胃神經(jīng)內(nèi)分泌癌37例診治分析

吳文歡，武 健

（皖南醫(yī)學(xué)院弋磯山醫(yī)院胃腸外科，安徽 蕪湖 241000）

胃神經(jīng)內(nèi)分泌癌37例診治分析

吳文歡，武 健

（皖南醫(yī)學(xué)院弋磯山醫(yī)院胃腸外科，安徽 蕪湖 241000）

胃腫瘤；神經(jīng)內(nèi)分泌癌；診斷；治療

神經(jīng)內(nèi)分泌癌是一種起源于神經(jīng)內(nèi)分泌細胞和肽能神經(jīng)元的異質(zhì)性腫瘤，特點是能分泌肽類、神經(jīng)胺等活性激素。發(fā)生在消化道的神經(jīng)內(nèi)分泌癌較為罕見，據(jù)研究僅占消化道惡性腫瘤的0.4%-1.8%，而胃神經(jīng)內(nèi)分泌癌（GNEC）更加稀少，但近年來發(fā)病率明顯上升[1]。因GNEC非常罕見，并無特殊的臨床表現(xiàn)，診斷主要依靠病理檢查，且對于該病的診治國內(nèi)外尚無統(tǒng)一標(biāo)準。為此，本研究回顧分析了皖南醫(yī)學(xué)院弋磯山醫(yī)院2011年12月至2016年6月收治的37例GNEC患者的病例資料。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本組37例GNEC患者，男32例、女5例，年齡45-78（平均63.4）歲，其中因體檢發(fā)現(xiàn)胃壁增厚或占位性病變5例、上腹部脹痛不適24例、消瘦伴有食欲減退5例、進食哽咽感3例。所有患者均是術(shù)前胃鏡+病理提示胃癌，并行胸片、心電圖、心臟彩超、腹部Ct、血常規(guī)、血生化等檢查進行術(shù)前評估，通過術(shù)后病理均診斷為GNEC。參考2010年WHO胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的tNM分期標(biāo)準，其中Ι期5例，ⅡA期2例、ⅡB期3例，ⅢA期5例、ⅢB期19例，Ⅳ期3例。

1.2 手術(shù)方法及處理

1.2.1 圍手術(shù)期處理+術(shù)前評估：37例患者入院后均行胃鏡檢查，病理提示胃癌，并完善圍手術(shù)期各項檢查，包括常規(guī)術(shù)前檢查和腫瘤標(biāo)志物、全腹部Ct平掃+增強等。所有患者術(shù)前評估排除手術(shù)禁忌癥，有手術(shù)指征。

1.2.2 手術(shù)方式：根據(jù)患者具體情況，選擇根治性全胃切除術(shù)10例；根治性近端胃切除術(shù)18例，其中4例因侵犯下段食管，行經(jīng)胸根治性近端胃切除術(shù)；根治性遠端胃切除9例，其中1例伴有肝轉(zhuǎn)移患者同時行肝轉(zhuǎn)移灶切除，1例侵犯橫結(jié)腸患者同時行橫結(jié)腸切除。根據(jù)手術(shù)方式，傳統(tǒng)開腹或經(jīng)胸胃癌手術(shù)（OGC）22例，腹腔鏡輔助胃癌根治術(shù)（LAG）15例。

1.2.3 術(shù)后病理：術(shù)后標(biāo)本常規(guī)取材。HE染色，光鏡下觀察；所有標(biāo)本采用免疫組化法檢測特異的神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)記，包括嗜鉻粒蛋白(CgA)、突觸素(SyN)、CD56及Ki-67等。診斷：觀察鏡下組織形態(tài)學(xué)特點及免疫組化染色結(jié)果。

2 結(jié)果

本組37例患者，術(shù)后37例切緣均陰性，達到R0切除，癌腫直徑1cm-15cm，＜2cm的3例、≥2cm的34例。癌腫部位：位于賁門和胃底部23例，僅位于胃體2例，僅位于胃竇部10例，位于賁門和胃體1例，賁門、胃體和胃竇都有累及者1例。癌腫侵犯深度：局限于淺肌層5例，侵及深肌層者5例，其余27例癌腫侵犯胃壁全層。淋巴結(jié)：平均清掃淋巴結(jié)數(shù)目（20.5±2.2）個，有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移19例、無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移18例；腫瘤累及神經(jīng)11例，脈管見癌栓19例。癌腫類型：潰瘍型30例，隆起型4例，浸潤型3例；tNM分期：Ι期5例，Ⅱ期5例，Ⅲ期24例，Ⅳ期3例。免疫組化染色結(jié)果：Syn（+）35例、CgA（+）22例，雙陽性21例；Ki-67平均陽性率66.2%（37例患者均陽性，最高陽性率95%、最低陽性率40%）。術(shù)后1例出現(xiàn)胃癱，2例出現(xiàn)吻合口瘺，其余患者均未出現(xiàn)術(shù)后胃癱、出血、吻合口瘺等并發(fā)癥。根據(jù)患者術(shù)后病理結(jié)果、營養(yǎng)狀況，以及對化療的耐受程度制定個體化化療方案，37例患者中9例因身體因素或個人原因術(shù)后未行正規(guī)化療，1例術(shù)后1個月死于肝轉(zhuǎn)移而術(shù)后未行正規(guī)化療，其余27例術(shù)后均接受2-6個療程化療，化療方案包括順鉑+依托泊苷(EP方案)、順鉑+伊立替康（IP方案）、奧沙利鉑+亞葉酸鈣+氟尿嘧啶（FOLFOX方案）等。術(shù)后隨訪6-36個月，本組患者1年和3年總體生存率均分別為72.97%（術(shù)后1年隨訪有27例患者存活）和37.84%（術(shù)后3年隨訪有14例患者存活）。

3 討論

近年來，胃神經(jīng)內(nèi)分泌癌（GNEC）得到越來越多的研究，據(jù)報道GNEC在消化道神經(jīng)內(nèi)分泌癌中所占的比例越來越高，可達5.85%[2]。GNEC患者均無特異臨床表現(xiàn)，大多數(shù)患者入院時主訴上腹部疼痛、消瘦、食欲減退和嘔吐等不適，有極少數(shù)患者伴有皮膚潮紅、組織水腫、胸悶喘憋等類癌綜合癥狀；并且GNEC在腹部Ct、MRI等影像學(xué)檢查上也缺乏特異性。因此，目前診斷GNEC仍依靠術(shù)前胃鏡檢查+局部組織病理活檢，但胃鏡檢查由于取材量少、取材位置表淺等原因，難以行免疫組化檢查；胃鏡病理常常提示為腺癌，再根據(jù)患者影像學(xué)檢查，遂誤診為胃癌。因此有學(xué)者建議，術(shù)前胃鏡檢查時應(yīng)盡量取足標(biāo)本，并且深度要達到黏膜肌層，避開易出血和壞死部位[3]。當(dāng)前診斷GNEC部分病例需行免疫組化檢查，目前常用的免疫組化標(biāo)記物有Ki-67、CgA、Syn等。有文獻[4-5]發(fā)現(xiàn)，GNEC時Syn的表達強于CgA，與本組研究結(jié)果基本一致。但有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，免疫組化和放射免疫分析法均顯示90%-100%的GNEC患者CgA水平升高，并且CgA與腫瘤的發(fā)展和預(yù)后有關(guān)，因此也可用于監(jiān)測腫瘤的復(fù)發(fā)和評價預(yù)后[6-7]。Ki-67是一種增殖細胞相關(guān)的核抗原，可反映癌細胞的增殖活躍程度。本組免疫組化染色結(jié)果顯示，Ki-67的陽性率為66.2%，提示腫瘤細胞增殖活躍，具有較高的侵襲性。因此提示，對于臨床上高度懷疑GNEC的患者，應(yīng)行疫組化檢查，包括Syn、CgA、Ki-67等。

GNEC的治療目前尚沒有統(tǒng)一的標(biāo)準，本組37例患者均按照胃癌根治標(biāo)準行手術(shù)治療。一般認為，對于身體條件允許的患者，主張積極手術(shù)治療，手術(shù)范圍取決于原發(fā)腫瘤的部位、大小、浸潤程度、周圍淋巴結(jié)受累情況及有無遠處器官轉(zhuǎn)移等。但有學(xué)者認為，對于t4期患者不宜選擇手術(shù)治療，建議輔助化療。GNEC好發(fā)于賁門、胃底和胃體，若腫瘤直徑＜1cm，且未侵犯肌層，可選擇內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)，根據(jù)術(shù)后病理明確性質(zhì)；若腫瘤直徑為1-2cm，可先行局部切除，送術(shù)中快速病理，根據(jù)快速病理結(jié)果，如肌層受累即行胃癌根治術(shù)；若腫瘤直徑＞2cm或術(shù)前超聲內(nèi)鏡已明確浸潤肌層者，直接行根治性手術(shù)，包括根治性全胃、近端胃、遠端胃切除術(shù)等，如侵犯肝臟，同時切除肝臟轉(zhuǎn)移灶[8-9]。本組37例患者中，1例術(shù)后一月死于多發(fā)轉(zhuǎn)移。

據(jù)報道，有超過半數(shù)的GNEC患者在確診時已經(jīng)處于進展期，部分患者伴有周圍淋巴結(jié)或遠處轉(zhuǎn)移，預(yù)后較差[10]。因此，不能僅采取手術(shù)治療，術(shù)后應(yīng)進行必要的輔助化療。目前，常用的化療方案主要為順鉑聯(lián)合依托泊苷(EP方案)，總有效率可達53%-67%，但患者術(shù)后總生存時間＜16個月。本組27例患者術(shù)后化療方案也多是EP方案。近年來也有文獻報道了成功治療GNEC的一些聯(lián)合化療方案，如伊立替康聯(lián)合順鉑和替吉奧聯(lián)合順鉑[11-13]。但由于個體差異，應(yīng)根據(jù)患者自身情況、術(shù)后病理結(jié)果制定個體化的治療方案。近年來也有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，生長抑素受體介導(dǎo)的放射性核素治療方案，對于部分晚期、無法行手術(shù)治療的GNEC患者也有一定療效，但該方案主要在常規(guī)方案治療無效時推薦使用[14-15]。

總之，GNEC較為罕見，臨床表現(xiàn)、影像學(xué)檢查、病理學(xué)檢查均無明顯特異性，造成臨床認識不足，誤診率較高，近年來發(fā)病率逐步上升，應(yīng)引起臨床足夠重視。手術(shù)仍是治療GNEC的主要方法，術(shù)后綜合治療仍需進一步優(yōu)化，隨著多學(xué)科治療協(xié)作組（MDt）治療模式的出現(xiàn)，對GNEC的治療將具有重要意義。

[1]Fj?llskog ML, Granberg DP, Welin SL, et al. Treatment with cisplatin and etoposide in patients with neuroendocrine tumors[J].Cancer, 2001,92(5):1101-1107.

[2]Modlin IM,Lye ΚD,Κidd M.A 5-decade analysis of 13,715 carcinoid tumors[J].Cancer,2003,97(4): 934-959.

[3]曾楊，何曉生，何小生，等.胃低分化神經(jīng)內(nèi)分泌癌一例[J].中華普通外科學(xué)文獻（電子版），2011，5（2）：148-149.

[4]Ishida M,Sekine S,Fukagawa T,et al.Neuroendocrine carcinoma of the stomach: morphologic and immunohistochemical characteristics and prognosis[J].Am J Surg Pathol,2013,37(7):949-959.

[5]Namikawa T,Oki T,Κitagawa H,et al.Neuroendocrine carcinoma of the stomach:clinicopathological and immunohistochemical evaluation[J].Med Mol Morphol,2013,46(1): 34-40.

[6]楊曉鷗，李景南，錢家鳴，等.血漿嗜鉻粒蛋白A對多種神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的診斷價值[J].中華內(nèi)科雜志，2011，50（2）：124-127.

[7]Κanakis G, Κaltsas G. Biochemical markers for gastroenteropancreatic neuroendocrine tumours (GEP-NETs)[J].Best Pract Res Clin Gastroenterol,2012,26(6):791-802.

[8]董蘭花，沈虹，潘文勝.消化道神經(jīng)內(nèi)分泌癌生長模式的探討[J].實用腫瘤雜志，2008，23(2)：121-125.

[9]汪慧訪，武愛文，袁鵬，等.具有神經(jīng)內(nèi)分泌特征胃癌的診治及預(yù)后分析[J].中華胃腸外科雜志，2011，14（2）：96-99.

[10]陶曙，桂林，蔣鵬程.27例胃神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的診療分析[J].中國現(xiàn)代普通外科進展，2015，18（10）：815-817.

[11]Grande E,Díez JJ,Pachón V,et al.Advances in the therapy of gastroenteropancreatic-neuroendocrine tumours (GEP-NETs)[J]. Clin Transl Oncol,2010,12(7):481-492.

[12]Κirii Y, Ichikawa C, Miyamoto M, et a1. A case of gastric large cell neuroendocrine carcinoma (LCNEC) for whom chemotherapy of CDDP+CPT-ll proved very effective[J].Gan To Κagaku Ryoho, 2010,37(5):895-898.

[13]Ohhinata R,Iwasaki Y,Ohashi M,et a1.A case of gastric endocrine cell carcinoma with liver metastases treated with S-1/CDDP[J]. Gan To Κagaku Ryoho,2010,37(12):2508-2510.

[14]Ramage JΚ,Ahmed A,Ardill J,et al.Guidelines for the management of gastroenteropancreatic neuroendocrine (including carcinoid) tumours (NETs)[J].Gut,2012,61(1):6-32.

[15]?berg Κ, Κnigge U, Κwekkeboom D, et al. Neuroendocrine gastroentero-pancreatic tumors: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis,treatment and follow-up[J].Ann Oncol,2012,23Suppl 7:vii124-130.

(臨床醫(yī)學(xué)欄目編輯：陳志宏)

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