老年患者超說明書用藥調(diào)查分析

樓大勇 周黎琴

·臨床用藥·

老年患者超說明書用藥調(diào)查分析

樓大勇 周黎琴

目的 通過對醫(yī)院老年患者超說明書用藥的調(diào)查，為超說明書用藥的管理研究提供數(shù)據(jù)支持和理論基礎(chǔ)。方法 統(tǒng)計2015年1～6月份＞60歲老年患者的門診處方超說明書用藥的情況。結(jié)果 共抽取老年患者處方3305份，超說明書用藥醫(yī)囑1073條，占總醫(yī)囑數(shù)的14.66%，超說明書用藥主要表現(xiàn)為超適應(yīng)證，超給藥劑量和溶媒以及超給藥頻次。結(jié)論 老年患者存在一定比例的超說明書用藥情況，為了降低老年人的用藥風(fēng)險，實現(xiàn)合理用藥，避免不良反應(yīng)的發(fā)生，防止醫(yī)患矛盾，需要醫(yī)療相關(guān)部門和相應(yīng)的規(guī)范政策共同的努力。

老年患者 超說明書用藥 不良反應(yīng) 用藥風(fēng)險

藥品說明書是經(jīng)國家食品藥品監(jiān)督管理總局（CFDA）批準(zhǔn)、藥品生產(chǎn)企業(yè)提供的技術(shù)性資料和法定文件，用以指導(dǎo)安全、合理地用藥［1］。超說明書用藥即超出藥品說明書的指導(dǎo)使用藥物，具體表現(xiàn)包括超劑量用法、超適應(yīng)人群、超適應(yīng)證、超配伍禁忌和給藥途徑等［2］。目前，超說明書用藥的關(guān)注對象主要是兒童［3］，但是卻忽略了老年人。＞60歲老年人的生理功能逐漸減退，對藥物的耐受性相應(yīng)較差，對藥物的敏感性增加，藥物在體內(nèi)的ADME系統(tǒng)有著不同程度的影響［4］。老年人用藥后不良反應(yīng)的發(fā)生率較成年人高，而且由于其特殊的生理特點，一旦發(fā)生不良反應(yīng)，其嚴(yán)重程度可導(dǎo)致死亡。隨著藥品研發(fā)技術(shù)的提高，“超說明書用藥”逐漸成為了一個社會問題，老年人的用藥風(fēng)險也越來越引起了專家學(xué)者們的關(guān)注［5］。本文通過收集篩選分析門診處方數(shù)據(jù)，分析探討老年人超說明書用藥的現(xiàn)狀和原因并制定相對規(guī)范策略。

1 臨床資料

1.1 一般資料 以某院老年患者作為觀察對象，包括內(nèi)分泌科、心內(nèi)科、神經(jīng)內(nèi)科、呼吸內(nèi)科、腎內(nèi)科、中醫(yī)科等多個科室，老年人發(fā)生率最高的疾病包括高血壓、心衰、腦梗、冠心病、糖尿病等多個并發(fā)癥。老年人常用口服藥物包括心血管系統(tǒng)藥物、神經(jīng)系統(tǒng)藥物、呼吸系統(tǒng)藥物、消化系統(tǒng)藥物、泌尿系統(tǒng)藥物等。

1.2 方法和數(shù)據(jù)的采集 隨機(jī)抽取該醫(yī)院2015年1～6月份共15d的門診處方，選取各個科室年齡＞60歲的老年患者處方。收集醫(yī)院門診處方中各藥品的說明書，根據(jù)CFDA批準(zhǔn)的藥品說明書判斷老年患者各用藥處方醫(yī)囑超說明書的用藥情況。采集片劑、膠囊劑、散劑、顆粒劑等給藥頻次和用量，軟膏劑、洗劑、貼劑、栓劑主要給藥途徑，注射劑及其溶液檢查主要適應(yīng)證和所用的溶媒，最終對超說明書的處方醫(yī)囑和總的處方數(shù)進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計并制表。

2 結(jié)果

2.1 超說明書用藥的總體原因及形式 超說明書用藥的總體原因分析結(jié)果見表1。在超說明書用藥形式的分析方面，共抽取老年患者處方3305份，用藥醫(yī)囑共7321條，平均每張?zhí)幏?.22條用藥醫(yī)囑。超說明書用藥醫(yī)囑1073條，占總醫(yī)囑數(shù)的14.66%。其中該人群超說明書用藥的主要原因分別為超適應(yīng)證、超給藥劑量和溶媒以及超給藥頻次。另外，老年患者在西藥組與中成藥組的超說明書用藥的發(fā)生構(gòu)成上的差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=25.884，P=0.001），且西藥組發(fā)生比例高于中成藥組。

表1 超說明書用藥總體原因分析（%）

2.2 老年患者超說明書用藥藥品種類和比例 本次調(diào)查中，老年患者在神經(jīng)內(nèi)科和普內(nèi)科的用藥醫(yī)囑最多，分別占總醫(yī)囑數(shù)的16.38%和13.11%，而心內(nèi)科、內(nèi)分泌科和呼吸內(nèi)科超說明書用藥發(fā)生率最高，分別為23.73%、21.61%、21.56%。心內(nèi)科超說明書用藥主要表現(xiàn)在富馬酸比索洛爾片、華法林片、氫氯噻嗪片等心血管系統(tǒng)藥物。內(nèi)分泌科超說明書用藥主要以瑞舒伐他汀鈣片、拜阿司匹林片、苯溴馬隆片為主。呼吸內(nèi)科超說明書用藥主要以注射用頭孢地嗪，復(fù)方甲氧那明膠囊，二羥丙茶堿注射液為主。超說明書用藥原因中超適應(yīng)證發(fā)生次數(shù)最多的科室是神經(jīng)內(nèi)科，為127次，其中以阿托伐他汀鈣片、復(fù)方氯唑沙宗分散片和甲鈷胺片超適應(yīng)證用藥尤為明顯。超給藥劑量和溶媒發(fā)生次數(shù)最多的是心內(nèi)科，為51次；超給藥次數(shù)發(fā)生最多的是中醫(yī)科，為40次，主要表現(xiàn)在中成藥。本次調(diào)查顯示，心血管系統(tǒng)藥物使用頻率最高，用藥醫(yī)囑構(gòu)成比占35.08%，其中超說明書用藥發(fā)生率為9.04%。系統(tǒng)用抗感染藥用藥醫(yī)囑數(shù)為426條，排名第五，但該類藥物超說明書用藥發(fā)生率卻最高，為13.15%。見表2。中成藥在超說明書用藥普查中，主要以活血化瘀藥為主。如銀杏葉片、逐瘀通脈膠囊、脈血康膠囊、扎沖十三味丸等均排在中成藥超說明書用藥的前10位。如金水寶膠囊可用于治療慢性支氣管炎、慢性腎功能不全、高脂血癥等病癥，該藥一般用量為“3次/d，3粒/次”，但用于慢性腎功能患者則6粒/次。而此次調(diào)查中均是3粒/次，給藥劑量過多或過少均歸為超說明書用藥。

表2 超說明書用藥排名前5位系統(tǒng)藥物種類

3 討論

3.1 超說明書用藥判定的標(biāo)準(zhǔn) 廣東省藥學(xué)會已在2010年出臺了我國首個《藥品未注冊用法專家共識》，將超說明書用藥稱為“藥品未注冊用法”［6］。在治療危急病癥，而無任何的替代品時，應(yīng)充分考慮藥物的不良反應(yīng)和配伍禁忌［7］，選擇最佳的治療方案等。

國內(nèi)的法規(guī)禁止超說明書用藥，但是由于藥品研發(fā)相對滯后、醫(yī)療條件限制等諸多因素，其存在一定程度的“合理”空間［8］。雖然現(xiàn)在廣州已經(jīng)有超說明書用藥相關(guān)的判定標(biāo)準(zhǔn)，但我國尚無統(tǒng)一有權(quán)限的超說明書用藥整體標(biāo)準(zhǔn)，。若僅將超說明書用藥判定為藥品超出說明書使用，實際臨床應(yīng)用的矛盾會逐漸增大。

隨著年齡的增長，老年人體內(nèi)的胃酸容量逐漸減少［9］，內(nèi)耳毛細(xì)胞數(shù)逐漸減少，聽力有所下降，對藥物的敏感性增加。比如說，處方量相對較大的喹諾酮類抗菌藥左氧氟沙星片，其相對安全性已得到證明，在較大劑量時（500或750mg/d）對肺炎鏈球菌［10］活性好，推薦劑量為500mg/次，1次/d。據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)記載，對于有銅綠假單胞菌感染風(fēng)險的重癥社區(qū)獲得性肺炎患者，推薦治療方案為抗假單胞菌的頭孢類、含β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的青霉素族或碳青霉烯類三種藥物的其中之一［10］，聯(lián)合環(huán)丙沙星治療。而環(huán)丙沙星的替代藥物可選用高劑量左氧氟沙星片，750mg/d或500mg/次，2次/d。再如，胺碘酮注射液的溶媒在說明書中用到的溶媒為5%的葡萄糖溶液，但是有些醫(yī)師會用0.9%的生理鹽水進(jìn)行配制，藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定性方面，胺碘酮不能用生理鹽水配伍［11］，其苯環(huán)上有二碘取代結(jié)構(gòu)存在不穩(wěn)定性，生理鹽水中解離出來的氯離子能少量取代苯環(huán)上的碘離子，導(dǎo)致胺碘酮化學(xué)結(jié)構(gòu)的破壞而形成沉淀，因此這樣配伍是存在隱患的，但在臨床中仍在使用。因此為了減少超說明書用藥帶來不必要的醫(yī)療糾紛，需要收集大量的臨床一線用藥數(shù)據(jù)，制定一個合理的、符合實際應(yīng)用的超說明書用藥的判定標(biāo)準(zhǔn)。

3.2 老年人常見用藥不良反應(yīng)與用藥原則 老年人因各臟器的組織和生理結(jié)構(gòu)不同程度的退行性變化，從而影響藥物在人體內(nèi)的吸收、分布、代謝和排泄。在治療心血管疾病的藥物中，老年人對強(qiáng)心苷類藥物比較敏感，因為其治療劑量比較接近中毒劑量，服用小劑量即可能出現(xiàn)毒性反應(yīng)，表現(xiàn)為惡心、嘔吐，中樞神經(jīng)系統(tǒng)異常，快速性心律失常，竇性心動過緩等，有較高的發(fā)生率和病死率。另外，老年人對于中樞神經(jīng)系統(tǒng)中樞性抑制藥敏感性增加，如長期服用地西泮、消炎痛，易引起精神憂郁癥；服用氯丙嗪、異煙肼等引起視神經(jīng)炎；長期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素眼藥水可誘發(fā)青光眼、白內(nèi)障等。其他常用藥物還會有不同程度的不良反應(yīng)，如藥物過敏反應(yīng)，肝腎功能毒性反應(yīng)，呼吸系統(tǒng)不良反應(yīng)等。

老年人常見的不良反應(yīng)還在于藥物的聯(lián)合應(yīng)用。強(qiáng)心苷類藥合用排鉀利尿藥時會增加心臟毒性，由于產(chǎn)生低鉀反應(yīng)，應(yīng)酌情補(bǔ)鉀。地高辛與鈉通道阻滯藥奎尼丁合用時，地高辛要劑量減半。在強(qiáng)心苷治療時應(yīng)選擇適當(dāng)?shù)膹?qiáng)心制劑，適當(dāng)?shù)膭┝颗c用法，選用合理的利尿藥。據(jù)記載，老年人一般給予成人常規(guī)劑量的1/2或2/3，在腎衰竭時更應(yīng)減量，用藥期間應(yīng)根據(jù)臨床表現(xiàn)及血藥濃度監(jiān)測調(diào)整劑量。當(dāng)阿司匹林與福新普利合用時，阿司匹林能抑制PG的合成，使福辛普利的降壓效果降低，在應(yīng)用時應(yīng)調(diào)整兩者聯(lián)用的劑量。

3.3 超說明書使用的可能原因和建議 超說明用藥的可能原因較多，可能包括以下幾方面：說明書自身的原因，藥學(xué)工作者的原因以及患者自身的原因。藥品說明書是載明藥品重要信息的法定文件和指南，不但具有法律效力，而且具有時效性。然而實際上一些藥物生產(chǎn)廠家的藥品說明書存在滯后性，不能及時更新說明書中的有效信息，例如某制藥廠生產(chǎn)的阿莫西林膠囊的說明書，其核準(zhǔn)日期為2007年2月20日，修改日期為2013年10月29日，對于2016年使用該藥物，在更新時間上明顯延后了。藥學(xué)工作者與超說明使用有一定的關(guān)聯(lián)。說明書中老年人群用藥信息相對缺乏，在藥物的研發(fā)過程中，藥學(xué)工作者缺少對特殊人群的用藥安全性和穩(wěn)定性監(jiān)測，相對匱乏的實驗數(shù)據(jù)較難給說明書的合理用藥提供理論依據(jù)。另外，患者存在個體差異，比如年齡、體重、體質(zhì)情況，醫(yī)生根據(jù)患者病情及用藥時間等，給予不同的給藥劑量和用法。

因此，為了能更好體現(xiàn)超說明書用藥的合理性以及其合法性，需要多方面力量的共同協(xié)助。政府監(jiān)管部門應(yīng)加強(qiáng)監(jiān)督，制定相應(yīng)的政策法規(guī)，嚴(yán)格規(guī)范藥品的說明書。藥師應(yīng)認(rèn)識到處方審核和對患者進(jìn)行用藥指導(dǎo)的重要性，醫(yī)師應(yīng)有臨床用藥安全風(fēng)險意識和防范措施，共同確保藥物的正確使用。

需要指出的是，本資料中僅以本院為例，數(shù)據(jù)結(jié)果僅反映部分患者超說明書的用藥情況，具有局限性。在本次調(diào)查中，老年患者存在一定比例的超說明書用藥情況，尤其是心血管類的藥物和內(nèi)分泌系統(tǒng)的藥物，所占的超說明書比例較高。在治療量的同時引起的不良反應(yīng)較多。為了降低老年人的用藥風(fēng)險，實現(xiàn)合理用藥，避免不良反應(yīng)的發(fā)生，防止醫(yī)患矛盾，需要醫(yī)療相關(guān)部門和相應(yīng)的規(guī)范政策共同的努力。

［1］ 國家食品藥品監(jiān)督管理局.藥品說明書和標(biāo)簽管理規(guī)定.2006.

［2］ American Society of Hospital Pharmacists.ASHP statement on the use of medications for unlabeled uses.Am J Hospital,Pharm,1992,49(8): 2006-2008.

［3］ 張伶俐,李幼平,蝴蝶,等.四川大學(xué)華西第二醫(yī)院2010年兒科住院患兒超說明書用藥情況調(diào)查.中國循證醫(yī)學(xué)雜志,2012,12(2):161-167.

［4］ 聶永嫻,高翔,元剛,等.常用口服藥品說明書中老年人用藥說明的調(diào)查分析.中國醫(yī)院用藥評價與分析,2013,13(10): 905.

［5］ 谷宏偉,馬滿玲,楊麗杰,等.老年人超說明書用藥情況調(diào)查.實用藥物與臨床,2015,18(3):370-373.

［6］ 張伶俐,李幼平,曾力楠,等.15國超說明書用藥政策的循證評價.中國循證醫(yī)學(xué)雜志,2012,12(4):426-435.

［7］ 李寧,王群.藥品臨床安全使用與缺陷風(fēng)險管理.檢驗醫(yī)學(xué)與臨床,2013,10(20):2783.

［8］ 劉艷杰,蔣才慶,李琳.醫(yī)院不合理用藥的原因及改進(jìn)措施探討.中國醫(yī)藥導(dǎo)報,2013,10(36):159-161,165.

［9］ gazariam M, Kelly M, McPhee JR, et al. Off-label use of medicines: consensus recommendations for evaluating appropriateness. Med J Aust, 2006,185(10):544-8.

［10］ 郁繼誠,張菁,曹國英,等.中國健康受試者左氧氟沙星片單劑及多劑藥代動力學(xué)研究.第三軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報,2013,35(23): 2516-2520.

［11］ 向虹宇.靜脈滴注溶媒的正確選擇.臨床合理用藥雜志,2010,3(21):156-157.

Objective Through investigating the drug use in the elderly patients，to provide the data support and theoretical basis for the management of drug use in the ultra-specification. Methods The outpatient prescriptions of the elderly patients aged over 60 years old in the 2015 of the People Hospital from January to Jane were screened，and the statistics of the drug use in the clinic were carried out. Results 3305 pieces of extraction prescribing for elderly patients，off-label drug directed 1073，accounted for the number of total orders 14.66%，super manual medicine mainly for super indications，dosage and solvent and high frequency of drug delivery. Conclusion A certain proportion of super medication instructions situation exists in elderly patients，in order to reduce the risk of medication in the elderly to achieve rational drug use，avoiding the occurrence of adverse reactions，to prevent conflicts between doctors and patients，need medical related departments and the corresponding norms of common policy.

Elderly patients Off-label drug use Side effects Risk of medication

311800 浙江省諸暨市人民醫(yī)院藥劑科