妊娠期子宮蛻膜螺旋動脈重鑄的機制及其影響因素研究進展

李慧 黃明莉 孫欣 楊舒奇 黃凌佳 郎福地 郭麗群

蛻膜是妊娠期間的子宮內(nèi)膜，當(dāng)胚胎植入和侵入時，子宮內(nèi)膜間質(zhì)細胞發(fā)生了轉(zhuǎn)化即蛻膜化。蛻膜化是人類妊娠期一個重要過程，功能是提供母體免疫耐受，對胎兒進行保護，對胎盤床進行調(diào)節(jié)[1]。一旦這個過程失去控制，將可能發(fā)生血管缺失或改變，導(dǎo)致子癇、胎兒生長受限、復(fù)發(fā)性流產(chǎn)等嚴(yán)重后果[2]。因此，子宮蛻膜螺旋動脈的重鑄成為國內(nèi)外基礎(chǔ)與臨床工作者研究的難點與熱點。

一、子宮內(nèi)膜的蛻膜化

妊娠期子宮內(nèi)膜的蛻膜形成過程即蛻膜化的過程，為排卵后子宮內(nèi)膜重塑的過程，包括子宮腺體分泌期的轉(zhuǎn)化、蛻膜自然免疫殺傷細胞(decidua natural killercells,dNKCs)的涌入、子宮蛻膜螺旋動脈重鑄、子宮內(nèi)膜間質(zhì)細胞向上皮細胞轉(zhuǎn)化成為具有獨特功能的高度分化特殊類型的蛻膜細胞[1]。人類孕早期子宮蛻膜分三個不同的解剖區(qū)域即真蛻膜、包蛻膜和底蛻膜[3]。真蛻膜包含子宮螺旋動脈，遠離胚胎植入部位，不被滋養(yǎng)細胞侵入。包蛻膜覆蓋胚胎表面，最后與真蛻膜融合。底蛻膜位于胚胎植入部位，被EVCTs侵入并形成胎盤的母體部分。蛻膜由許多類型細胞組成，大多數(shù)為蛻膜基質(zhì)細胞、免疫細胞，少許為上皮細胞、血管內(nèi)皮細胞和具有侵蝕性的絨毛外滋養(yǎng)細胞(extravillous trophoblast,EVCT)[4]。蛻膜基質(zhì)細胞約占全部蛻膜組織細胞數(shù)的75%，其功能最為復(fù)雜和重要，能參與蛻膜的營養(yǎng)供應(yīng)；分泌細胞因子和激素，調(diào)節(jié)蛻膜局部的微環(huán)境，同時發(fā)揮免疫抑制和免疫營養(yǎng)的雙重功能；能夠合成各種細胞外基質(zhì)，種植過程中起重要作用。內(nèi)膜上皮細胞和血管內(nèi)皮細胞分別占蛻膜細胞總數(shù)的2%和0.5%，它們合成的細胞因子是蛻膜細胞因子網(wǎng)絡(luò)中的主要來源，是調(diào)節(jié)局部免疫微環(huán)境的主要因素[2]。

二、蛻膜血管生成和子宮螺旋動脈的血管重鑄機制

滋養(yǎng)細胞侵入位于底蛻膜的子宮螺旋動脈，支持在絨毛間隙的母血供應(yīng)。母胎血液交換系統(tǒng)通過一個結(jié)構(gòu)界面實現(xiàn)，即母胎界面，它是母胎連接并直接接觸的部位，由胎盤絨毛樹的終端分支(即終端絨毛)、被胎盤侵襲的子宮肌層和胎盤依托的底蛻膜組成,終端絨毛包裹著胎盤毛細血管，沐浴在絨毛間隙的母親血液中[3]。胎盤胎兒一側(cè)的血流情況受絨毛血管的生成狀況影響，進而影響胎兒從母血里攝取氧氣和營養(yǎng)物質(zhì)以及排出代謝產(chǎn)物。在整個妊娠期，胎兒新陳代謝的需要增加，胎盤絨毛血管不斷發(fā)展、適應(yīng)、調(diào)整這些需要，從而保證胎兒的持續(xù)生長。

人類孕早期，即在胎盤形成的很早階段，母體子宮螺旋動脈入侵絨毛血管形成并建立了母體血液的供應(yīng)，以連續(xù)的血管發(fā)生(vasculogenesis)和血管生成(angiogenesis)兩個方式形成胎盤部位血管[3]。隨著妊娠的進展，胎盤霍夫包爾氏(Hofbauer)細胞和蛻膜基質(zhì)細胞承擔(dān)了啟動新血管形成的任務(wù)。Vasculogenesis即血管的第一次出現(xiàn)，是通過多能間充質(zhì)干細胞完成向血紅素血管生成干細胞的分化實現(xiàn)的。Angiogenesis特點在于在已存在血管的基礎(chǔ)上形成新血管。Vasculogenesis和Angiogenesi主要局限于胎盤絨毛的樹狀結(jié)構(gòu)形成階段。胎盤絨毛樹的出現(xiàn)開始于受精后的大約13天，這時殘存的滋養(yǎng)細胞柱在絨毛間隙中增殖。一周后(即受精后第21天或停經(jīng)35天)絨毛血管開始生成且一直可持續(xù)到妊娠12 周左右[5]。

子宮內(nèi)膜的血液由子宮動脈的分支供應(yīng)，子宮動脈通過子宮肌層和內(nèi)膜時發(fā)生改變成為螺旋動脈。子宮非胎盤部位的血管變化即蛻膜螺旋動脈(decidua spiralartery,DSA)重塑，妊娠時期，子宮胎盤血流量大幅度增加，DSA重塑以滿足正常胎兒生長發(fā)育的需求[3]。子宮內(nèi)膜螺旋動脈被改建成薄壁、低阻力的血管，以提供妊娠期間更高的血液流速。研究顯示[3]，在妊娠期間，大部分完全重塑的蛻膜血管供給絨毛間隙的血流上升，可達非妊娠期的10倍，在一些血管周圍可以發(fā)現(xiàn)滋養(yǎng)細胞，也有一些淋巴細胞環(huán)繞在血管周圍，絨毛間隙中的氣體和營養(yǎng)物質(zhì)進行交換，跨過合體滋養(yǎng)細胞層供給胎兒面的絨毛膜血管。DSA重塑時，血管平滑肌層分離，血管平滑肌逐漸缺失直到血管完全去肌化，血管壁被纖維組織和血管內(nèi)絨毛膜外滋養(yǎng)細胞取代[3]。

三、妊娠期子宮蛻膜螺旋動脈重鑄的影響因素

1.dNKCs與DSA重塑：胚胎植入過程中，蛻膜間質(zhì)組織中的dNKCs迅速增多達到高峰,且密集排列在胚胎種植部位的基質(zhì)、子宮腺體和螺旋動脈附近,參與調(diào)節(jié)母胎界面免疫應(yīng)答、促進滋養(yǎng)細胞生長和絨毛侵入、促進血管生成和重塑等[6]。在早孕末期，dNKCs大約占子宮環(huán)境中白細胞總數(shù)的70%,鼠類和人類胎盤的研究都已證明dNKCs作用的重要性[7]。先前已有報道，在正常條件下，dNKCs對于血管的轉(zhuǎn)化起重要作用，并提出是通過啟動血管平滑肌的分離和細胞外肌肉的退化發(fā)揮作用的，同時對于滋養(yǎng)細胞的侵入發(fā)揮重要的調(diào)節(jié)作用[2]。有研究認為，dNKCs可能參與復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的DSA重塑受損，可能是由于dNKCs數(shù)量增加和蛻膜細胞間相互作用受損導(dǎo)致了dNKCs超微結(jié)構(gòu)發(fā)生了改變[6]。在妊娠失敗的案例中，蛻膜細胞受損與dNKCs數(shù)量的增加相關(guān)。dNKCs對于DSA的轉(zhuǎn)化過程是重要的，dNKCs位于蛻膜血管附近，DCs和滋養(yǎng)細胞周圍的dNKCs能夠改變蛻膜細胞間的相互作用[6]。dNKCs與DSA重塑對血管細胞作用的建立是相互的，且參與母胎界面發(fā)育的調(diào)節(jié)[8]。

2.滋養(yǎng)細胞與DSA重塑：目前，有研究認為EVCT在螺旋動脈重塑中起重要作用。滋養(yǎng)細胞主要通過兩個途徑分化，即(1)絨毛途徑。絨毛滋養(yǎng)細胞合成多核合體滋養(yǎng)細胞。(2)絨毛外途徑。絨毛滋養(yǎng)細胞獲得一個侵入表型，且分化成間質(zhì)性絨毛外滋養(yǎng)細胞或血管外絨毛外滋養(yǎng)細胞，間質(zhì)滋養(yǎng)細胞侵入蛻膜，而EVCT參與母體血管的重塑[4]。滋養(yǎng)細胞的分化和侵入活動受到時間和空間上的嚴(yán)格控制以使胎盤能夠正常運行。滋養(yǎng)細胞侵入的缺乏與母親和胎兒的妊娠相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生密切相關(guān)，在子癇和胎兒生長受限的蛻膜中發(fā)現(xiàn)滋養(yǎng)細胞侵入減少同時母體子宮動脈重塑失敗。因此,滋養(yǎng)細胞侵入螺旋動脈的機制研究對于血管性疾病的治療具有重要的價值意義。

3.dNKCs與滋養(yǎng)細胞的互動：胎盤的成功建立取決于滋養(yǎng)細胞和母體子宮蛻膜內(nèi)免疫細胞產(chǎn)生分泌分子的功能[9]，滋養(yǎng)細胞與dNKCs的相互作用影響妊娠結(jié)局。關(guān)于蛻膜細胞間相互作用的研究已有報道，認為蛻膜免疫細胞間相互溝通和相互作用，蛻膜免疫細胞也與絨毛膜外滋養(yǎng)細胞相互作用，這可導(dǎo)致蛻膜發(fā)生重要改變[10]。dNKCs調(diào)節(jié)滋養(yǎng)細胞侵入DSA，而絨毛膜外滋養(yǎng)細胞募集dNKCs[11]，dNKCs較滋養(yǎng)細胞在侵入蛻膜螺旋動脈的作用上關(guān)系更加密切。

4.蛻膜細胞對滋養(yǎng)細胞侵入的影響：蛻膜碎片與滋養(yǎng)細胞共培養(yǎng)系統(tǒng)已經(jīng)表明，EVCT積極侵襲和嵌入到DSA和腺上皮細胞[12]。已經(jīng)有報道觀察到，與正常早期妊娠組相比，來自妊娠早期流產(chǎn)被分離的蛻膜細胞對EVCT侵入螺旋動脈有抑制作用[13]。在蛻膜組織總的蛻膜細胞分離培養(yǎng)條件下，從妊娠囊胎盤開始植入時，即孕8～10周，滋養(yǎng)細胞數(shù)量開始增加[14]。另有研究表明，混合培養(yǎng)蛻膜細胞與雜交的滋養(yǎng)細胞，觀察到蛻膜細胞不影響滋養(yǎng)細胞的侵入[15]。基于這些研究，雖然孕早期蛻膜細胞分離是理想的實現(xiàn)系統(tǒng)，還有很多需要注意的地方，很難斷定蛻膜細胞是否參與EVCT對螺旋動脈的侵入活動。

5.其他因素：血管內(nèi)皮生長因子在子宮內(nèi)膜發(fā)育、胚胎著床、胎盤的形成過程中起重要作用,并在絨毛和蛻膜組織的血管發(fā)生和血管生成中起主導(dǎo)作用[2]。鼠胚血管內(nèi)皮生長因子表達異常,將導(dǎo)致血管生成不足,胚胎停止發(fā)育；基因敲除實驗也證實血管內(nèi)皮生長因子是正常胚胎發(fā)育必需的[16]。雌孕激素的刺激作用伴隨著較高的基礎(chǔ)代謝率，提高了血管總血流量的20%，最大變化是那些發(fā)生在子宮胎盤循環(huán)的血管，到這一時期，血管阻力有一個更大的下跌，血管流通總量達血管總輸出量的20%，總計超過非妊娠狀態(tài)下的10倍或更高水平，胎盤血流可接近1 L/min[17]。

四、蛻膜血管重塑與臨床相關(guān)性

有臨床研究，從子癇和胎兒生長受限孕婦擇期剖宮產(chǎn)所獲得的胎盤床，觀察到螺旋動脈重塑嚴(yán)重缺陷[18]。先前發(fā)生過子癇和復(fù)發(fā)性流產(chǎn)(recurrent abortion，RA)的女性一般均出現(xiàn)相似的血管內(nèi)皮功能異常，認為血管內(nèi)皮功能障礙導(dǎo)致血管重塑失敗和胎盤發(fā)育異常[4]。有研究觀察，RA患者dNKCs出現(xiàn)在蛻膜血管附近，細胞膜上有許多突起，細胞變得更加不規(guī)則，與正常妊娠組比較，細胞質(zhì)中有各種致密顆粒[19]。免疫組化發(fā)現(xiàn)正常妊娠組與RA組的蛻膜細胞與蛻膜螺旋動脈重塑評分具有明顯相關(guān)性，并且根據(jù)非重塑評分，RA組dNKCs明顯比正常人妊娠組多[6]。RA患者蛻膜血管過于快速成熟，以及滋養(yǎng)細胞的早期松動，結(jié)果隨之而來混入母體的血液進入絨毛間隙，并且蛻膜螺旋動脈重塑不完全或完全缺陷，同時發(fā)現(xiàn)淋巴細胞群主要浸潤蛻膜血管和腺體周圍。研究證實,RA組的蛻膜組織MVD明顯降低,微血管出現(xiàn)狹窄、閉鎖,甚至斷裂,內(nèi)皮細胞腫脹,排列紊亂等病理性血管改變[20]。當(dāng)絨毛血管生成不足時，絨毛會發(fā)育不好。在懷孕早期引起胚胎著床不成功、胚胎發(fā)育停止。然而對于胚胎停育的相關(guān)報道比較少見。孕早期蛻膜血管生成障礙,這可能是早期自然流產(chǎn)的原因之一，在妊娠中晚期導(dǎo)致胎盤灌注不良，進而產(chǎn)生胎兒生長受限、子癇等妊娠期不良結(jié)局[21]。許多有關(guān)早期妊娠蛻膜螺旋動脈的研究必須進行在動物實驗上，重要的是要認識到人類循環(huán)變化的差異性。事實上，人類是唯一頻繁發(fā)生子癇這種主要的妊娠期母體血管并發(fā)癥的物種。

五、展望

像子癇、胎兒生長受限、復(fù)發(fā)性流產(chǎn)等非正常血管改變相關(guān)的妊娠疾病雖診斷簡單，但仍然很難預(yù)測和不可能治愈。目前，仍需要更多的實驗研究來探索重塑為什么可能會受損，同時滋養(yǎng)細胞、dNKCs和另一些蛻膜細胞類型在定位中的微妙差異可能和蛻膜功能相關(guān)，也需要繼續(xù)探究。分子、基因和遺傳技術(shù)的生理整合有助于提高理解蛻膜血管重塑的過程，以此來探究這些常見的妊娠疾病新的治療方法，提高輔助生殖技術(shù)的成功率。

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