基于PBM的L-谷氨酸粒度分布控制優(yōu)化

關(guān)潤鐸，劉濤，張方坤，霍焱

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基于PBM的L-谷氨酸粒度分布控制優(yōu)化

關(guān)潤鐸，劉濤，張方坤，霍焱

（大連理工大學(xué)控制科學(xué)與工程學(xué)院，遼寧大連 116024）

針對β型L-谷氨酸冷卻結(jié)晶過程，為獲取期望粒度分布，采用特征曲線法(MOCH)來建立關(guān)于粒度相關(guān)生長率的種群平衡方程(PBE)，然后通過對種群平衡模型(PBM)參數(shù)辨識后確定最優(yōu)過飽和度及控溫曲線。由于辨識模型參數(shù)的目標函數(shù)具有非線性和非凸型性，因而采用少量經(jīng)濟性的批量冷卻結(jié)晶實驗，結(jié)合圖像分析晶種和產(chǎn)品粒度分布得到的統(tǒng)計數(shù)據(jù)，擬合模型參數(shù)。根據(jù)實際要求的結(jié)晶過程時間，為達到目標粒度分布，通過優(yōu)化結(jié)晶過程的過飽和度獲得最優(yōu)調(diào)溫曲線，實現(xiàn)基于恒定過飽和度的晶體生長過程優(yōu)化控制。實驗結(jié)果表明通過優(yōu)化的控溫曲線，實現(xiàn)了基于最優(yōu)過飽和度控制的期望目標粒度分布。

種群平衡公式；粒度分布；結(jié)晶；圖像處理；過飽和度控制

引 言

結(jié)晶過程因其能分離出高純度的晶體產(chǎn)品而廣泛應(yīng)用于醫(yī)藥、發(fā)酵和精細化工等行業(yè)。粒度分布（CSD）是衡量產(chǎn)品質(zhì)量的重要指標，實現(xiàn)具有可重復(fù)性的小方差單峰粒度分布是結(jié)晶過程的主要困難之一，因此有必要深入了解結(jié)晶過程的動力學(xué)特性才能實現(xiàn)優(yōu)化調(diào)控。溶液過飽和度作為結(jié)晶過程的主要驅(qū)動力，影響晶體產(chǎn)品的粒徑及分布[1-2]，因此結(jié)晶過程廣泛采取過飽和度控制方式[3-5]。溶液濃度可以利用衰減全反射傅里葉變換紅外光譜儀（ATR-FTIR）采取化學(xué)計量學(xué)方法（如PLS等）進行實時在線監(jiān)測[6]。聚焦光束反射測量儀可以跟蹤弦長粒度分布（CLD）以及顆粒數(shù)量，但CLD并不能直接反映CSD，仍需轉(zhuǎn)換計算[7]。隨著過程分析技術(shù)（PAT）迅速發(fā)展[8]，圖像監(jiān)測作為能夠直接獲取晶體形狀的手段在論文中被研究討論[9-11]。已開發(fā)的圖像檢測儀器主要分為侵入式（如：PVM）和非侵入式兩大類[10]，相比侵入式將鏡頭置于溶液中，非侵入方式將相機置于反應(yīng)釜外，可以避免晶體黏附到鏡頭上。

種群平衡方程（PBE）廣泛應(yīng)用在結(jié)晶過程動態(tài)建模中[12-13]，然而實際應(yīng)用中難以準確地數(shù)值求解PBE，在求解加晶種批量生產(chǎn)過程中常會遇到數(shù)值擴散和不穩(wěn)定性的問題[14]?，F(xiàn)已有一些數(shù)值方法可用于求解種群平衡方程，例如矩方法（MOM）[15]、特征曲線法（MOCH）[16]、高精度有限體積法和有限差分法[17-18]等。矩方法是一種很有效的求解方法，但無法提供整體的粒度分布。高精度方案是一類通用的求解方法，但是計算量很大，對優(yōu)化問題不是很適合。特征曲線法是一種很有效的計算方法，并能求出整體的粒度分布。

基于模型的過飽和度控制因其可獲得理論最優(yōu)曲線避免了大量實驗測試，在結(jié)晶研究中得以應(yīng)用[19]。Wang等[20]依據(jù)形態(tài)學(xué)種群平衡方程跟蹤粒度分布，求出最優(yōu)控溫曲線和過飽和度曲線。Nagy等[4]設(shè)計了結(jié)晶操作曲線和晶種分布與投放來實驗過飽和度模型控制。Liotta等[21]設(shè)計了串級控制結(jié)構(gòu)使得過飽和度維持在較低的水平以抑制成核和促進晶體生長。Eisenschmidt等[22]通過晶體生長溶解循環(huán)來實現(xiàn)對晶體形狀分布的控制。謝志平等[23]基于固液相平衡數(shù)據(jù)設(shè)計和優(yōu)化了冷卻結(jié)晶工藝，使得產(chǎn)品質(zhì)量得到很大提升。楊國軍等[24]提出基于在線測量的實時優(yōu)化方法，保證了間歇過程的產(chǎn)品質(zhì)量。Hounslow等[16]提出粒度分布的產(chǎn)品工程概念，為達到產(chǎn)品的粒度分布求出相應(yīng)的溫度-時間曲線。但很多沒有基于模型控制過飽和度或只局限于仿真而沒有實驗論證產(chǎn)出期望的CSD，同時缺少先進的檢測技術(shù)（圖像處理）的工作。

本文基于質(zhì)量源于設(shè)計（quality by design）的理念，依據(jù)目標產(chǎn)品的粒度分布，結(jié)合粒數(shù)衡算模型優(yōu)化得出過程恒定過飽和度值，進而求出維持該過飽和度的控溫曲線。采用的過飽和度控制可保證晶體平穩(wěn)生長，避免二次成核等現(xiàn)象發(fā)生，且在一定范圍內(nèi)有二自由度控制變量調(diào)節(jié)——過飽和度值和結(jié)晶時間。構(gòu)建谷氨酸符合過程實際的粒度相關(guān)生長模型，作為受機理、環(huán)境因素的綜合表現(xiàn)形式。非接觸式圖像系統(tǒng)用來進行結(jié)晶過程在線及離線圖像的采集及分析，通過圖像分析對粒度分布進行可靠的測量。經(jīng)實驗驗證，該設(shè)計方案和建模方法可得出與目標粒度分布相符的實驗產(chǎn)物。

本文對β型L-谷氨酸粒數(shù)衡算模型的生長函數(shù)進行參數(shù)估計，引入最優(yōu)化結(jié)晶過程所需的過飽和度以使最終產(chǎn)品達到期望設(shè)定粒度分布的控制策略。給出兩組仿真例子同時根據(jù)仿真結(jié)果進行結(jié)晶實驗，并通過圖像分析系統(tǒng)驗證了該方法的可行性。

1 實驗材料和方法

1.1 材料

L-谷氨酸（Sigma公司，純度99%），主要有兩種晶型[25]，即棱柱狀的α型和棒狀的β型，具有較大長寬比的后者用來實驗驗證過飽和度控制方法的有效性。晶種經(jīng)研磨、洗滌、干燥，篩選出特定范圍（48～53 μm）。有些晶種會沿窄邊通過篩選，導(dǎo)致分布會產(chǎn)生偏倚，因此采用對數(shù)正態(tài)分布衡量晶種分布。

1.2 實驗裝置

結(jié)晶檢測控制系統(tǒng)裝置如圖1所示。實驗在1L夾套玻璃結(jié)晶反應(yīng)釜進行。釜內(nèi)溫度由PT100溫度傳感器采集，JULABO CF-41恒溫循環(huán)器來進行溫度控制。懸掛式四葉片攪拌器在所有實驗中保持轉(zhuǎn)速為200 r·min-1。濃度采用梅特勒-托利多公司的ATR-FTIR儀器測量，光譜由ReactIR 15軟件采集，溶液濃度標定實驗由偏最小二乘法（PLS）建模，并經(jīng)驗證集測試[6]。非浸入式圖像系統(tǒng)采用青島晶格碼智能系統(tǒng)有限公司制造的3D StereovisionNI（http://www. pharmavision-ltd.com/product3.html），由兩個高精度相機檢測粒度分布，帶有CCD傳感器的相機可獲取2448×2050像素精度的圖片。

2 期望粒度分布的過飽和度控制優(yōu)化

2.1 晶體種群平衡模型

過飽和度控制是基于將過飽和度設(shè)定點維持在介穩(wěn)區(qū)的思想[4]，因此生長模式在結(jié)晶過程中占有主導(dǎo)地位，尤其加入晶種更能抑制自發(fā)成核。由于β型谷氨酸晶體具有較大的長寬比，本文采用一維特征長度的種群平衡方程來設(shè)計過飽和度控制策略。假設(shè)溶液混合均勻，考慮如下一維種群平衡模型

對式(1)左邊第2項偏導(dǎo)展開，可得

(2)

式中，為絕對過飽和度，定義為

=-*(3)

式(3)為粒度相關(guān)生長速率的機理模型，考慮到實驗中存在的各種生長機理因素和環(huán)境因素，這里采用粒度分布演化的經(jīng)驗表達式

(,;)=gS(1+L)(4)

其中，=[g,,,]為生長動力學(xué)參數(shù)向量。模型假定為在恒定過飽和度下的結(jié)晶過程，故過飽和度為常數(shù)。粒度密度函數(shù)(,)為時間下在各粒度L所占的比例，假設(shè)求解過程中每時間步內(nèi)L不變。應(yīng)用特征曲線法（MOCH）[4,26]在-平面上將PBE化簡為ODE，設(shè)=()，=()，其中參數(shù)衡量沿著特征曲線的距離，因此(,)=((),())，根據(jù)鏈式法則可得

對比式(2)和式(5)，可得

(6)

其中0=0=0，因此=，所以系統(tǒng)方程式(1)可用如下簡化微分方程組描述

(8)

起始條件由晶種的粒度分布，(,0)=seed()，確定。因此，粒度分布可通過指定已知過飽和度來計算求解。

2.2 晶體生長參數(shù)辨識

晶體生長模型為粒度相關(guān)的，表現(xiàn)為具有粒度相關(guān)的系數(shù)，因此增加了辨識的難度。同時辨識需要足夠的數(shù)據(jù)使得參數(shù)對過程不確定性和測量噪聲具有魯棒性。本文采用一種經(jīng)濟型的實驗辨識方法，設(shè)計在不同實驗條件下3個批次的結(jié)晶實驗，統(tǒng)計晶種和產(chǎn)物的粒度分布，不要求在結(jié)晶過程中采樣，利用圖像分析系統(tǒng)可以獲取大量的晶體形狀信息，得到統(tǒng)計意義上的粒度分布，從而減少辨識參數(shù)的實驗，節(jié)約成本和時間。定義目標函數(shù)為[27]

其中引入溶液濃度信息可加快最小化收斂速度。權(quán)重系數(shù)w和w用于分配粒度分布和濃度對于目標函數(shù)的貢獻，并將二者統(tǒng)一到相同尺度下。由于該目標函數(shù)具有非線性和非凸性，故采用序列二次規(guī)劃（SQP）求解該最小化問題，根據(jù)文獻[18-20]對模型參數(shù)的介紹，可設(shè)定出合理的參數(shù)搜索范圍，有利于搜索到期望參數(shù)值。SQP求解的初始設(shè)定值對結(jié)果有一定的影響，這里采用批量優(yōu)化的思想，即每批實驗以上一批的優(yōu)化結(jié)果作為下次的迭代初始值。通過迭代求解二次規(guī)劃子問題，獲得每步的迭代改進點，算法流程如下。

輸入：批次實驗中每個采樣時間步的過飽和度值，實驗產(chǎn)物粒度分布（圖像處理結(jié)果）。

輸出：粒度相關(guān)生長模型參數(shù)。

過程：循環(huán)批次數(shù)

（1）求解種群平衡模型，得出當(dāng)前參數(shù)下的粒度分布；

（2）構(gòu)建目標函數(shù)Obj()，設(shè)定參數(shù)范圍()；

（3）基于拉格朗日函數(shù)的二階近似構(gòu)建QP子問題

（4）利用BFGS算法更新Hessian矩陣；

（5）求解QP子問題生成的向量用來形成新的迭代+1=+d，步長用來搜索減小評價函數(shù)。判斷是否滿足收斂條件。如滿足，則將該批次結(jié)果作為下一批次的初始值；否則，將重復(fù)上述優(yōu)化過程。

本文加晶種辨識結(jié)晶參數(shù)實驗的溫度控制曲線按如下方式設(shè)定[28]

3組辨識實驗的初始溫度為45℃，初始絕對過飽和度為4 g·kg-1，實驗終止溫度分別為40、35和30℃，實驗時間分別為60、90和120 min。溶液實時溫度()下的溶解度估計為[29]

*=7.644×10-32-0.1165+6.622 (11)

利用實時紅外光譜分析儀檢測當(dāng)前溶液濃度，并與此時溶解度的差值求得過飽和度，假設(shè)在采樣周期內(nèi)的溶液過飽和度是恒定的，特征曲線法由此可以計算在采樣周期內(nèi)的粒度分布。通過最小化模型預(yù)測值與實驗數(shù)據(jù)的差值來進行參數(shù)辨識，優(yōu)化目標如下

目標函數(shù)采用上述的序列二次規(guī)劃方法最小化求解，可用MATLAB中fmincon函數(shù)求解。表1所示為從實驗數(shù)據(jù)中辨識出的生長函數(shù)參數(shù)。

表1 粒度相關(guān)生長速率參數(shù)

2.3 溶液過飽和度優(yōu)化

本文實驗采用的物料為β型L-谷氨酸，密度c=1540 kg·m-3，體積形狀因子v=0.031，生長模型參數(shù)已由表1給出。為獲得設(shè)定的期望產(chǎn)品粒度分布，且過飽和度不能超過介穩(wěn)區(qū)范圍，給定結(jié)晶實驗時間，可建立如下優(yōu)化問題來求解結(jié)晶溶液所需的最優(yōu)恒定過飽和度

式中，f(batch)根據(jù)特征曲線法式(7)和式(8)求出。注意到結(jié)晶溶液中應(yīng)該滿足物料守恒關(guān)系，實時溶液中濃度為

()=(0)-cv[3()-3(0)] (14)

其中(0)為溶液初始濃度，粒度分布的三階矩通過式(15)計算得出

并利用式(11)計算相應(yīng)的控溫曲線。

該方法可通過同時調(diào)節(jié)過飽和度和結(jié)晶過程時間進行求解。為能有效求解出最優(yōu)過飽和度，先設(shè)定合理的結(jié)晶時間，使得優(yōu)化出的過飽和度既能促進晶體生長又避免大量成核。因此該過飽和度為當(dāng)前結(jié)晶時間下能夠跟蹤目標粒度分布的最優(yōu)過飽和度值。然后采用通過控溫曲線的間接控制方式實現(xiàn)對過飽和度的控制，根據(jù)當(dāng)前溶液濃度和溶解度曲線將過飽和度轉(zhuǎn)換為控溫曲線，以實現(xiàn)對過飽和度的調(diào)整。

通過兩組不同的仿真案例計算最優(yōu)過飽和度，第1組目標產(chǎn)品粒度分布均值為140 μm，標準差為0.24的對數(shù)正態(tài)分布，設(shè)定批量時間為90 min，初始晶種量為溶液中溶質(zhì)的1%，根據(jù)式(13)計算出最優(yōu)過飽和度為3.44 g·kg-1，仿真結(jié)果如圖2(a)所示。第2組目標產(chǎn)品粒度分布均值為220 μm，標準差為0.22的對數(shù)正態(tài)分布，設(shè)定批量時間為120 min，初始晶種量為溶液中溶質(zhì)的1%，計算出最優(yōu)過飽和度為4.41 g·kg-1，仿真結(jié)果如圖2(b)所示。由仿真結(jié)果可得，在確定合適的結(jié)晶過程實驗時間下，通過優(yōu)化溶液中過飽和度可使最終的粒度分布達到期望產(chǎn)品的粒度分布。如果進一步對晶種進行更細致的篩分，產(chǎn)品將有方差更小的粒度分布。在仿真案例中可以看出通過調(diào)整過飽和度和結(jié)晶過程時間可以使仿真結(jié)果滿足期望產(chǎn)品要求。

控溫曲線作為循環(huán)水浴的設(shè)定值，可依據(jù)溶液中過飽和度和濃度關(guān)系得出

()=*(())+(16)

溶液濃度由式(14)計算得出，求解上述方程，得到這兩組的控溫曲線如圖3所示。

3 最優(yōu)過飽和度控制的實驗驗證

3.1 基于最優(yōu)化過飽和度控制方法的結(jié)晶過程

基于最優(yōu)化過飽和度控制方法的冷卻結(jié)晶實驗過程如下，第1組實驗將10.15 g L-谷氨酸投入500 ml蒸餾水中，確保在投入晶種時滿足過飽和度要求。第2組實驗將10.65 g L-谷氨酸投入500 ml蒸餾水中。二者都快速加熱到70℃，攪拌速率始終維持在200 r·min-1，并在70℃溫度下維持1 h，確保谷氨酸完全溶解。之后溶液以1℃·min-1的線性降溫速率至45℃。在穩(wěn)定于45℃時，加入比例為溶質(zhì)質(zhì)量1%的晶種。晶種經(jīng)研磨、洗滌、干燥和篩選以滿足晶體粒度要求，并在45℃飽和溶液中培養(yǎng)1 h以上后加入到反應(yīng)釜內(nèi)。加入晶種后兩組實驗按各自設(shè)定的降溫曲線進行降溫。實時圖像監(jiān)測系統(tǒng)可以直接觀測晶體生長過程，確保沒有發(fā)生成核現(xiàn)象，并檢測是否出現(xiàn)結(jié)塊、破碎等情況。實驗結(jié)束后晶體經(jīng)過濾洗滌烘干，取樣置于顯微鏡下觀察，兩組實驗結(jié)果如圖4所示。

從顯微鏡圖像中可以看出產(chǎn)品粒度較為均勻，晶體質(zhì)量較好，且晶體粒度均值基本符合期望。下面定量分析粒度分布。

3.2 基于圖像處理的粒度分布分析

顯微鏡圖像雖然更為清晰，但無法便捷獲取種群粒度分布信息。為了精確得到晶體粒度分布，將部分結(jié)晶產(chǎn)品置入含有無水乙醇的燒杯中，用磁力攪拌器混合溶液，產(chǎn)生近似反應(yīng)釜工況的懸浮液，通過高速顯微圖像系統(tǒng)對其進行采樣，每組隨機采集50張圖片。本文采取的圖像處理方法包括兩部分：預(yù)處理和特征提取[30]。首先，進行圖像預(yù)處理方法，主要包含圖像濾波（guided filter）、圖像增強（MSR）和圖像分割（最小交叉熵方法）；其次，提取顆粒輪廓，選取顆粒外接最適矩形的長度作為晶體長度。

同時，當(dāng)提取的顆粒面積小于某一閾值時，認為是噪點，可從圖中刪掉；因為產(chǎn)物β型L-谷氨酸是棒狀的，所以當(dāng)提取的顆粒長寬比小于某一閾值時，認為此顆粒是背景中模糊區(qū)域或多顆?？臻g重疊，而不具備提取晶體形態(tài)特征的條件，也可從圖中刪掉。圖5(a)為圖像系統(tǒng)拍攝圖片，圖5(b)為圖像處理結(jié)果。

根據(jù)圖像特征提取的結(jié)果，統(tǒng)計出實驗產(chǎn)物相應(yīng)的粒度分布直方圖，并與仿真結(jié)果對比，如圖6所示。

可見經(jīng)過圖像處理分析求得的粒度分布基本符合仿真計算的預(yù)期結(jié)果。因種群平衡方程并沒有考慮成核與破碎等機理，故在仿真中沒有較小晶體的分布，因而會產(chǎn)生一定的偏差，但誤差范圍不大。對比實驗結(jié)果與仿真結(jié)果可見，產(chǎn)出的晶體的質(zhì)量以及粒度分布都符合期望的產(chǎn)品要求。雖然在批次結(jié)晶過程中過飽和度很難保持恒定，但通過生長模型參數(shù)辨識、計算控溫曲線以及投入晶種操作，減小結(jié)晶過程過飽和度值的變化，實驗總體效果基本可達到仿真過程中過飽和度恒定的效果。由此通過實驗驗證了本文最優(yōu)化過飽和度控制策略的有效性。

4 結(jié) 論

本文采用“質(zhì)量源于設(shè)計”的思想，通過設(shè)計期望的目標粒度分布，利用結(jié)晶過程PBM模型參數(shù)辨識來確定出最優(yōu)的過飽和度控制曲線。該控制策略可實現(xiàn)期望粒度分布的晶體產(chǎn)物，確保晶體平穩(wěn)生長，避免自發(fā)成核現(xiàn)象。為了便于PBM模型參數(shù)辨識，給出了一個經(jīng)濟和簡便的批量實驗方法，結(jié)合圖像分析晶種和產(chǎn)物粒度分布的統(tǒng)計數(shù)據(jù)，得出參數(shù)估計和結(jié)晶溶液過飽和度尋優(yōu)的有效方法。對優(yōu)化的過飽和度及控溫曲線進行了實驗驗證，利用在線圖像分析系統(tǒng)獲取晶體生長尺寸信息，得到實際的粒度分布測量結(jié)果做驗證比較。結(jié)果表明，由實驗獲得產(chǎn)品的粒度分布與模型的預(yù)測結(jié)果具有較好的一致性，能實現(xiàn)基于恒定過飽和度的晶體生長過程的控制優(yōu)化。

符 號 說 明

c,c*——分別為溶液濃度、溶解度，g·kg-1 fLi——粒度密度函數(shù)在離散化粒度Li下的值，#·(μm·m3)-1 f(L, t)——粒度密度函數(shù)，#·(μm·m3)-1 kv——體積形狀因子 L——粒度，μm ΔL——離散粒度間隔，μm Nd——粒度離散化數(shù)量 S——絕對過飽和度，g·kg-1 T——溶液溫度，℃ T0,Tf——分別為結(jié)晶起始溫度、終止溫度，℃ t——時間，s tbatch——批量結(jié)晶時間，s wf,wc——經(jīng)驗尺度標量 q——生長動力學(xué)參數(shù)向量 m3——粒度分布的三階矩，描述晶體體積信息，μm3·m-3 rc——L-谷氨酸密度，kg·m-3 上角標 ～——目標值

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Optimal control of L-glutamic acid crystal size distribution based on population balance model

GUAN Runduo, LIU Tao, ZHANG Fangkun, HUO Yan

(School of Control Science and Engineering, Dalian University of Technology, Dalian 116024, Liaoning, China)

To achieve the desired crystal size distribution (CSD) for the cooling crystallization process ofβ form L-glutamic acid (LGA), the population balance equation (PBE) of size-dependent growth rate was established by using the method of characteristics (MOCH), and then the optimal supersaturation and temperature curves during the crystallization process were determined by parameter estimation for the established PBM. Due to the nonlinearity and non-convexity of the objective function for model parameter identification, a small number of economic batch crystallization experiments were conducted in combination with image analysis on the crystal seeds and product shapes, in order to fit the model parameters. According to the practically required cycling time for crystallization, to realize the target CSD, the optimal curve of decreasing temperature was determined by optimizing the supersaturation curve of the crystallization process, so as to implement the control of crystal growth process based on the maintained supersaturation level. Experiment results showed that the desired CSD could be achieved by implementing the optimal supersaturation control schemethe optimized temperature control curve.

population balance equation; crystal size distribution; crystallization; image processing; supersaturation control

10.11949/j.issn.0438-1157.20160667

TQ 026.5

A

0438—1157（2017）03—0956—08

國家自然科學(xué)基金項目（61473054，61633006）；第三批國家青年千人計劃項目；中央高?；究蒲袠I(yè)務(wù)費重點培育基金（DUT15ZD108）。

2016-05-14收到初稿，2016-11-22收到修改稿。

聯(lián)系人：劉濤。第一作者：關(guān)潤鐸（1992—），男，碩士研究生。

2016-05-14.

Prof.LIU Tao, tliu@dlut.edu.cn

supported by the National Natural Science Foundation of China(61473054, 61633006), the National Thousand Talents Program of China and the Fundamental Research Funds for the Central Universities of China(DUT15ZD108).