丹參多酚酸鹽的藥理作用機制及臨床應(yīng)用研究進展

趙彩霞 靳會欣

·綜述與講座·

丹參多酚酸鹽的藥理作用機制及臨床應(yīng)用研究進展

趙彩霞 靳會欣

丹參多酚酸鹽為丹參素的衍生物，是酚類物質(zhì)的高度純化，為丹參的主要活性部位之一。其功能為活血、化瘀、通脈，用于冠心病穩(wěn)定型心絞痛。目前，隨著細胞水平及分子水平的發(fā)展，該成分的藥理作用及機制也進一步被揭示，臨床應(yīng)用范圍不斷擴大，在腦梗死、肝腎系統(tǒng)疾病等方面均有涉及。本研究通過查閱近5年文獻，丹參多酚酸鹽的作用機制及臨床應(yīng)用范圍進行綜述。

丹參；丹參多酚酸鹽；藥理機制

丹參為唇形科多年生草本植物丹參Salvia miltiorrhizaBge.的干燥根莖，其味苦，性微寒，入心、肝經(jīng)，具有活血通絡(luò)、散瘀止痛、清心安神、涼血消腫之功效，是我國應(yīng)用最為廣泛的中草藥。臨床常作為活血化瘀類藥物治療心腦血管疾病、神經(jīng)性疾病、臟器纖維化及腫瘤等，并有抗氧化、免疫調(diào)節(jié)等作用[1]。其化學成分主要分為脂溶性二萜醌類和水溶性酚酸類2類，其中水溶性酚酸類以丹參素和原兒茶醛含量較高，活性較強。丹參多酚酸鹽為丹參素的衍生物，是酚類物質(zhì)的高度純化，為丹參的主要活性部位之一。目前，隨著細胞水平及分子水平的發(fā)展，該成分的藥理作用及機制也進一步被揭示，臨床應(yīng)用范圍不斷擴大[2]，現(xiàn)就近年來國內(nèi)外對丹參多酚酸鹽的藥理作用及臨床應(yīng)用作一綜述，為進一步研究開發(fā)和臨床合理應(yīng)用提供有力借鑒和指導。

1 對心血管的保護作用

丹參多酚酸鹽對心血管系統(tǒng)具有非常廣泛的藥理作用，如清除缺血部位的自由基、保護血管內(nèi)皮損傷，抗動脈粥樣硬化；改善微循環(huán)，減輕心肌缺血損傷；抗血小板聚集及黏附，擴張冠狀動脈，增加冠脈流量，保護心臟功能等。

1.1 抑制氧化應(yīng)激 有學者從氧化應(yīng)激的角度探討丹參多酚酸鹽對心血管的作用。氧化應(yīng)激在動脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展過程中起著重要作用，大量實驗表明，丹參素是一種強抗氧化劑[3]。親環(huán)素A(cyclophilin A，CyPA)屬于親環(huán)素家族，在蛋白質(zhì)的折疊、運輸、細胞內(nèi)信號傳導等方面具有重要作用，是影響內(nèi)皮細胞、血管平滑肌細胞和炎性細胞功能的中介物。作為一種氧化應(yīng)激誘導因子，胞外的CyPA可促進內(nèi)皮細胞表達黏附分子，促進炎性細胞浸潤，促進平滑肌細胞增殖遷移以及通過調(diào)節(jié)清道夫受體的表達促進血管壁低密度脂蛋白(LDL)的攝取等途徑參與動脈粥樣硬化的形成。動物實驗研究證實，丹參多酚能夠下調(diào)動脈粥樣硬化大鼠血清CyPA,提高機體抗氧化能力[4]。

缺血性心肌損傷時，心肌中的自由基過氧化代謝產(chǎn)物的釋放量增多，同時抗氧化酶的酶活力降低。NADPH氧化酶(Nox)是血管內(nèi)生成活性氧簇(ROS)的主要酶體，是參與氧化應(yīng)激的主要的酶系[5]，而丹參多酚酸鹽可明顯減弱吞噬細胞NADPH氧化酶p22phox活性，進一步抑制氧化應(yīng)激的水平，從而發(fā)揮抗心肌缺血，保護缺血-再灌注損傷的作用[6]。張殿福等[7]研究顯示，丹參多酚酸鹽能夠降低血漿BNP水平，升高血漿超氧化物歧化酶(SOD)、谷脫甘肽過氧化物酶(GSH-Px)，清除氧自由基活性，阻斷心肌梗死后的氧化應(yīng)激狀態(tài)，促進梗死心功能改善。

1.2 保護血管內(nèi)皮損傷 血管內(nèi)皮損傷是導致或加重動脈粥樣硬化的重要因素，也是高血壓、心力衰竭、冠心病等多種心腦血管疾病的共同病理基礎(chǔ)。臨床試驗證實丹參多酚酸鹽是一個安全、高效、質(zhì)量穩(wěn)定的具有改善血管內(nèi)皮損傷的藥物，能夠促進舒張血管的活性因子一氧化氮(NO)的釋放，減少收縮血管的活性因子內(nèi)皮素-1(ET-1)的釋放，從而恢復(fù)血管正常的舒縮功能[8]。血管內(nèi)皮損傷過程中的炎癥可造成細胞釋放炎性介質(zhì)和細胞黏附分子，加重內(nèi)皮損傷。丹參多酚酸鹽能有效降低血管細胞黏附分子-1(VCAM-1)、血管性假血友病因子(vWF)、內(nèi)皮細胞鈣黏蛋白(VE-Ca)等,調(diào)控黏附分子的表達，降低腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細胞介素-6(IL-1)和C-反應(yīng)蛋白(CRP)等炎性因子水平，阻斷內(nèi)皮細胞參與的炎性反應(yīng)從而發(fā)揮對心腦血管血管內(nèi)皮的保護作用[9,10]。

1.3 抗血小板聚集及黏附 血栓形成是許多心腦血管疾病的主要發(fā)病原因，在血栓形成過程中血小板的活化發(fā)揮了重要作用。臨床研究顯示，丹參多酚酸可能夠改善冠心病穩(wěn)定性心絞痛患者血小板凝集率抑制血小板聚集與黏附，并呈時間依賴性，在3～5 h達到高峰，藥效的達峰時間落后于血藥濃度達峰時間，隨后逐漸下降，作用維持約15 h[11]。纖維蛋白原是存在于血漿中的一種應(yīng)激反應(yīng)蛋白，由肝臟合成，具有凝血功能，是凝血反應(yīng)中的關(guān)鍵凝血因子。丹參多酚酸可降低冠心病心絞痛及腦梗死患者血小板聚集功能，降低血漿纖維蛋白原，改善凝血系統(tǒng)[12,13]。

血小板膜糖蛋白GPⅡb/Ⅲa是血小板膜上最豐富的受體，其受體與相應(yīng)的配體相結(jié)合是血小板黏附、聚集的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。目前，國內(nèi)外在臨床上應(yīng)用GPⅡb/Ⅲa復(fù)合物拮抗劑取得了較好的臨床聯(lián)系。劉磊等[14]研究顯示，丹參多酚酸鹽對制急性冠脈綜合征患者的GPⅡb/Ⅲa復(fù)合物和顆粒膜蛋白P選擇素表達具有抑制作用，提示丹參多酚酸鹽能夠抑制血小板聚集最終途徑重要糖蛋白表達，可影響血小板ADP的 P2Y12受體后的信號傳導。國外研究顯示，丹參多酚酸鹽能夠通過影響整聯(lián)蛋白α2β1發(fā)揮抗血小板聚集作用[15]。HCY可通過對血管內(nèi)皮細胞的毒性作用，引起血管內(nèi)皮損傷，促進血管平滑肌細胞增殖，活化血小板，促進血栓形成。丹參多酚酸鹽可降低高血壓及腦梗死患者體內(nèi)血漿HCY水平，防止血栓形成，進而改善患者內(nèi)皮功能，降低其他心血管事件的發(fā)生[16,17]。另有研究顯示，丹參多酚酸鹽能夠在一定濃度增加血小板一氧化氮合酶eNOS活性，增加NO含量，從而抑制血小板膜Ca2+的跨膜轉(zhuǎn)運，減少血小板內(nèi)Ca2+水平，從而抑制血小板聚集[18]。

1.5 穩(wěn)定斑塊 細胞外基質(zhì)的變化與心血管疾病的發(fā)展關(guān)系密切，其含有的膠原具有彈性和韌性，對穩(wěn)定斑塊的完整、防止斑塊破裂至關(guān)重要?；|(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)是一類降解細胞外基質(zhì)的蛋白酶，能通過降解血管內(nèi)細胞間質(zhì)的膠原成分促進粥樣斑塊破裂。研究顯示，不穩(wěn)定斑塊中存在著MMP-9、MMP-2等MMPs家族的高表達，其中MMP-9表達量是較穩(wěn)定斑塊的3～5倍[28]。丹參多酚酸鹽能夠下調(diào)MMP-9 mRNA的表達，降低血清MMP-2水平，從而穩(wěn)定易損斑塊，改善冠心病、心絞痛患者預(yù)后[29]。血管內(nèi)的組織因子(TF)能夠誘導細胞凋亡，促進斑塊不穩(wěn)定，組織因子途徑抑制物2(TFPI-2)是體內(nèi)重要的TF生理性拮抗劑，它存在于細胞外基質(zhì)，可抑制基質(zhì)金屬蛋白酶，穩(wěn)定斑塊。動物實驗顯示，丹參多酚酸鹽能夠增加兔股動脈斑塊中TFPI-2的表達，從而阻止細胞外基質(zhì)中的proMMPs活化為MMPs，使MMP-2表達下調(diào)，提高斑塊的穩(wěn)定性，進而抑制了因斑塊破裂所致的TF釋放[30]。Ang Ⅱ是腎素血管緊張素系統(tǒng)(RAS)的主要活性肽,可促進血管內(nèi)皮細胞緊密連接的開放及VEGF的表達，同時促進斑塊中的血管生成，促進斑塊生長，增加了斑塊的不穩(wěn)定性；AngⅡ還可抑制血液纖溶系統(tǒng)活性，加快緩激肽降解，促進血小板聚集、釋放，從而影響冠狀動脈斑塊的穩(wěn)定。丹參多酚酸鹽可通過降低循環(huán)中AngⅡ水平、穩(wěn)定斑塊發(fā)揮心血管保護作用[31]。

1.6 促進血管生成 近年來，治療性血管新生的觀點使冠心病的防治研究從單純改善病變血管供血轉(zhuǎn)為促進側(cè)支循環(huán)的建立[32]。動物實驗表明，丹參多酚酸鹽能夠促進豬急性心肌梗死周圍促進血管新生及側(cè)支血管的生成，從而改善心肌缺血及心功能[33]。VEGF是促進血管生成特異性最高、功能最強的調(diào)控因子，吳峰等[34]研究顯示，丹參多酚酸鹽促進斑馬魚血管新生的機制可能與通過上調(diào)VEGF的表達有關(guān)。體外研究顯示，丹參多酚酸鹽能有效促進EA-hy926細胞增殖、血管新生及VEGF的表達,從而實現(xiàn)改善心肌梗死后大鼠心功能的作用[35]。徐杰[36]的遷移實驗結(jié)果示經(jīng)丹參多酚酸鹽處理后內(nèi)皮細胞的遷移數(shù)增加，單核細胞VEGF mRNA和bFGF mRNA均有升高，VEGF和bFGF蛋白水平也有上升，因此具有促血管生成效應(yīng)。方凌燕等[37]研究顯示，丹參多酚酸鹽對心肌梗死后大鼠血管新生有促進作用，其作用機制為上調(diào)心肌miR-126、VEGF表達，并呈劑量依賴性。陳建軍等[38]通過體外研究證實，丹參多酚酸鹽干預(yù)后髓間充質(zhì)干細胞(MSCs)中的細胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶1(ERK1)、磷酸化細胞外信號調(diào)節(jié)激酶(pERK1)、蛋白激酶(AKT)、磷酸化蛋白激酶(pAKT)蛋白表達量明顯增加，推測丹參多酚酸鹽通過ERK/AKT途徑促進血管新生，為干細胞移植治療心肌梗死提供一條新思路。

1.7 保護缺血性心肌損傷 丹參多酚酸鹽對各種原因引起的心肌缺血均具有明顯的改善作用，其作用機制有：(1)通過上調(diào)心肌細胞增強Bcl-2表達，抑制半胱氨酸蛋白-3(Caspase-3)表達，阻遏心肌細胞凋亡，防止心室重構(gòu)[39,40]；通過增加心肌細胞Calumenin表達，緩解內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，減少心肌細胞凋亡[41];(2)改善微循環(huán)障礙和血液流變性異常，降低血清中sCD40L，影響E-選擇素、P選擇素水平從而保護血管內(nèi)皮內(nèi)皮功能，調(diào)控不穩(wěn)定斑塊部位的炎性反應(yīng)，逆轉(zhuǎn)或減慢血管的重塑，減少心肌缺血再灌注損傷[42]；(3)可減輕氧化應(yīng)激反應(yīng)，提高SOD、NO水平，降低血清CTnT 水平，減少心肌細胞凋亡，促進心肌細胞修復(fù)；(4)降低肌酸激酶(CK)、肌酸激酶同工酶(CK-MB)、乳酸脫氫酶(LDH)，抑制其對心肌的損傷[43,44];(5)維持大鼠缺血心肌線粒體Na+,K-ATP酶和Ca2+-ATP酶的活性，持線粒體正常的結(jié)構(gòu)和功能，從而降低缺血再灌注對心肌線粒體的損傷保護心肌[45]。楊春娟等[46]研究還顯示，能夠相對增加線粒體呼吸鏈酶復(fù)合體Ⅰ～Ⅳ的活性，改善其能量代謝，減少氧自由基的生成，實現(xiàn)對大鼠離體心肌缺血/再灌注損傷的保護作用。

2 對腦血管的保護作用

臨床研究顯示，丹參多酚酸主要用于輕中度腦梗死恢復(fù)期的輔助治療，能有效改善患者臨床癥狀及神經(jīng)功能缺損情況，提高患者日常生活能力，促進急性腦梗死患者認知功能的恢復(fù)，有具有良好的效果，且臨床應(yīng)用安全、對患者肝腎功能及生命體征影響甚小。其具體的作用機制體現(xiàn)以下幾個方面[47,48]：

2.1 調(diào)節(jié)纖溶系統(tǒng) 纖溶功能在腦梗死的發(fā)病機制中起重要，血液在血管中的正常流動有賴于血漿中凝血功能及纖溶功能的動態(tài)平衡。組織型纖溶酶原激活物(tPA)和纖溶酶原激活抑制劑(PAI)-1是纖溶系統(tǒng)中相互拮抗的一對因子，tPA為纖溶酶原激活物，可溶解血栓，使血管再通，PAI-1是tPA的拮抗物，二者平衡對機體纖溶功能起著決定性的作用。而在腦缺血/再灌注損傷過程中纖溶系統(tǒng)失衡，PAI-1水平明顯上升、tPA水平明顯下降，血液處于高凝狀態(tài)。趙利等[49]研究顯示，丹參多酚酸鹽可以調(diào)節(jié)改善PAI-1、tPA水平，恢復(fù)腦梗死患者纖溶系統(tǒng)平衡。此外，丹參多酚酸鹽還能降低、凝血酶調(diào)節(jié)蛋白(TM)、血小板計數(shù)、血栓素B2(TXB2)，升高前列環(huán)素化時產(chǎn)物、抗凝血酶-Ⅲ，從而恢復(fù)纖溶系統(tǒng)平衡[50]。

2.2 抗炎 腦缺血性損傷后大腦神經(jīng)膠質(zhì)細胞被激活，外周血液系統(tǒng)中白細胞即開始向中樞神經(jīng)系統(tǒng)滲出、黏附，炎性因子大量釋放，如TNF-α、白介素-Iβ(IL-1β)、IL-6等，進而損傷神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)皮細胞，導致血腦屏障破壞、神經(jīng)細胞凋亡壞死，引發(fā)炎性級聯(lián)反應(yīng)，加重腦缺血性損傷[51]。丹參多酚酸能夠降低腦梗死的血黏度和炎性反應(yīng)，提高神經(jīng)功能[52]。動物實驗顯示，丹參多酚酸治療能夠減輕腦缺血再灌注損傷大鼠血清及腦組織炎性因子反應(yīng)，起到了缺血再灌注腦損傷的保護作用[53]。此外，丹參多酚酸還可通過提高抗炎性因子IL-10的表達來減輕炎性反應(yīng)，發(fā)揮腦缺血損傷中的神經(jīng)保護作用[54]。

2.3 抗腦缺血/再灌注 丹參多酚酸有明確的抗腦缺血損傷作用，其作用機制主要有：(1)神經(jīng)保護：降低腦梗死患者血液黏滯度，改善腦血流動力學，增強受損腦部的血管擴張，改善缺氧腦組織的代謝率，促進腦梗死患者神經(jīng)功能；上調(diào)腦組織內(nèi)SOD、GSH-Px活性、過氧化氡酶(CAT)活性，降低MDA、黃嘌呤氧化酶(XO)含量，抑制自由基引起的脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，保護抗氧化酶的活性，從而介導神經(jīng)保護作用[55,56]。增加急性腦梗死后腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子營養(yǎng)神經(jīng)[57]?；蜓芯匡@示，丹參多酚酸能下調(diào)原癌基因家庭成員中的c-fos基因表達，抑制腦缺血再灌注后細胞凋亡，促進恢復(fù)[58]?？梢种芅ADPH胞漿亞基p47phox，p67phox的膜轉(zhuǎn)位及胞膜亞基gp91phox的增加，激活A(yù)MPK，抑制Akt的磷酸化及PKC的轉(zhuǎn)位，即調(diào)節(jié)AMPK/Akt/PKC相關(guān)通路抑制腦缺血再灌注后NADPH 氧化酶的激活，從而發(fā)揮腦缺血再灌注損傷保護作用[59]。(2)血腦屏障保護：S100β是一種鈣結(jié)合蛋白，主要分布于周圍神經(jīng)系統(tǒng)及中樞神經(jīng)系統(tǒng)的雪旺細胞和星狀膠質(zhì)細胞，健康成人由于正常的血腦屏障血液中難以檢測到S100β。而當腦組織受到損傷后，S100β可釋放入腦脊液，同時由于血、腦屏障破壞、通透性增加，導致血S100β蛋白水平升高。報道顯示，丹參多酚酸能夠降低急性腦患梗死者S100β，提示該藥有血腦屏障保護的作用[57]。何前松等[58]從分子機制研究顯示，丹參多酚酸能通過下調(diào)MMP-9改善糖尿病腦缺血再灌注損傷血腦屏障通透性，拮抗腦損傷，促進神經(jīng)功能恢復(fù)。(3)促進血管新生：白蓉等[60]研究顯示，丹參多酚酸在缺血性腦血管病早期可通過增強VEGF 的表達促進血管內(nèi)皮細胞的增殖，發(fā)揮血管保護、促進神經(jīng)突觸增生及缺血大腦重塑的作用。李耀汝[61]研究顯示，丹參多酚酸可通過JAK2/STAT3信號通路調(diào)節(jié)血管生長因子VEGF、Ang-1、Ang-2，促進腦缺血后血管生成，改善腦缺血小鼠神經(jīng)功能評分。

3 對腎的保護作用

丹參多酚酸對腎的保護作用可通過改善微循環(huán)、抗炎、抗氧化、改善缺血再灌注損傷、阻滯鈣通道等多種藥理活性為多靶點、多環(huán)節(jié)起效。近年來，又有學者進行了深入研究。邵命海等[62]從腎內(nèi)氧耗變化的角度研究其作用機制顯示，丹參多酚酸鹽可以降低血清尿素氮 (BUN)、肌酐酐(Scr)水平，提高內(nèi)生肌酐清除率和血紅蛋白水平，升高殘余腎組織血流量(RBF)和左腎靜脈氧壓(RVPO)，從而降低腎內(nèi)氧耗，改善腎功能和腎組織纖維化，延緩慢性腎臟疾病的進展和終末期腎衰的到來，其作用強度與科素亞加蒙諾相當。

轉(zhuǎn)化生長因子-β1(TGF-β1)主要分布于腎臟，參與細胞外基質(zhì)代謝，在正常情況下能調(diào)節(jié)組織的損傷修復(fù)，而過量生成則促進腎組織纖維連接素的表達過程。MCP-1屬于趨化因子C—C，是TGF-β1作用的上游因子，介導單核細胞、巨噬細胞的募集和浸潤。MCP-1在生理狀態(tài)下呈低表達，可通過TGF-β途徑促進腎小球纖維化，導致腎臟的病變。趙琪等[63]報道顯示，丹參多酚酸鹽注射液可以通過降低糖尿病腎病患者TGF-β和MCP-1水平來減少細胞外基質(zhì)，延緩腎組織纖維化，改善近端腎小管功能。

溫海濱等[64]報道，丹參多酚酸鹽能通過其顯著的抗氧化能力，抑制H2O2誘導的腎小管上皮細胞凋亡，其作用機制可能與其增加Survivin mRNA表達有關(guān)，可用于腎臟急性損傷的治療。丹參多酚酸鹽還可通過降低血中Hcy、ET-1水平，增加血漿CGRP水平，改善血管內(nèi)皮功能，保護早期腎病腎臟的殘余功能，防止腎功能的進一步惡化[65]。血管性血友病因子裂解酶(vWF-CP)裂解vWF起到抗血栓形成的作用，有助于機體維持出血、凝血平衡，人腎小管上皮細胞可表達vWF-CP，丹參多酚酸鹽可能通過對其的上調(diào)作用來防止微血管內(nèi)微血栓形成，改善腎臟局部微循環(huán)，延緩腎功能減退，且在一定濃度范圍內(nèi)與藥物劑量呈正相關(guān)性[66]。動物實驗證實，丹參多酚酸還可通過其較強的抗脂質(zhì)過氧化及清除氧自由基能力，降低氧化應(yīng)激對腎小管上皮細胞膜的損害，減輕腎小管上皮細胞損傷，進而減少尿草酸鈣結(jié)晶在腎小管上皮黏附，抑制腎草酸鈣結(jié)晶的生成，為治療腎結(jié)石提供了依據(jù)[67]。

4 其他

4.1 治療肺相關(guān)疾病 臨床報道顯示，丹參多酚酸鹽治療特發(fā)性肺纖維化的療效纖維化有較好的療效，可能與其抗氧化損傷作用，減少氧自由基生成，減輕成纖維細胞增生及膠原蛋白的合成有關(guān)[68]。丹參多酚酸鹽在單肺通氣肺損傷中保護作用體現(xiàn)在通過抗氧化應(yīng)激、抗炎以及提高表面活性蛋白A(SPA)分泌以維持維持肺通氣及局部微循環(huán)[69]。滕飛等[70]研究證實，丹參多酚酸鹽還具有減輕肝臟缺血再灌注后肺損傷的作用，能降低疾病小鼠肺濕/干重比，減輕肺組織水腫，其作用機制為抑制肺組織內(nèi)TNF-α、IL-6、IL-1β等炎性介質(zhì)的釋放及NF-кB等炎癥信號通路活化。

4.2 治療肝硬化及肝纖維化 丹參多酚酸鹽能改善實驗性肝硬化大鼠肝組織炎癥程度，降低肝硬化大鼠病死率，其分子作用靶位為抑制肝組織TNF-α和IL-6 mRNA表達；還能促進腸黏膜分泌型免疫球蛋白A(sIgA)腸黏膜上皮slgA合成與分泌增加，降低肝硬化大鼠門靜脈血內(nèi)毒素水平，促進腸黏膜上皮結(jié)構(gòu)損傷恢復(fù)，保持形態(tài)完整，增強黏膜局部免疫功能，維護腸黏膜屏障功能[71,72]。對肝纖維化的治療上，丹參多酚酸鹽可改善肝纖維化大鼠肝臟病理組織學結(jié)構(gòu)，降低血清中ALT、AST、CIV、LN表達，其作用機制為提高大鼠肝臟組織胞質(zhì)內(nèi)NF-кB和IкBα的表達、降低胞核內(nèi)來NF-кB的表達抑制肝纖維化的進展[73]。

4.3 骨科 脊髓缺血再灌注損傷是原發(fā)性脊髓損傷的繼發(fā)性損害，是造成神經(jīng)細胞損傷的重要因素之一，常見于脊柱外科手術(shù)導致的脊髓缺血。李夏靜等[74]總丹參多酚酸預(yù)處理大鼠脊髓缺血再灌注損傷，在光學顯微鏡下脊髓病理改變輕微，損傷較輕，后肢神經(jīng)功能評分升高，其機制為丹參多酚酸能夠降低脊髓勻漿中MDA 的水平，增強 SOD 和 CAT 酶的活力，降低 GSH-Px 酶的活力，改善氧化和抗氧化系統(tǒng)的平衡，減少氧化應(yīng)激反應(yīng)，從而保護并改善脊髓的神經(jīng)和運動功能，并能緩解病理學損傷。習詩良[75]研究顯示，丹參多酚酸對佐劑型關(guān)節(jié)炎大鼠具有一定的治療作用，能減輕佐劑關(guān)節(jié)炎大鼠的足趾腫脹度、降低足趾疼痛指數(shù)，改善踝關(guān)節(jié)病理組織形態(tài)。

4.4 癲癇 神經(jīng)肽Y(NPY)有抗癲癇作用，丹參多酚酸可能通過NPY的高表達來降低急性癲癇痙攣性大鼠的發(fā)作等級和發(fā)作時間。內(nèi)源性腦源性生長因子(BDNF)是神經(jīng)生長因子家族的成員之一，與癲癇密切相關(guān)，腦內(nèi)高表達的BDNF對癲癇有保護作用。丹參多酚酸鹽可調(diào)節(jié)神經(jīng)GABA-Glu的失衡，促進神經(jīng)元修復(fù)，使癲癇發(fā)作后海馬區(qū)BDNF的表達增高，產(chǎn)生特異性抑制神經(jīng)元損傷的作用。FOS蛋白作為即早反應(yīng)基因c-fos基因的蛋白產(chǎn)物已被廣泛用于神經(jīng)元興奮性的標記物，抗癲癇藥物則具有抑制該基因表達的作用，丹參多酚酸鹽可通過某種機制抑制癲癇大鼠海馬FOS的表達起到抗癲癇作用，但具體的作用機制有待進一步研究[76-78]。

4.5 其他 張彬等[79]研究顯示，丹參多酚酸能增加小型豬下血管穿支皮瓣(DlEP)皮膚血流灌注量，降低血液黏稠度，抑制血小板聚集，改善血液流變學，抑制皮瓣血栓形成，降低血管危象的發(fā)生率，提高皮瓣存活面積，而對凝血四項無明顯影響，安全性高。

丹參多酚酸鹽注射液是國家二類中藥新藥,以其顯著的抗氧化應(yīng)激、改善微循環(huán)、抗血小板聚集、調(diào)節(jié)血脂代謝、抗血栓形成等藥理活性，集中應(yīng)用于冠心病心絞痛、腦梗死的治療，取得了良好的治療效果，且可用于肝、腎、肺等相關(guān)疾病的治療。丹參多酚酸鹽具有改善血管內(nèi)皮功能、促進血管生成等作用。隨著對其作用機制研究的深入，丹參多酚酸鹽臨床適應(yīng)證也不斷在擴展，在肝、腎纖維化及腫瘤的防治方面，丹參多酚酸鹽有望作為創(chuàng)新藥物得到進一步開發(fā)。但目前丹參多酚酸鹽的研究多為臨床報道，基礎(chǔ)研究較少，若加強此方面的研究，丹參多酚酸鹽能更廣泛的應(yīng)用于臨床，得到進一步開發(fā)。

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050081 石家莊市，中國人民解放軍白求恩國際和平醫(yī)院藥劑科(趙彩霞);河北省人民醫(yī)院藥學部(靳會欣)

R 972

A

1002-7386(2017)02-0294-06

2016-09-07)