藥房，保定，071000)

補(bǔ)腎化瘀法聯(lián)合沙利度胺治療多發(fā)性骨髓瘤的臨床療效研究

吳 楠 霍 聰 常 赫

(河北省保定市第一中心醫(yī)院中藥房，保定，071000)

目的：對補(bǔ)腎化瘀法聯(lián)合沙利度胺治療多發(fā)性骨髓瘤的臨床療效進(jìn)行評價。方法：將120例多發(fā)性骨髓瘤患者分為2組進(jìn)行對比治療，其中對照組采用VAD方案，治療組才對照組的基礎(chǔ)上使用補(bǔ)腎化瘀法聯(lián)合沙利度胺治療。結(jié)果：經(jīng)過治療后，治療組的患者總有效率達(dá)到75%，對照組的患者總有效率達(dá)到60%。2組有效率比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；在M蛋白、骨髓漿細(xì)胞、成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞等各項指標(biāo)上，2組與治療前相比均有明顯下降，而治療組下降較對照組更為明顯(P<0.05)，在腎功能、生活治療和不良反應(yīng)評估上，治療組患者較對照組患者所受化療的影響更小。結(jié)論：補(bǔ)腎化瘀法聯(lián)合沙利度胺治療多發(fā)性骨髓瘤的臨床療效更為顯著，并且具有不良反應(yīng)較少和治療后患者的生活質(zhì)量較高的優(yōu)點(diǎn)，具有較大的臨床應(yīng)用價值，值得進(jìn)行推廣。

補(bǔ)腎化瘀法；沙利度胺；多發(fā)性骨髓瘤；VOA方案；臨床療效

多發(fā)性骨髓瘤(Multiple Myeloma，MM)是一種由于骨髓內(nèi)漿細(xì)胞異常增生而產(chǎn)生的惡性腫瘤，屬于B淋巴細(xì)胞淋巴瘤范疇[1]。目前世界衛(wèi)生組織將MM進(jìn)行定性，根據(jù)其輕鏈(M蛋白)過度生成和單克隆免疫球蛋白增多伴發(fā)骨髓漿細(xì)胞異常增生伴的特征，將MM又稱為漿細(xì)胞瘤/漿細(xì)胞骨髓瘤[2]。多發(fā)性溶骨性損害是多發(fā)性骨髓瘤的主要癥狀，患者同時還會伴發(fā)腎臟損害、貧血、高鈣血癥等其他癥狀[3]。同時由于該病患者出現(xiàn)免疫障礙，正常的免疫球蛋白表達(dá)水平無法達(dá)到，因此及其容易出現(xiàn)多種微生物的感染，感染人群主要包括40歲以上人群，其中男性患者發(fā)病率遠(yuǎn)高于女性患者[4]。據(jù)統(tǒng)計，MM的發(fā)病情況為2～3/10萬人，臨床發(fā)病率大約占造血系統(tǒng)癌癥發(fā)病率的10%[5-7]。MM具有病程短，致死率高，治療費(fèi)用低等特點(diǎn)。目前臨床多采用化療法治療MM，但是該病的瘤細(xì)胞增殖概率較低，對化療并不敏感，易產(chǎn)生耐藥性，因此常規(guī)化療的治療效果不顯著[8]。我院近年來采用補(bǔ)腎化瘀法聯(lián)合沙利度胺治療多發(fā)性骨髓瘤，療效顯著，不僅能減輕患者化療的不良反應(yīng)，還能顯著提高患者的生活質(zhì)量。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取我院2011年1月至2015年1月收治的60例多發(fā)性骨髓瘤患者，隨機(jī)分為對照組和治療組，每組60人。治療組患者中男24例，女36例，年齡44～65歲，平均年齡(51.8±5.2)歲，病例初治50例，復(fù)發(fā)10例；對照組患者中男25例，女35例，年齡43～65歲，平均年齡(51.3±5.6)歲，病例初治48例，復(fù)發(fā)12例。采用Durie-Salmon(DS)分期體系和國際分期體系(ISS)對所有患者進(jìn)行分期[3]，詳細(xì)資料見表1。2組患者一般資料比較無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

表1 2組患者的一般臨床資料

注：經(jīng)χ2檢驗(yàn)，χ2=0.214，P=0.067，無統(tǒng)計學(xué)意義。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 參考2008版《中國多發(fā)性骨髓瘤診治指南》[9-11]，指定相應(yīng)針對標(biāo)準(zhǔn)。主要包括：骨髓漿細(xì)胞出現(xiàn)頻率增高，達(dá)到30%以上；患者經(jīng)過組織活檢，證實(shí)存在漿細(xì)胞瘤；尿液檢測發(fā)現(xiàn)尿液中尿本周蛋白的含量達(dá)到1 g/24 h以上；血清學(xué)檢測發(fā)現(xiàn)IgA>2.0 g/dL或IgG>3.5 g/dL；患者出現(xiàn)溶骨性病變。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 1)符合多發(fā)性骨髓瘤的西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)；2)中醫(yī)辨證符合腎虛血瘀證；3)年齡在18～65歲；4)預(yù)計生存期大于6個月的患者；5)同意簽署知情同意書。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 1)心、肝、腎等重要臟器嚴(yán)重?fù)p害者；2)藥物過敏者；3)妊娠或哺乳期婦女；4)精神病患者；5)不配合治療，包括拒服藥物，不愿服中藥，以及未按規(guī)定服藥者；6)資料缺失,無法判斷療效者等影響療效或安全性判斷者。

1.5 治療方法 對照組采用VAD治療方案(長春新堿，多柔比星，地塞米松)，第1～4天均采用長春新堿(廣州白云山明興制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H44022399，規(guī)格1 mg/mL)靜脈點(diǎn)注治療，使用劑量為0.5 mg，同時靜脈點(diǎn)注多柔比星(山西普德藥業(yè)股份有效公司，國藥準(zhǔn)字H14023143，1 mg/mL)10 mg/m2;在治療后的1～4 d，9～12 d，17～20 d采用地塞米松(必康制藥江蘇有限公司，國藥準(zhǔn)字H32020428，2 mg/mL)靜脈點(diǎn)注治療，4周為1個療程。治療組在上述治療的基礎(chǔ)上給予補(bǔ)腎化瘀法聯(lián)合沙利度胺治療。沙利度胺(蘇州長征-欣凱制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20100186，規(guī)格25 mg/片)1天服用2次，每次服用劑量100 mg，在治療后的1～4 d，8～11 d服用。補(bǔ)腎化瘀法配方以菟絲子20 g，補(bǔ)骨脂15 g，骨碎補(bǔ)15 g，杜仲15 g，熟地黃15 g，續(xù)斷15 g，莪術(shù)10 g，乳香10 g，知母10 g，隨癥加減，2劑/d，水煎，早晚2次，整個治療過程全程服用。2組在治療2個療程后進(jìn)行療效評價。

1.6 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 療效判定標(biāo)準(zhǔn)的制定參考《中國多發(fā)性骨髓瘤診治指南》[12]。療效標(biāo)準(zhǔn)主要包括以下幾項：1)完全緩解(CR)：治療后，患者血和尿中M蛋白完全消失，軟組織漿細(xì)胞瘤消失或2個最大直徑之積縮小50%或50%以上，骨髓檢查漿細(xì)胞的比例≤5.0%或者更低，溶骨損害在數(shù)量和范圍上沒有增加，同時其他顯示疾病進(jìn)展的指標(biāo)證據(jù)沒有出現(xiàn)。2)非常好的部分緩解(VGPR)：患者治療后血液中M蛋白降低超過90%，同時24尿液中M蛋白小于100 mg。3)部分緩解(PR)：治療后，患者血清中M蛋白下降50%或超過50%，24 h尿中M蛋白下降90%或小于200 mg/24 h，軟組織漿細(xì)胞瘤體積縮小50.0%或超過50%，溶骨病變在數(shù)量和范圍上沒有增加。4)疾病進(jìn)展(PD)：治療后，患者血清中M蛋白的升高絕對值增加到5 g/L，24 h尿M蛋白升高絕對值增加200 mg，骨髓漿細(xì)胞比例的增加絕對值須大于或等于10%，軟組織漿細(xì)胞瘤體積和溶骨病變在數(shù)量和范圍上較治療前增大，出現(xiàn)新的溶骨病變或軟組織漿細(xì)胞瘤，出現(xiàn)新的不明原因的高鈣血癥。無效：患者以上指標(biāo)和癥狀均沒有得到改善，病情較治療前嚴(yán)重。根據(jù)療效標(biāo)準(zhǔn)計算總有效率，公式如下：總有效率=(CR+VGPR+PR)/總例數(shù)×100%。

1.7 生活質(zhì)量評定(KPS評分) 參照《體內(nèi)狀況計分標(biāo)準(zhǔn)》[13]，患者治療后KPS評分較治療前減少超過10分降低,增加10分或10分以上為提高,而增加或減少的分值小于10分為穩(wěn)定。

1.8 不良反應(yīng)評價 參考WHO在1992年發(fā)布的《抗癌藥物急性及亞急性毒性反應(yīng)分度標(biāo)準(zhǔn)》進(jìn)行評價[14]。主要包括：血液系統(tǒng)；惡心嘔吐；心功能；神經(jīng)系統(tǒng)；腎功能。

2 結(jié)果

2.1 2組患者臨床療效比較 治療組患者治療后的總有效率優(yōu)于對照組。見表1。

表1 2組患者治療后總有效率比較[n(%)]

注：2組患者治療后總有效率比較，經(jīng)秩和檢驗(yàn)，P=0.028，有統(tǒng)計學(xué)意義。

2.2 2組骨髓漿細(xì)胞比例的比較 2組患者在治療前，骨髓瘤漿細(xì)胞數(shù)比較無統(tǒng)計學(xué)意義，P>0.05,具有可比性。2組患者在治療后與本組治療前相比，P<0.05，有統(tǒng)計學(xué)意義。2組患者治療后數(shù)據(jù)相比，P<0.05,差異有統(tǒng)計學(xué)意義。說明治療組更能明顯降低骨髓漿細(xì)胞比例。見表2。

表2 2組MM患者治療前后骨髓瘤漿細(xì)胞比例的比較±s)

注：經(jīng)t檢驗(yàn)，2組治療前比較無統(tǒng)計學(xué)意義(t=0.175，P=0.078)。2組組內(nèi)比較，治療前后有統(tǒng)計學(xué)意義(t=2.71，P=0.032)。2組治療后比較，有統(tǒng)計學(xué)意義(t=2.89，P=0.026)。

2.3 2組患者破骨細(xì)胞及成骨細(xì)胞計數(shù)的比較 治療組組患者破骨細(xì)胞計數(shù)及成骨細(xì)胞計數(shù)治療前后比較，有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，患者成骨細(xì)胞明顯升高，破骨細(xì)胞明顯下降。但對照組治療前后破骨細(xì)胞及成骨細(xì)胞計數(shù)經(jīng)統(tǒng)計學(xué)數(shù)據(jù)分析，P<0.05，無統(tǒng)計學(xué)意義。治療后2組破骨細(xì)胞計數(shù)比較，P<0.05，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。治療后2組成骨細(xì)胞計數(shù)比較，P>0.05，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。見表3。

表3 破骨細(xì)胞及成骨細(xì)胞計數(shù)的比較±s)

注：經(jīng)t檢驗(yàn)，治療組組患者破骨細(xì)胞計數(shù)及成骨細(xì)胞計數(shù)治療前后比較，t=3.124，P=0.021有統(tǒng)計學(xué)意義。對照組治療前后破骨細(xì)胞及成骨細(xì)胞計數(shù)經(jīng)統(tǒng)計學(xué)數(shù)據(jù)分析，t=2.87，P=0.034，有統(tǒng)計學(xué)意義。治療后2組破骨細(xì)胞計數(shù)比較，t=2.46，P=0.0.037，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。治療后2組成骨細(xì)胞計數(shù)比較，t=2.98，P=0.029，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

2.4 2組患者M(jìn)蛋白的比較 2組患者治療前M蛋白比較，P>0.05，無統(tǒng)計學(xué)意義，具有可比性。經(jīng)治療后2組患者M(jìn)蛋白有統(tǒng)計學(xué)意義P<0.05。說明治療組患者M(jìn)蛋白的降低優(yōu)于對照組。見表4。

表4 2組患者治療前后M蛋白的比較±s)

注：經(jīng)t檢驗(yàn)，治療組組內(nèi)比較，t=3.17，P=0.017；對照組組內(nèi)比較，t=2.97，P=0.022。兩患者治療后相比，t=3.771，P=0.011。

2.5 2組患者腎功能的比較 2組患者治療前血肌酐、尿素氮對比，P>0.05，無明顯統(tǒng)計學(xué)意義，具有可比性。治療后2組患者血肌野、尿素氮有統(tǒng)計學(xué)差異P<0.05。說明治療組患者腎功能的改善優(yōu)于對照組。見表5。

表5 2組患者治療前后腎功能的比較±s)

注：經(jīng)t檢驗(yàn)，治療組患者經(jīng)治療后血肌酐較治療前下降明顯，t=3.11，P=0.014；治療組患者經(jīng)治療后尿素氮較治療前下降明顯，t=3.51，P=0.011；治療組患者經(jīng)治療后血肌酐較對照組治療后下降明顯，t=2.05，P=0.034；治療組患者經(jīng)治療后尿素氮較對照組治療后下降明顯，t=3.11，P=0.017。

2.6 2組患者生活質(zhì)量的比較 2組患者治療前生活質(zhì)量KPS評分，經(jīng)統(tǒng)計學(xué)檢驗(yàn)，p>0.05，無明顯統(tǒng)計學(xué)意義，2組資料具有可比性。2組治療后患者生活質(zhì)量KPS評分比較，經(jīng)統(tǒng)計學(xué)檢驗(yàn)，P<0.05，具有顯著統(tǒng)計學(xué)意義。說明治療組患者的生活質(zhì)量提高高于對照組。見表6。

表6 2組患者生活質(zhì)量比較[n(%)]

注：2組治療后患者生活質(zhì)量KPS評分比較，經(jīng)秩和檢驗(yàn)，P=0.005，差異極顯著。

表7 2組患者治療后的不良反應(yīng)比較[n(%)]

注：經(jīng)χ2檢驗(yàn)，治療組治療后患者各個不良反應(yīng)指標(biāo)較對照組變化具有統(tǒng)計學(xué)意義，χ2=9.114，P=0.000。

2.7 不良反應(yīng)比較 比較2組患者在治療后不良反應(yīng)，主要包括血液毒性、消化道反應(yīng)、心臟毒性、神經(jīng)毒性。2組數(shù)據(jù)P<0.01，說明治療組患者在治療后不良反應(yīng)低于對照組。見表7。

3 討論

多發(fā)性骨髓瘤是一種進(jìn)行性的腫瘤疾病，其主要特征為骨髓內(nèi)漿細(xì)胞的異常增殖引起骨髓漿細(xì)胞瘤的過度生長，是一種由漿細(xì)胞瘤全身播散所引起的疾病[15]。歐洲國家MM的發(fā)病率占惡性腫瘤疾病的發(fā)病率的1%以上，而在所有的惡性血液系統(tǒng)疾病中，MM的發(fā)病率為10%以上。而在一項關(guān)于美國國內(nèi)的MM發(fā)病率研究中指出，該病在美國的發(fā)病率僅次于非霍奇金淋巴瘤，是目前血液系統(tǒng)最為常見的惡性腫瘤疾病[16]。在世界衛(wèi)生組織的研究指出，MM的發(fā)病率受到地區(qū)、緯度、國家、氣候和人口的明顯影響，在2000年以后，按照地理因素進(jìn)行分類，北美地區(qū)國家人群發(fā)病率最高，達(dá)到3.5/10萬人左右；隨后是歐洲地區(qū)，在這些地區(qū)，該病的發(fā)病率為3.1/10萬人左右；而在南太平洋地區(qū)，MM的發(fā)病率略低于歐洲地區(qū)，為2.8/10萬人左右；亞洲地區(qū)的發(fā)病率最低，為2.0/10萬人左右的發(fā)病率[17]。在我國每10萬人將有2人患多發(fā)性骨髓，患者的發(fā)病年齡集中在45～65歲之間。由于骨髓漿細(xì)胞增殖緩慢，生命力強(qiáng)，具有較強(qiáng)的抗凋亡能力，因此漿細(xì)胞瘤具有一定的耐藥性。在臨床治療中，多次化療患者往往不能通過常規(guī)化療控制漿細(xì)胞的過度增殖，因此該病治愈率較低。化療仍然是本病最常規(guī)療法，可以緩解患者病情，提高患者的生活質(zhì)量，具有一定的療效。目前MM化療后患者的平均生存期約為3年，約25%的患者可超過5年，目前不足5%的患者存活可超過10年[18]。雖然化療取得一定療效，但不能完全根治。近年來對MM的研究基礎(chǔ)上，提出使用沙利度胺作為治療藥物，已取得一定效果。

沙利度胺治療MM的具體作用機(jī)制如下：1)可直接通過自由基介導(dǎo)的細(xì)胞DNA氧化損傷殺傷MM細(xì)胞，或直接誘導(dǎo)MM細(xì)胞的凋亡作用；2)通過調(diào)節(jié)黏附因子的表達(dá)水平，影響MM細(xì)胞與基質(zhì)細(xì)胞間的黏附作用，抑制MM細(xì)胞的生長；3)抑制MM細(xì)胞生長繁殖所需細(xì)胞因子的表達(dá)，并抑制相關(guān)細(xì)胞因子的生物活性，抑制MM的細(xì)胞繁殖；4)影響新生血管的形成，并誘導(dǎo)新生血管細(xì)胞的凋亡；5)提高CD8陽性T細(xì)胞免疫相關(guān)因子的表達(dá)水平，提高患者的免疫力，增強(qiáng)對MM細(xì)胞的殺傷力。但單獨(dú)使用沙利度胺具有一定不良反應(yīng)，需要通過其他藥物進(jìn)行調(diào)節(jié)。同時，大量的研究指出，沙利度胺對于患者來說，具有較高的安全性，大量的患者在使用沙利度胺治療后，未發(fā)現(xiàn)任何嚴(yán)重的不良反應(yīng)事件[19]。

中醫(yī)文獻(xiàn)中記載多發(fā)性骨髓瘤的臨床表現(xiàn)主要以骨豁疼痛和貧血為主，認(rèn)為其臨床表現(xiàn)認(rèn)為屬于骨瘦，血虛，熱勞等范疇。現(xiàn)代中醫(yī)研究認(rèn)為多發(fā)性骨髓瘤主要的發(fā)病機(jī)制可為：腎虛骨枯，氣虛血瘀，脾虛痰癖，邪毒伏火，脾衰內(nèi)盛。中醫(yī)根據(jù)邪盛正衰而治療多發(fā)性骨髓瘤，主要采用補(bǔ)腎活血和清熱解毒的方法。該方法配合化療，可增加化療敏感性，減輕化療的不良反應(yīng)。治療應(yīng)標(biāo)本兼顧，以補(bǔ)腎益氣，益精填髓，強(qiáng)筋健骨為本，輔以活血化癖散結(jié)。具體方藥由菟絲子，補(bǔ)骨脂，骨碎補(bǔ)，杜仲，熟地黃，續(xù)斷，莪術(shù)，乳香等組成?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究認(rèn)為:菟絲子多糖能促進(jìn)透明軟骨的修復(fù)，抑制破骨細(xì)胞的生存率；補(bǔ)骨脂可發(fā)揮抗腫瘤的作用；骨碎補(bǔ)可促進(jìn)骨愈合；杜仲多糖具有抗癌和免疫調(diào)節(jié)的功能；熟地黃能促進(jìn)造血等作用，在治療白血病等多種癌癥中應(yīng)用廣泛；乳香抑制MM細(xì)胞中STAT-3信號通路，誘導(dǎo)MM細(xì)胞的凋亡。在多種成份的協(xié)同作用下，補(bǔ)腎化瘀法可抑制骨髓瘤的生長，提高聯(lián)合治療的療效，延長患者存活時間，提高患者的生存質(zhì)量。在對于MM的治療過程中，大量的研究者強(qiáng)調(diào)采用中西醫(yī)結(jié)合治療的方法，由于中西醫(yī)治療法具有互相取長補(bǔ)短的特點(diǎn)，可以很好的發(fā)揮兩者的優(yōu)勢，往往能在誘導(dǎo)癌癥細(xì)胞死亡的同時，同時激活祖細(xì)胞，在改善血管病灶的過程中，可以快速緩解疾病帶來的癥狀[20]。

我們的臨床研究結(jié)果表面，治療組患者的總有效率75%高于對照組的總有效率60%(P<0.05)；治療組組患者在治療后的骨髓漿細(xì)胞和M蛋白均較對照組明顯降低(P<0.05)，說明補(bǔ)腎化瘀法聯(lián)合沙利度胺的臨床臨床療效高于單純使用VAD方案；治療組患者治療后破骨細(xì)胞計數(shù)和成骨細(xì)胞計數(shù)與對照組比較(P<0.05)，患者成骨細(xì)胞明顯升高，破骨細(xì)胞明顯下降，證明治療組組可使破骨細(xì)胞明顯下降，證明補(bǔ)腎化瘀法聯(lián)合沙利度胺可明顯改善骨痛癥狀。2組患者治療后的腎功能比較，發(fā)現(xiàn)治療組對腎功能的改善優(yōu)于對照組(P<0.05)。表明補(bǔ)腎化瘀血法聯(lián)合沙利度胺能夠改善患者腎功能，延長患者生存期。2組治療后不良反應(yīng)及生活質(zhì)量差異有顯著統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)，治療組的血液學(xué)毒性、心臟毒性、消化道反應(yīng)、肝臟功能損傷、外周神經(jīng)毒性明顯均低于對照組，說明補(bǔ)腎化瘀血法具有一定安全性，并且可以明顯降低化療的作用。

總體而言，補(bǔ)腎化瘀法聯(lián)合沙利度胺治療多發(fā)性骨髓瘤具有明顯的優(yōu)勢，但目前中醫(yī)藥在治療多發(fā)性骨髓瘤方面尚不能夠普及，期待進(jìn)一步的臨床研究為中醫(yī)藥在臨床上的推廣提供循證醫(yī)學(xué)依據(jù)。

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(2016-06-07收稿 責(zé)任編輯：白樺)

Clinical Effects of Kidney Tonifying and Stasis Removing Method with Thalidomide in Treatment of Multiple Myeloma

Wu Nan, Huo Cong, Chang He

(ChineseMedicinePharmacyDivision,BaodingFirstCentralHospitalinHebeiProvince,Baoding071000，China)

Objective:To evaluate the efficacy of Kidney Tonifying and Stasis Removing Method with Thalidomide in treatment of multiple myeloma. Methods:A total of 120 patients with multiple myeloma were divided into two groups. The control group received VAD treatment, the observation group received Kidney Tonifying and Stasis Removing Method on the basis of the control group. Results:After treatment, the total effective rate of observation group was 75%, significantly better than the control group′s 60%. As for the indicators such as M protein, bone marrow plasma cells, osteoblasts and osteoclasts, the two groups met significantly drop but the observation group had significantly better results compared with the control group (P<0.05). On renal function, life quality and side effects, the observation group had less negative effects than the control group. Conclusion:The efficacy of Kidney Tonifying and Stasis Removing Method with Thalidomide in treatment of multiple myeloma is clear, and with fewer side effects and better quality of life after treatment, which has great clinical value, and is worthy of clinical promotion.

Kidney Tonifying and Stasis Removing Method; Thalidomide; Multiple myeloma; VOA programs; Clinical efficacy

河北省衛(wèi)生廳資助基金(編號：hb28123)

吳楠(1982.10—)，男，本科，主治醫(yī)師，研究方向，E-mail：medicando@163.com

R273;R242

A

10.3969/j.issn.1673-7202.2017.01.026