中藥干預糖尿病周圍神經(jīng)病變作用機制研究進展

饒瀟瀟，姚廣濤，文小平

上海中醫(yī)藥大學，上海 201203

中藥干預糖尿病周圍神經(jīng)病變作用機制研究進展

饒瀟瀟，姚廣濤，文小平

上海中醫(yī)藥大學，上海 201203

糖尿病周圍神經(jīng)病變是糖尿病常見的慢性并發(fā)癥之一，中藥在防治該病方面擁有獨特優(yōu)勢。本文從氧化應激、代謝紊亂、神經(jīng)營養(yǎng)因子、神經(jīng)微血管功能紊亂4個方面綜述近年來中藥干預糖尿病周圍神經(jīng)病變作用機制研究進展，為該病防治提供借鑒。

中藥；糖尿病周圍神經(jīng)病變；綜述

糖尿病周圍神經(jīng)病變（diabetic peripheral neuropathy，DPN）是糖尿病最常見的慢性并發(fā)癥之一，發(fā)病率高達50%～80%[1]。DPN主要產(chǎn)生運動及感覺障礙，臨床表現(xiàn)為自發(fā)性四肢疼痛麻木、并伴有手套、襪筒式異樣感、肌肉無力萎縮、腱反射減弱或消失等。近年來，中藥對DPN的治療取得了明顯進展。本文主要從氧化應激、代謝紊亂、神經(jīng)營養(yǎng)因子、神經(jīng)微血管功能紊亂4個方面綜述中藥治療DPN的實驗研究進展。

1 氧化應激

氧化應激是指在高血糖狀態(tài)刺激下，機體產(chǎn)生過多的活性氧簇（ROS）和活性氮簇（RNS），導致機體氧化系統(tǒng)和抗氧化防御系統(tǒng)失去平衡，最終造成組織細胞損傷。2001年Brownlee M[2]提出了糖尿病并發(fā)癥的統(tǒng)一機制學說，認為高糖導致線粒體中 ROS生成過多，從而引發(fā)機體產(chǎn)生氧化應激反應，并且這一反應貫穿于DPN多個代謝過程中，最終導致糖尿病各種慢性并發(fā)癥發(fā)生。因此，研究控制氧化應激反應對治療糖尿病及其各種慢性并發(fā)癥具有重要意義。

1.1 清除自由基

ROS 是啟動整個氧化應激反應的關鍵，是反映細胞內(nèi)氧化應激水平的直接指標。馬靜等[3]利用溫通活血乳膏涂抹鏈脲佐菌素誘導的SD大鼠8周，大鼠坐骨神經(jīng)丙二醛（MDA）水平降低，運動神經(jīng)傳導速度（MNCV）增加，說明溫通活血乳膏可以通過抗氧化應激和調(diào)節(jié)氧化還原間的平衡，起到治療 DPN的作用。栗明等[4]用烏芪通絡膠囊溶液連續(xù)灌胃糖尿病大鼠 8周，結(jié)果表明芪通絡膠囊可通過抑制 ROS的表達來治療DPN大鼠。

1.2 提高抗氧化能力

1.2.1 提高抗氧化酶活性 在高糖環(huán)境下，抗氧化酶不僅數(shù)量下降，還抑制其基因正常表達。鄒大威等[5]研究表明用中藥復方糖絡寧連續(xù)給DM大鼠喂養(yǎng)8周能增加大鼠抗氧化酶基因表達，升高超氧化物歧化酶（SOD）活性。張濤靜等[6]在研究糖絡寧對糖尿病大鼠背根神經(jīng)節(jié)線粒體抗氧化劑活性影響的實驗中，發(fā)現(xiàn)大鼠線粒體抗氧化劑的活性均明顯改善。賈彩霞等[7]對糖尿病模型大鼠連續(xù)給藥復榮通脈膠囊8周，大鼠SOD水平升高，MDA水平下降，表明復榮通脈膠囊具有顯著拮抗氧化應激的作用。

1.2.2 激活 NF-E2相關因子 NF-E2相關因子 2（nuclear factor E2-related factor 2，Nrf2）是近來新發(fā)現(xiàn)的一種轉(zhuǎn)錄因子。研究表明，敲除 Nrf2基因的小鼠，更易于發(fā)生氧化應激，由此得出機體內(nèi)的酶抗氧化系統(tǒng)有可能是通過Nrf2的轉(zhuǎn)錄激活啟動的[8]。張會欣等[9]、Yang X W[10]等研究發(fā)現(xiàn)，中藥能通過激活Nrf2來改善糖尿周圍神經(jīng)病變的氧化應激。

1.3 抑制MAPK信號傳導通路途徑

絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）是將信號從細胞表面轉(zhuǎn)導到細胞內(nèi)部重要的信號傳導系統(tǒng)，主要包括p38MAPK、JNK和Erk1/2三條主要途徑。p38MAPK是重要的信號轉(zhuǎn)導因子，氧化應激時能夠促進p38MAPK磷酸化水平，引起神經(jīng)細胞受損。JNKs為應激活化蛋白激酶，其在細胞氧化應激反應中發(fā)揮重要的作用，可被多種因素刺激所激活。

王超等[11]通過實驗研究發(fā)現(xiàn)通心絡膠囊可通過抑制p38MAPK磷酸化途徑，抑制DPN小鼠的氧化應激，從而保護神經(jīng)細胞免受氧化應激損傷，提高神經(jīng)傳導速度。栗明等[12]研究發(fā)現(xiàn)，烏芪通絡膠囊能降低大鼠背根L4/L5神經(jīng)節(jié)的p38 MAPK、JNK1/2的蛋白表達，從而達到治療目的。李步滿等[13]用糖絡寧浸膏給 DPN大鼠治療 12周后發(fā)現(xiàn)，大鼠背神經(jīng)根節(jié)p-p46JNK、p-p38MAPK、p-Erk1/2活性蛋白表達均明顯減少，表明糖絡寧浸膏能反向調(diào)控 MAPK 信號轉(zhuǎn)導通路的作用，從而拮抗氧化應激反應。

1.4 抑制細胞凋亡

Bcl-2和Bax是細胞凋亡過程中的正、負調(diào)控因子，Caspase-3是細胞凋亡的最后執(zhí)行者和重要的蛋白酶，活化后可以裂解相關的胞漿和胞核底物，最終導致細胞凋亡。

楊鑫偉等[10]實驗研究表明，糖絡寧能降低糖尿病大鼠的ROS含量，提高Bcl-2的蛋白水平，抑制Bax的表達，從而抑制糖尿周圍神經(jīng)病變。侯英等[14]發(fā)現(xiàn)，益氣養(yǎng)陰活血中藥方（黃芪、葛根、雞血藤、郁金、茯苓等）給DPN大鼠連用8周后，DPN大鼠坐骨神經(jīng)細胞中Bax表達降低，Bcl-2表達增加。易文明等[15]研究表明，糖痹康能使大鼠坐骨神經(jīng)中的ROS、MDA含量均顯著降低，SOD含量明顯升高，Caspase-3蛋白表達顯著減少，表明糖痹康可能由此減少神經(jīng)細胞凋亡，延緩DPN的進展。

1.5 抑制核因子-κB活化

核因子（NF）-κB因子具有調(diào)控多種基因轉(zhuǎn)錄的作用。目前認為NF-κB主要通過糖基化終產(chǎn)物（AGEs）、高糖與氧化應激、炎癥細胞因子等參與DPN的發(fā)生，它的異常激活是DPN發(fā)病的重要分子機制。

韓靜等[16]運用黃連、鬼箭羽等煎煮得到的活血解毒方給糖尿病模型大鼠連續(xù)灌胃16周，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，活血解毒方降低大鼠坐骨神經(jīng)內(nèi)的NF-κB表達。冷錦紅等[17]實驗發(fā)現(xiàn)，用辛味通絡、藤類通絡和蟲類通絡中藥分別給藥2、4、8周后，采用免疫組化技術和蛋白印記技術檢測DNP大鼠坐骨神經(jīng)中NF-κB的蛋白表達，發(fā)現(xiàn)明顯的抑制作用，進而阻止DPN的發(fā)生。

2 代謝紊亂

2.1 干預多元醇及其相關通路

糖尿病狀態(tài)時，體內(nèi)高血糖使細胞內(nèi)的醛糖還原酶（AR）活性增加，造成神經(jīng)纖維組織內(nèi)山梨醇和果糖過度堆積，導致細胞腫脹、變性、壞死，并引起神經(jīng)纖維脫髓鞘和軸索變性。另外，大量的葡萄糖可以競爭性地抑制一種調(diào)控肌醇運輸系統(tǒng)的鈉依賴載體，使細胞內(nèi)肌醇水平下降，導致Na+-K+-ATP酶活性減弱，直接影響神經(jīng)組織結(jié)構變化，從而引起周圍神經(jīng)傳導速度（NCV）減慢以及電生理的改變。

胡明財?shù)萚18]在研究經(jīng)典方六味地黃丸治療 2型糖尿病大鼠周圍神經(jīng)病變時，連續(xù)給藥8周后發(fā)現(xiàn)，治療組大鼠周圍神經(jīng)纖維分布密，脫髓鞘現(xiàn)象較輕，并且AR活性降低，Na+-K+-ATP酶活性提高。葉春玲等[19]采用 STZ誘發(fā)的糖尿病大鼠，連續(xù)灌胃消渴通絡顆粒8周后，發(fā)現(xiàn)消渴通絡顆粒能明顯降低糖尿病大鼠坐骨神經(jīng)AR活性，升高Na+-K+-ATP酶活性，并且能改善坐骨神經(jīng)傳導速度，也可減輕坐骨神經(jīng)髓鞘水腫，從而改善神經(jīng)病變。

2.2 抑制糖基化終產(chǎn)物及其受體表達

AGEs是指在高糖狀態(tài)下，蛋白質(zhì)在無酶催化條件下經(jīng)過一系列反應產(chǎn)生的。集聚的AGEs會引起血管基底膜增厚，造成細胞缺血、缺氧，從而損傷神經(jīng)元細胞，導致神經(jīng)結(jié)構和功能發(fā)生改變。

張會欣等[20]利用周絡通膠囊連續(xù)對DPN小鼠灌胃治療 12周，用熒光分光光度法測定坐骨神經(jīng)中AGEs含量，結(jié)果表明，治療組能降低AGEs含量，抑制RAGE mRNA蛋白的表達，并能提高MNCV。黃文智等[21]用復方筋脈通治療實驗性糖尿病大鼠，采用免疫組化法測定坐骨神經(jīng)AGEs及其受體的表達，發(fā)現(xiàn)筋脈通能夠抑制AGEs的生成，并下調(diào)其受體的異常表達。

2.3 抑制蛋白激酶C活性

蛋白激酶C（PKC）是人體組織細胞中重要的第二信使，能調(diào)節(jié)細胞增殖分化、刺激神經(jīng)遞質(zhì)釋放、促進基因表達等。在高糖病理狀態(tài)下，機體內(nèi)PKC 途徑被激活，引起一系列不良反應，使血管結(jié)構和功能發(fā)生改變，從而導致DPN發(fā)生。

高斌等[22]運用參芪湯對糖尿病神經(jīng)病變大鼠治療2個月后，采用（γ-32 P）ATP底物磷酸化方法檢測坐骨神經(jīng)及腓腸肌 PKC活性，發(fā)現(xiàn)參芪湯能抑制PKC活性，改善神經(jīng)病理變化，由此認為抑制 PKC活性可能是中藥參芪湯作用機制之一。韓靜等[23]研究表明，用活血解毒方給藥糖尿病大鼠16周后，結(jié)果顯示活血解毒方高、低劑量組大鼠坐骨神經(jīng)中 PKC表達減少。

3 神經(jīng)營養(yǎng)障礙

3.1 神經(jīng)生長因子

神經(jīng)生長因子（NGF）能維持神經(jīng)的功能和形態(tài)、修復神經(jīng)損傷，還能促進胰島的正常發(fā)育和功能維持。DPN時，體內(nèi)NGF水平下降，引起神經(jīng)軸突運轉(zhuǎn)異常，影響神經(jīng)正常功能。賈彩霞等[7]用復榮通脈膠囊給藥糖尿病大鼠8周后，檢測發(fā)現(xiàn)復榮通脈中、高劑量組NGF陽性表達明顯高于模型組，說明大鼠坐骨神經(jīng)的修復再生能力增強。黃東輝等[24]用白花丹參對糖尿病大鼠連續(xù)灌胃給藥12周，發(fā)現(xiàn)白花丹參各劑量組的 NGF指標均優(yōu)于模型組。邊秀娟[25]用加味黃芪桂枝五物湯對糖尿病大鼠治療 8周后，采用 RT-PCR分析得出加味黃芪桂枝五物湯能明顯增強大鼠坐骨神經(jīng)中NGF mRNA的表達。

3.2 胰島素樣生長因子

胰島素樣生長因子（IGFs）是一類能促進神經(jīng)元生長和分化的因子。IGFs的缺乏，會引起神經(jīng)細胞正常生理再生障礙和病理損傷后修復不良，減少神經(jīng)的營養(yǎng)支持，導致糖尿病神經(jīng)病變發(fā)生。宋春紅等[26]運用川芎嗪治療糖尿病大鼠32周后，發(fā)現(xiàn)川芎嗪可以抑制大腦皮層誘導型一氧化氮合酶活性、降低一氧化氮濃度，增加大腦皮層IGF-1受體和Bcl-2蛋白表達。何建華等[27]在給2型糖尿病大鼠喂養(yǎng)六味地黃丸8周后，采用RT-PCR檢測發(fā)現(xiàn)，六味地黃丸能明顯升高IGF-1 mRNA相對表達，認為六味地黃丸對2型糖尿病大鼠 DPN保護作用的機制可能與促進 IGF-1等神經(jīng)生長因子的分泌有關。

3.3 神經(jīng)營養(yǎng)因子

神經(jīng)營養(yǎng)因子（NT-3）與中樞和周圍神經(jīng)系統(tǒng)的髓化過程密切相關，并且對雪旺細胞的增殖起著重要的促進作用。NT-3合成減少及其受體表達減少都會引起DPN。呂翠巖等[28]研究發(fā)現(xiàn)，用復方糖痹康治療糖尿病大鼠，能升高坐骨神經(jīng) NGF、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子及NT-3蛋白表達，從而起到治療DPN的作用。

4 神經(jīng)微血管功能紊亂

4.1 微血管結(jié)構病變

微血管結(jié)構病變包括毛細血管基底膜增厚、血管內(nèi)皮細胞損傷等，從而造成血管堵塞，使神經(jīng)細胞缺血、缺氧，進而引起神經(jīng)病變。郝改梅等[29]運用復方血栓通膠囊對糖尿病大鼠給藥 12周，發(fā)現(xiàn)大鼠神經(jīng)血流量增大，神經(jīng)傳導速度增快，耳部及上肢末端微循環(huán)血流灌注量明顯增加，下肢末端血流灌注量增加，認為復方血栓通膠囊可能是通過改善血管結(jié)構，促進機體血液循環(huán)，改變其缺血、缺氧狀態(tài)，從而起到保護坐骨神經(jīng)、延緩DPN的作用。

4.2 血管活性因子

一氧化氮（NO）是一種血管舒張因子和新型信使分子。神經(jīng)內(nèi)膜微血管內(nèi)皮損傷，引起NO生成減少，從而導致神經(jīng)組織微血管舒張功能降低，血流量減少，更可直接導致神經(jīng)傳導功能減弱，傳導速度減慢。內(nèi)皮素（ET）是一種參與調(diào)節(jié)血管張力并具有強烈的縮血管作用的血管收縮肽。高水平的ET引起周圍神經(jīng)組織微血管長時間收縮，造成神經(jīng)內(nèi)膜低氧或缺氧，神經(jīng)纖維軸索髓鞘變形。呂翠巖等[30]用復方糖痹康治療糖尿病大鼠 16周，大鼠體質(zhì)量、血糖明顯改善，血漿中ET含量降低，NO含量顯著升高。

5 展望

DPN的病理機制錯綜復雜，目前研究表明，主要包括代謝紊亂、氧化應激、血管因素、神經(jīng)因子因素等，但其確切的發(fā)病機制尚未清楚。中醫(yī)認為，DPN的主要病機為陰虛燥熱，屬于中醫(yī)學“痹證”“消渴”范疇。中醫(yī)藥在整體觀念及辨證論治的思想指導下對DPN療效確切，且不良反應小，具有一定的臨床治療優(yōu)勢。但在研發(fā)中藥單品及復方治療DPN的過程中仍存在不少問題。DPN的發(fā)病機制不明確，臨床上缺乏科學的評判標準；中藥成分復雜，在運用中藥治療病癥時，具體的作用機制還需進一步研究；在進行動物體內(nèi)實驗時，動物糖尿病模型與人類的糖尿病及其并發(fā)癥的異同仍值得深究；對于療效的評判標準說法各異，陽性藥對照單一?？傊趯PN發(fā)病機制、建立科學的動物模型，以及合理運用中藥等方面仍需要不斷完善，雖然DPN的中醫(yī)藥研究還有許多不完善的地方，但隨著對其認識的不斷深入，中醫(yī)藥對DPN的治療會擁有更廣闊的應用前景。

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Research Progress in TCM Intervention in Treatment of Diabetic Peripheral Neuropathy

RAO Xiao-xiao, YAO Guang-tao, WEN Xiao-ping (Shanghai University of Traditional Chinese Medicine, Shanghai 201203, China)

Diabetic peripheral neuropathy is one of the common chronic complications of diabetes, and TCM has unique advantages in the treatment of diabetic peripheral neuropathy. The article summarized the experimental research progress in the TCM intervention in treatment of diabetic peripheral neuropathy in recent years from the aspects of oxidative stress, metabolic disorders, neurological nutrition factor and neural microvascular dysfunction, with a purpose to provide better efficacy in clinical treatment.

TCM; diabetic peripheral neuropathy; review

10.3969/j.issn.1005-5304.2017.04.036

R259.872

A

1005-5304(2017)04-0130-04

2016-03-09；編輯：向宇雁）

文小平，E-mail：wxpglj@163.com