阿瑞匹坦用于乳腺癌患者化療的止吐效果觀察

姜 敏,遲 峰,吳 榮

阿瑞匹坦用于乳腺癌患者化療的止吐效果觀察

姜 敏,遲 峰,吳 榮*

目的 觀察分析阿瑞匹坦用于乳腺癌患者化療的止吐效果及安全性。方法 選取我院經(jīng)病理確診的68例初診化療的乳腺癌患者,隨機(jī)分為試驗(yàn)組及對照組。試驗(yàn)組34例,給予阿瑞匹坦聯(lián)合托烷司瓊、地塞米松;對照組給予安慰劑、格拉司瓊、地塞米松,用藥劑量及用法與試驗(yàn)組相同。觀察兩種治療方案對化療所致惡心、嘔吐的療效。結(jié)果 68例患者均納入分析,阿瑞匹坦組患者完全緩解率明顯優(yōu)于對照組(61.8% vs. 31.3%,P=0.029);阿瑞匹坦組與對照組的急性嘔吐完全緩解率分別為85.3%和67.6%(P=0.086),呈降低趨勢,但差異無統(tǒng)計學(xué)意義；阿瑞匹坦組遲發(fā)性嘔吐的完全緩解率明顯高于對照組(70.6% vs. 44.1%,P=0.027),遲發(fā)性嘔吐的發(fā)生率明顯低于對照組(5.9% vs. 29.4%,P=0.011)。本研究中未觀察到阿瑞匹坦相關(guān)中重度不良反應(yīng),藥物安全性良好。結(jié)論 阿瑞匹坦對于乳腺癌化療患者止吐效果良好,在遲發(fā)性嘔吐的緩解方面尤其突出,且不良反應(yīng)較輕,患者可耐受。

阿瑞匹坦;乳腺癌；惡心、嘔吐

0 引言

乳腺癌是嚴(yán)重威脅女性健康的惡性腫瘤,其發(fā)病率與死亡率在全球女性惡性腫瘤中均居首位[1]。目前，乳腺癌的內(nèi)科治療方式主要為化療、放療及靶向治療,以化療為最常應(yīng)用的效果明確的治療手段,常用的治療方案包括以蒽環(huán)類、紫杉類、鉑類等為主的方案。而化療誘發(fā)的惡心及嘔吐(Chemotherapy-induced nausea and vomiting,CINV)作為化療最常見的不良反應(yīng)之一,往往是患者對化療感到恐懼的原因[2]。嚴(yán)重的惡心、嘔吐反應(yīng)會極大降低患者的生活質(zhì)量,增加患者對化療的抵觸感,影響患者治療依從性,導(dǎo)致延誤治療時機(jī),帶來不良預(yù)后[3]。

目前，臨床主要應(yīng)用5-羥色胺3受體拮抗劑(Serotonin receptor antagonists,5-HT3RA)聯(lián)合地塞米松預(yù)防及治療CINV,雖然取得了一定效果,但對于應(yīng)用中重度致吐化療方案的患者來說,尤其在延遲期,效果仍欠佳[4]。阿瑞匹坦是一種新型預(yù)防CINV藥物,為神經(jīng)激肽-1受體拮抗劑(Neurokinin-1 receptor antagonists,NK-1 RA),是2003年美國食品藥品監(jiān)督管理局(Food and Drug Administration,FDA)批準(zhǔn)上市的第一個NK-1拮抗劑[5]。阿瑞匹坦可透過血腦屏障,通過作用于中樞達(dá)到預(yù)防CINV的作用,對于急性及遲發(fā)性惡心、嘔吐均有療效。本文納入我院2014年3月至2016年4月初診化療的乳腺癌患者68例,觀察阿瑞匹坦聯(lián)合托烷司瓊、地塞米松用于化療所致惡心、嘔吐的療效。

1 材料與方法

1.1 入組及排除標(biāo)準(zhǔn) 入組標(biāo)準(zhǔn)：入組68例患者均為女性,已經(jīng)由細(xì)胞學(xué)或病理學(xué)明確診斷為乳腺癌;年齡<75歲,ECOG PS評分≤2分,預(yù)測生存期≥3個月;初次入院行內(nèi)科抗腫瘤治療;患者用藥前血常規(guī)、血生化、常規(guī)心電圖等化驗(yàn)檢查基本正常,排除化療禁忌;化療前24 h無惡心、嘔吐癥狀且未口服任何止吐藥物。入組患者簽署知情同意書,自愿參與并配合治療及隨訪。排除標(biāo)準(zhǔn):排除由于顱內(nèi)壓增高、消化道梗阻、胃腸炎或其他藥物等原因所致的惡心、嘔吐。

1.2 一般資料 入組68例初診化療的乳腺癌患者,隨機(jī)分為試驗(yàn)組和對照組。患者年齡跨度為27～71歲,中位年齡53歲;絕經(jīng)前45例,絕經(jīng)后23例,4例ECOG評分2分;用藥方案包括AC(環(huán)磷酰胺+表阿霉素)序貫T(多西紫杉醇),CEF(環(huán)磷酰胺+表阿霉素+氟尿嘧啶)序貫T(多西紫杉醇),GP(吉西他濱+順鉑),NP(蓋諾+順鉑)。兩組患者一般情況見表1。

1.3 ECOG PS評分標(biāo)準(zhǔn) 0分:活動能力完全正常,與生病前相比較沒有明顯差異;1分:具備自由行走、從事輕體力活動的能力,但不能夠從事較重體力活動;2分:雖然能夠自由行走,生活基本可自理,但不具備工作能力,日內(nèi)超過一半的時間能下床進(jìn)行活動;3分:生活僅能夠部分自理,日間超過一半的時間需要臥床或者需要輪椅支撐;4分:臥床不起,無生活自理能力;5分:死亡。

表1 兩組患者一般資料比較(例,%)

1.4 治療方法 試驗(yàn)組:阿瑞匹坦聯(lián)合托烷司瓊、地塞米松。具體用藥:阿瑞匹坦(意美,美國Merck Sharp & Dohme Corp.)化療當(dāng)天用藥前1 h口服阿瑞匹坦125 mg,當(dāng)日1次;格拉司瓊5 mg靜脈推注,化療當(dāng)日1次;地塞米松5 mg靜脈推注,化療當(dāng)日1次;第2、3天晨起口服阿瑞匹坦80 mg,1次/d。對照組:格拉司瓊、地塞米松。用藥劑量及用法與試驗(yàn)組相同。

1.5 療效評價標(biāo)準(zhǔn) 參照《美國國家癌癥研究所-通用不良反應(yīng)評價標(biāo)準(zhǔn)》(Common Terminology Criteria for Adverse Events,CTCAE)3.0版關(guān)于胃腸道不良反應(yīng)的評價標(biāo)準(zhǔn),將惡心、嘔吐各分為5個等級。惡心分級：0級:無惡心;Ⅰ級:輕微惡心,食欲下降,對食物攝入無影響;Ⅱ級:明顯惡心,影響食物攝入,但不伴有明顯體重變化、脫水或營養(yǎng)不良,靜脈補(bǔ)充液體時間不超過24 h;Ⅲ級:重度惡心,攝入食物能量或水分不足,需要靜脈補(bǔ)充液體、鼻飼或全靜脈營養(yǎng)時間大于24 h;Ⅳ級:發(fā)生危及生命的事件;Ⅴ級:死亡。嘔吐分級：0級:24 h內(nèi)未發(fā)生嘔吐;Ⅰ級:24 h內(nèi)發(fā)生嘔吐1次;Ⅱ級:24 h內(nèi)發(fā)生嘔吐2～5次,需要靜脈補(bǔ)充液體,但補(bǔ)液時間不超過24 h;Ⅲ級:24 h內(nèi)發(fā)生嘔吐大于6次,需要靜脈補(bǔ)充液體、鼻飼或全靜脈營養(yǎng)時間大于24 h;Ⅳ級:發(fā)生危及生命的事件;Ⅴ級:死亡。依據(jù)以上標(biāo)準(zhǔn),記錄患者化療后5 d內(nèi)的惡心、嘔吐情況。完全緩解(CR):惡心、嘔吐均為0級;部分緩解(PR):發(fā)生Ⅰ級惡心或嘔吐;輕度緩解(MR):發(fā)生Ⅱ級惡心或嘔吐;無效(F):發(fā)生Ⅱ級以上的惡心或嘔吐。

1.6 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 17.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。分類變量用計數(shù)和百分?jǐn)?shù)來表示,計數(shù)資料兩組間比較采用χ2檢驗(yàn),P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者CINV發(fā)生率比較 兩組患者年齡及化療療程比較,差異均無統(tǒng)計學(xué)意義,具有可比性。入組的68例患者均可以評價療效。兩組患者急性惡心、遲發(fā)性惡心、急性嘔吐發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義;兩組患者遲發(fā)性嘔吐發(fā)生率比較,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者CINV發(fā)生率比較(例，%)

2.2 兩組患者CINV完全緩解率比較 兩組患者急性嘔吐完全緩解率比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義，而遲發(fā)性嘔吐的完全緩解率及總完全緩解率比較,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 兩組患者CINV完全緩解率比較(例，%)

2.3 不良反應(yīng) 與對照組比較,試驗(yàn)組頭暈及乏力的發(fā)生率有所升高,但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),其他消化道相關(guān)不良反應(yīng)及肝功能損傷的發(fā)生率未見明顯變化(P>0.05)。試驗(yàn)組不良反應(yīng)均較輕微,未見重度不良反應(yīng),阿瑞匹坦臨床應(yīng)用的安全性高,患者耐受性好。見表4。

表4 兩組患者不良反應(yīng)比較(例)

3 討論

化療是目前乳腺癌治療的主要手段之一,抗腫瘤藥物可按照其引起惡心、嘔吐的幾率分為高、中、低和輕微4個致吐風(fēng)險等級,若不進(jìn)行任何干預(yù),惡心嘔吐發(fā)生的幾率分別為>90%、30%～90%、10%～29%和<10%[6]。鉑類、環(huán)磷酰胺及表阿霉素類等乳腺癌化療常用藥物均屬于高致吐藥物,雖然臨床療效確切，但因其惡心、嘔吐的不良反應(yīng)，使得患者可能出現(xiàn)營養(yǎng)物質(zhì)代謝障礙,能量與體液量不足,導(dǎo)致化療進(jìn)程無法正常完成,影響患者療效、預(yù)后,甚至嚴(yán)重降低患者生活質(zhì)量,從而失去治療的耐受性,放棄治療機(jī)會[7]。雖然近年來在CINV的防治方面取得了一定的進(jìn)步,但對于需要接受高、中度致吐化療藥物的患者來說,CINV仍然是臨床治療的難點(diǎn)[8]。

CINV目前主要分為5個級別:急性、遲發(fā)性、預(yù)期性、難治性及爆發(fā)性[9],本研究主要針對急性與遲發(fā)性惡心嘔吐。急性惡心嘔吐:應(yīng)用化療藥物后24 h內(nèi)發(fā)生的惡心嘔吐,一般于用藥后很快出現(xiàn),并在4 h左右達(dá)高峰,癥狀常常最嚴(yán)重;遲發(fā)性惡心嘔吐:應(yīng)用化療藥物后24～96 h出現(xiàn)的惡心嘔吐,出現(xiàn)晚但持續(xù)時間較長,控制難度大,對化療患者的生活質(zhì)量影響較大。CINV的發(fā)生機(jī)制復(fù)雜,與中樞及外周神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān),目前認(rèn)為主要有5-HT(5-羥色胺)、P物質(zhì)、組胺、多巴胺等神經(jīng)遞質(zhì)等在其中發(fā)揮作用[10]。人體內(nèi)絕大部分5-HT存在于腸道嗜鉻細(xì)胞中,化療藥物可以刺激小腸嗜鉻細(xì)胞大量釋放5-HT,通過與5-HT3受體結(jié)合興奮傳入迷走神經(jīng),從而將信號傳導(dǎo)至中樞引起惡心嘔吐。臨床應(yīng)用5-HT3受體拮抗劑聯(lián)合激素類治療CINV,在急性惡心嘔吐中取得了較好的療效,但針對遲發(fā)性嘔吐的緩解效果欠佳。不同的神經(jīng)遞質(zhì)可能參與了不同類型的CINV,發(fā)揮的作用也存在差異。P物質(zhì)是一種調(diào)節(jié)多肽,含有11個氨基酸,廣泛分布于外周及中樞神經(jīng)系統(tǒng)。P物質(zhì)的受體共有3種亞型,分別為神經(jīng)激肽NK-1(Neurokinin-1)、NK-2和NK-3,其中NK-1與P物質(zhì)結(jié)合能力最強(qiáng),由于NK-1分布于腦干嘔吐中樞及胃腸道,而在腦干嘔吐中樞的含量最多,二者結(jié)合后可以興奮嘔吐中樞誘發(fā)惡心嘔吐[11]。動物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，P物質(zhì)可以引起嘔吐,而特異性阻斷NK-1受體能夠緩解致吐藥物導(dǎo)致的惡心嘔吐[12]。

阿瑞匹坦對于NK-1受體具有高選擇性及高親和力,而對于NK-2、NK-3、5-HT3受體及地塞米松等其他受體的親和力較低,因而聯(lián)合用藥對于改善CINV效果有益[13-15]。阿瑞匹坦蛋白結(jié)合率高,能夠穿透血腦屏障,作用于腦干嘔吐中樞的NK-1受體,且由于其半衰期長,止吐作用維持時間也較長,因此，對于急性及遲發(fā)性CINV均可發(fā)揮抑制作用。阿瑞匹坦為口服制劑,服用方便,且不受食物影響,一般情況下無需調(diào)整藥物劑量,且不良反應(yīng)較輕,患者耐受性良好[16]。近年研究發(fā)現(xiàn),阿瑞匹坦對遲發(fā)性惡心嘔吐的治療具有優(yōu)勢,聯(lián)合5-HT3受體拮抗劑與激素的三聯(lián)用法對于防治CINV的效果良好[17-19]。臨床研究表明,阿瑞匹坦用于肺癌患者中預(yù)防高劑量順鉑所致惡心嘔吐時,急性CINV的完全緩解率為79.9%,而對照組為80.9%,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.914),而在延遲性CINV中,阿瑞匹坦組完全緩解率為60%，對照組為33%,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.019)[20]。一項(xiàng)包含了17項(xiàng)隨機(jī)臨床研究的Meta分析結(jié)果顯示,對于入組的8 740例患者,阿瑞匹坦三聯(lián)止吐方案使CINV的患者總完全緩解率由54%提高至72%(OR=0.51,P<0.001),顯著降低了急性嘔吐發(fā)生率(OR=0.56,P<0.001)和遲發(fā)性嘔吐的發(fā)生率(OR=0.48,P<0.001)[21]。可見,阿瑞匹坦三聯(lián)方案用于CINV治療時,對遲發(fā)性CINV的治療效果較為明確,而對于急性期的緩解率，不同研究的結(jié)論并不統(tǒng)一。國外學(xué)者也有將阿瑞匹坦用于術(shù)后止吐治療的研究,并取得了一定的結(jié)果,但確切結(jié)論仍然需要進(jìn)一步多中心大樣本進(jìn)行驗(yàn)證[22]。

目前，有學(xué)者進(jìn)行體外研究發(fā)現(xiàn),NK1受體拮抗劑具有促進(jìn)凋亡、抑制腫瘤細(xì)胞遷移和抗血管生成從而發(fā)揮抗黑色素瘤的作用[23],但上述結(jié)論還有待于大樣本研究來驗(yàn)證。而阿瑞匹坦對乳腺癌的療效是否存在影響尚有待于進(jìn)一步研究。

本研究探索了阿瑞匹坦在接受中、高致吐方案治療的乳腺癌患者中的止吐效果,結(jié)果顯示，阿瑞匹坦組患者的完全緩解率明顯高于對照組,阿瑞匹坦組與對照組的急性嘔吐完全緩解率呈降低趨勢,但差異無統(tǒng)計學(xué)意義；阿瑞匹坦組遲發(fā)性嘔吐的完全緩解率明顯高于對照組,并且阿瑞匹坦能夠顯著降低患者遲發(fā)性嘔吐的發(fā)生率。本研究的結(jié)果與既往國內(nèi)外報道的相關(guān)研究結(jié)果基本一致[24-25]。本研究中未觀察到阿瑞匹坦相關(guān)中重度不良反應(yīng),兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義,患者耐受性及藥物安全性良好。

綜上所述,阿瑞匹坦對于乳腺癌化療患者止吐效果良好,在遲發(fā)性嘔吐的緩解方面尤其突出,且不良反應(yīng)較輕,患者可耐受,可保證患者的生活質(zhì)量。但阿瑞匹坦費(fèi)用較高,在一定程度上限制了其廣泛應(yīng)用,希望日后通過對NK1受體拮抗劑的不斷研發(fā),能夠讓更多的患者受益,使得CINV不再成為腫瘤患者治療時的困擾。

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Efficacy of aprepitant in preventing chemotherapy-induced nausea and vomiting in patients with breast cancer

JIANG Min,CHI Feng,WU Rong*

(Department of Medical Oncology,Shengjing Hospital of China Medical University,Shenyang 110022,China)

Objective To observe and analyze the efficacy and safety of aprepitant in preventing chemotherapy-induced nausea and vomiting in patients with breast cancer.Methods A total of 68 patients with breast cancer were randomly divided into two groups:treatment group (n=34) and control group (n=34).Treatment group was treated with aprepitant combined with tropisetron and dexamethasone;control group was given placebo,granisetron and dexamethasone,the dosage and usage being the same as the treatment group.The efficacy of the two therapeutic schemes in preventing chemotherapy-induced nausea and vomiting was observed.Results All 68 patients were included for analysis.The overall complete response rate of treatment group was higher than that of control group (61.8% vs.31.3%,P=0.029).The overall complete response rate of acute vomiting in treatment group and control group was 85.3% and 67.6% (P=0.086),showing a decreasing trend,but the difference was not statistically significant.The overall complete response rate of delayed vomiting of treatment group was significantly higher than that of control group (70.6% vs.44.1%,P=0.027),and the incidence of delayed vomiting was significantly lower than that of control group(5.9% vs.29.4%,P=0.011).No aprepitant-related severe adverse reaction were observed in this study,which showed that the drug was safe.Conclusion Aprepitant is safe and effective in preventing chemotherapy-induced nausea and vomiting for patients with breast cancer,especially in the delayed phase,and the adverse reaction is mild and tolerable.

Aprepitant;Breast cancer;Nausea and vomiting

2016-08-26

中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院腫瘤科,沈陽 110022

*通信作者

10.14053/j.cnki.ppcr.201703015